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UNIDADE I
Princípios da terapia farmacológica
1Farmacocinética
Venkata Yellepeddi
I. RESUMO
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo 
que a farmacodinâmica (ver Cap. 2) descreve o que o fármaco faz no orga-
nismo. Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensi-
dade e a duração da ação do fármaco (Fig. 1.1):
 • Absorção: Primeiro, a absorção desde o local de administração per-
mite a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma.
 • Distribuição: Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, 
sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial 
e intracelular.
 • Biotransformação: Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no 
fígado ou em outros tecidos.
 • Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são elimina-
dos do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
Usando o conhecimento das variáveis farmacocinéticas, os clínicos podem 
eleger condutas terapêuticas ideais, incluindo via de administração, dosa-
gem, frequência e duração do tratamento. 
II. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do 
fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera-
pêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de 
tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). 
As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a paren-
teral e a tópica, entre outras.
Figura 1.1
Representação esquemática de absorção, 
distribuição, biotransformação e excreção.
Absorção
(entrada) 
1
Distribuição2
Biotransformação3
Excreção
(saída) 
4
Fármaco no local
da administração
Fármaco
nos tecidos
Metabólito(s)
nos tecidos
Fármaco e/ou metabólito(s)
na urina, bile, lágrima, leite,
saliva, suor ou fezes
Fármaco
no plasma
Capitulo_01_Whalen.indd 1 25/04/2016 09:28:10
2 Whalen, Finkel & Panavelil
A. Enteral
A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais se-
guro, comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. O 
fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou pode ser colocado sob a 
língua (sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a 
absorção direta na circulação sanguínea.
 1. Oral: A administração oral oferece várias vantagens. Os fárma-
cos orais são facilmente autoadministrados, e a toxicidade e/ou a 
dosagem excessiva podem ser neutralizadas com antídotos como 
o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são 
as mais complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns 
fármacos. Uma ampla variedade de preparações orais é disponi-
bilizada, incluindo preparações revestidas (entéricas) e de libera-
ção prolongada.
a. Preparações revestidas (entéricas): O revestimento entérico 
é um envoltório químico que protege o fármaco do ácido gástri-
co, liberando-o, porém, no intestino (menos ácido), onde o en-
voltório se dissolve e permite a liberação do fármaco. Tais re-
vestimentos são úteis para certos fármacos (p. ex., omeprazol) 
que são instáveis em meio ácido. Fármacos que são irritantes 
ao estômago, como o ácido acetilsalicílico, podem ser formula-
dos com revestimento que vai se dissolver no intestino delga-
do, preservando, assim, o estômago.
b. Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de li-
beração prolongada (abreviados como LA, longa ação, ou LL, 
liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes especiais 
que controlam a liberação do fármaco, permitindo, assim, uma 
absorção mais lenta e uma duração de ação mais longa. As 
formulações LA podem ser administradas com menor frequên-
cia e podem aumentar a aderência do paciente. Além disso, as 
formas de LA podem manter as concentrações na faixa tera-
pêutica por um período longo de tempo, em contraste com as 
formas de liberação imediata, que podem resultar em picos e 
vales maiores nas concentrações plasmáticas. As formulações 
LA são vantajosas para os fármacos que têm meia-vida curta. 
Por exemplo, a meia-vida da morfina por via oral é de 2 a 4 ho-
ras, e ela precisa ser administrada seis vezes ao dia para pro-
porcionar alívio contínuo da dor. Entretanto, são necessárias 
apenas duas doses ao usar comprimidos LA. Infelizmente, vá-
rias das formulações LA foram desenvolvidas somente para 
obter uma vantagem comercial sobre os produtos de liberação 
convencional, em vez de vantagens clínicas comprovadas.
 2. Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua permi-
te que ele se difunda na rede capilar e, assim, entre diretamente 
na circulação sistêmica. A administração sublingual tem várias 
vantagens, incluindo facilidade de administração, absorção rápi-
da, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capa-
cidade de evitar a biotransformação de primeira passagem (ver 
discussão adiante). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é 
similar à via sublingual.
B. Parenteral
A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. 
Ela é usada para fármacos que são pouco absorvidos no trato GI (TGI) 
Oral
Inalação
Ótico
Epidural
Ocular Parenteral:
IV, IM, SC
Adesivo
transdermal
Sublingual
Bucal
Tópica
Figura 1.2
Vias comumente usadas para a 
administração de fármacos.
IV, intravenosa; IM, intramuscular; 
SC, subcutânea.
Capitulo_01_Whalen.indd 2 25/04/2016 09:28:11
Farmacologia Ilustrada 3
(p. ex., heparina) e para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). 
Essa administração também é usada no tratamento do paciente impos-
sibilitado de tomar a medicação oral (paciente inconsciente) ou quando 
é necessário um início rápido de ação. Além disso, as vias parenterais 
têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de 
primeira passagem ou ao meio GI agressivo. Elas também asseguram o 
melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. 
Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, 
lesões teciduais e infecções. As três principais vias de administração pa-
renteral são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular 
e a subcutânea (Fig. 1.3).
 1. Intravenosa (IV): A injeção IV é a via parenteral mais comum. Ela 
é útil para fármacos que não são absorvidos por via oral, como o 
bloqueador neuromuscular rocurônio. A via IV permite um efeito 
rápido e um grau de controle máximo sobre a quantidade de fárma-
co administrada. Quando injetada em bólus, toda a dose de fármaco 
é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. Se 
for administrado como infusão IV, o fármaco é infundido em um 
período de tempo maior, resultando em pico de concentração plas-
mática mais baixo e em aumento da duração do nível do fármaco 
circulante. A administração IV é vantajosa para fármacos que po-
dem causar irritação quando administrados por outras vias, porque 
o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentemente 
dos fármacos administrados por via oral, os que são injetados não 
podem ser retirados por meio de estratégias como a ligação a car-
vão ativado. A administração IV pode inadvertidamente causar in-
fecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também 
pode precipitar constituintes do sangue, causar hemólise ou outras 
reações adversas se for introduzida muito rapidamente ou se alcan-
çar concentrações elevadas. Por isso, os pacientes devem ser cui-
dadosamente monitorados quanto a reações desfavoráveis, e a 
velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada.
 2. Intramuscular (IM): Fármacos administrados por via IM podem 
estar em soluções aquosas, que são absorvidas rapidamente, ou 
em preparações especializadas de depósito, que são absorvidas 
lentamente. As preparações de depósito, com frequência, consis-
tem em uma suspensão do fármaco em um veículonão aquoso, 
como o polietilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para 
fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da injeção. O fár-
maco então se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração 
sustentada durante um período de tempo prolongado. Exemplos 
de fármacos de liberação prolongada são o haloperidol (ver Cap. 
11) e o depósito de medroxiprogesterona (ver Cap. 26).
 3. Subcutânea (SC): Esta via de administração, como a IM, oferece 
absorção por difusão simples e é mais lenta do que a via IV. A in-
jeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados 
à injeção IV e pode proporcionar efeitos lentos, constantes e pro-
longados. Esta via não deve ser usada com fármacos que cau-
sam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. 
Fármacos administrados comumente por via SC incluem insulina 
e heparina.
C. Outras
 1. Inalação oral: As vias inalatórias oral e nasal (ver adiante) 
asseguram a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície 
A
B
200
100
0
0 30 60 90
Injeção
intramuscularInjeção
subcutânea
Epiderme
Derme
Tecido
subcutâneo
Músculo
5 mg de midazolam 
por via intravenosa
Tempo (minutos)
Co
nc
en
tr
aç
ão
 n
o 
pl
as
m
a
(n
g/
m
L)
5 mg de
midazolam intramuscular
Figura 1.3
A. Representação esquemática da 
injeção subcutânea e intramuscular. 
B. Concentração de midazolam no 
plasma após injeção intravenosa 
e intramuscular.
Capitulo_01_Whalen.indd 3 25/04/2016 09:28:12
4 Whalen, Finkel & Panavelil
da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. 
Os efeitos dos fármacos são quase tão rápidos como os da injeção 
IV em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) 
e aqueles que podem ser dispersados em aerossol são administra-
dos por inalação. Esta via é particularmente eficaz e conveniente 
para pacientes com problemas respiratórios (como asma ou 
doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é administra-
do diretamente no local de ação, minimizando, assim, os efeitos 
sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação in-
cluem os broncodilatadores, como o salbutamol, e os corticosteroi-
des, como a fluticasona.
 2. Inalação nasal: Esta via envolve a administração de fármacos di-
retamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes na-
sais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório 
furoato de mometasona. A desmopressina é administrada por via 
intranasal no tratamento do diabetes insípido.
 3. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda 
ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central 
(SNC). Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário 
introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por 
exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me-
ningite criptocócica (ver Cap. 42).
 4. Tópica: A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito 
local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em pomada é aplicado 
diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos.
 5. Transdérmica: Esta via de administração proporciona efeitos sis-
têmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de 
um adesivo cutâneo (Fig. 1.4). A velocidade de absorção pode va-
riar de modo acentuado, dependendo das características físicas da 
pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa 
via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de fár-
macos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético 
escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a in-
terrupção do hábito de fumar.
 6. Retal: Como 50% da drenagem da região retal não passa pela 
circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é 
minimizada com o uso desta via. A vantagem adicional da via retal 
é evitar a destruição do fármaco no ambiente GI. Ela também é útil 
se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou 
se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. 
(Nota: a via retal é usada comumente para a administração de an-
tieméticos.) Com frequência, a absorção retal é errática e incom-
pleta, e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1.5 resu-
me as características das vias de administração comuns.
III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração 
para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção depen-
dem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características quí-
micas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). 
Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e me-
nor biodisponibilidade. 
B
A
VASO SANGUÍNEOVASO SANGUÍNEO
Cobertura
Fármaco se difundindo do reservatório 
para os tecidos subcutâneos
Adesivo
de contato
Membrana libera-
dora de fármaco
Reservatório 
de fármaco
Pele
Figura 1.4
A. Representação esquemática de 
um adesivo transcutâneo. B. Adesivo 
transcutâneo de nicotina aplicado 
no braço.
VIA DE 
ADMINISTRAÇÃO PADRÃO DE ABSORÇÃO VANTAGENS DESVANTAGENS
Oral • Variável; afetada por 
vários fatores
 • Via de administração mais segu-
ra e mais comum, conveniente 
e econômica
 • Absorção limitada de alguns fármacos
 • Os alimentos podem interferir 
na absorção
 • É necessária adesão do paciente
 • Os fármacos podem ser biotransfor-
mados antes de serem absorvidos 
sistemicamente
Intravenosa • A absorção não é necessária • Pode ter efeitos imediatos
 • Ideal para dosagens de altos volumes
 • Adequada para substâncias irritantes 
e misturas complexas
 • Valiosa para situações de emergência
 • Permite a titulação da dosagem
 • Ideal para fármacos proteicos de alta 
massa molecular e peptídeos
 • Imprópria para substâncias oleosas
 • A injeção em bolus pode resultar em 
efeitos adversos
 • A maioria das substâncias deve ser 
injetada lentamente
 • São necessárias técnicas de 
assepsia estritas
Subcutânea • Depende do diluente do 
fármaco:
– soluções aquosas: imediata; 
– preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada
 • Adequada para fármacos de 
liberação lenta
 • Ideal para algumas suspensões pouco 
solúveis
 • Dor e necrose se o fármaco é irritante
 • Inadequada para fármacos adminis-
trados em volumes elevados
Intramuscular • Depende dos diluentes do 
fármaco: 
– soluções aquosas: imediata; 
– preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada
 • Adequada se o volume é moderado
 • Adequada para veículos oleosos e 
certas substâncias irritantes
 • Preferível à via IV se o paciente deve 
se autoadministrar
 • Afeta certos testes de laboratório 
(creatinocinase)
 • Pode ser dolorosa
 • Pode causar hemorragia intramuscu-
lar (evitar durante o tratamento com 
anticoagulante)
Transdérmica 
(adesivo)
 • Lenta e prolongada • Evita o efeito de primeira passagem
 • Conveniente e indolor
 • Ideal para fármacos lipofílicos e que 
tem baixa biodisponibilidade oral
 • Ideal para fármacos que são elimina-
dos rapidamente do organismo
 • Alguns pacientes são alérgicos aos 
adesivos, o que pode causar irritação
 • O fármaco deve ser muito lipofílico
 • Pode causar atraso no acesso ao local 
de ação farmacológica
 • Limitado a fármacos que podem ser 
tomados em doses pequenas diárias
Retal • Errática e variável • Evita parcialmente o efeito de primei-
ra passagem
 • Evita a destruição pela acidez gástrica
 • Ideal se o fármaco causa êmese
 • Ideal para pacientes com êmese 
ou comatosos
 • O fármaco pode irritar a mucosa retal
 • Não é uma via “bem aceita”
Inalatória • Pode ocorrer absorção sis-
têmica, o que nem sempre 
é desejado
 • A absorção é rápida; pode ter 
efeitos imediatos
 • Ideal para gases
 • É eficaz para pacientes comproble-
mas respiratórios
 • A dose pode ser titulada
 • Se o alvo do efeito se localiza nos 
pulmões: são usadas doses menores 
comparando com as que se usariam 
por via oral ou parenteral
 • Menos efeitos adversos sistêmicos
 • Principal via de adictos (o fármaco 
pode acessar rapidamente o cérebro)
 • Os pacientes podem ter dificuldade 
em regular a dose
 • Alguns pacientes têm dificuldades no 
uso dos inaladores
Sublingual • Depende do fármaco: 
– poucos fármacos (p. ex., 
nitroglicerina) têm absorção 
sistêmica direta e rápida
– a maioria dos fármacos tem 
absorção incompleta 
e errática
 • Evita o efeito de primeira passagem
 • Evita a destruição pela acidez gástrica
 • Mantém a estabilidade do fár-
maco, porque a saliva tem pH 
relativamente neutro
 • Pode causar efeitos farmacológicos 
imediatos
 • Limitada a certos tipos de fármacos
 • Limitada a fármacos que podem ser 
tomados em pequenas doses
 • Pode perder parte do fármaco 
se deglutido
Figura 1.5
Padrão de absorção, vantagens e desvantagens das vias de administração mais comuns.
Capitulo_01_Whalen.indd 4 25/04/2016 09:28:12
Farmacologia Ilustrada 5
da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. 
Os efeitos dos fármacos são quase tão rápidos como os da injeção 
IV em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) 
e aqueles que podem ser dispersados em aerossol são administra-
dos por inalação. Esta via é particularmente eficaz e conveniente 
para pacientes com problemas respiratórios (como asma ou 
doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é administra-
do diretamente no local de ação, minimizando, assim, os efeitos 
sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação in-
cluem os broncodilatadores, como o salbutamol, e os corticosteroi-
des, como a fluticasona.
 2. Inalação nasal: Esta via envolve a administração de fármacos di-
retamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes na-
sais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório 
furoato de mometasona. A desmopressina é administrada por via 
intranasal no tratamento do diabetes insípido.
 3. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda 
ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central 
(SNC). Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário 
introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por 
exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me-
ningite criptocócica (ver Cap. 42).
 4. Tópica: A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito 
local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em pomada é aplicado 
diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos.
 5. Transdérmica: Esta via de administração proporciona efeitos sis-
têmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de 
um adesivo cutâneo (Fig. 1.4). A velocidade de absorção pode va-
riar de modo acentuado, dependendo das características físicas da 
pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa 
via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de fár-
macos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético 
escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a in-
terrupção do hábito de fumar.
 6. Retal: Como 50% da drenagem da região retal não passa pela 
circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é 
minimizada com o uso desta via. A vantagem adicional da via retal 
é evitar a destruição do fármaco no ambiente GI. Ela também é útil 
se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou 
se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. 
(Nota: a via retal é usada comumente para a administração de an-
tieméticos.) Com frequência, a absorção retal é errática e incom-
pleta, e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1.5 resu-
me as características das vias de administração comuns.
III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração 
para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção depen-
dem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características quí-
micas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). 
Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e me-
nor biodisponibilidade. 
B
A
VASO SANGUÍNEOVASO SANGUÍNEO
Cobertura
Fármaco se difundindo do reservatório 
para os tecidos subcutâneos
Adesivo
de contato
Membrana libera-
dora de fármaco
Reservatório 
de fármaco
Pele
Figura 1.4
A. Representação esquemática de 
um adesivo transcutâneo. B. Adesivo 
transcutâneo de nicotina aplicado 
no braço.
VIA DE 
ADMINISTRAÇÃO PADRÃO DE ABSORÇÃO VANTAGENS DESVANTAGENS
Oral • Variável; afetada por 
vários fatores
 • Via de administração mais segu-
ra e mais comum, conveniente 
e econômica
 • Absorção limitada de alguns fármacos
 • Os alimentos podem interferir 
na absorção
 • É necessária adesão do paciente
 • Os fármacos podem ser biotransfor-
mados antes de serem absorvidos 
sistemicamente
Intravenosa • A absorção não é necessária • Pode ter efeitos imediatos
 • Ideal para dosagens de altos volumes
 • Adequada para substâncias irritantes 
e misturas complexas
 • Valiosa para situações de emergência
 • Permite a titulação da dosagem
 • Ideal para fármacos proteicos de alta 
massa molecular e peptídeos
 • Imprópria para substâncias oleosas
 • A injeção em bolus pode resultar em 
efeitos adversos
 • A maioria das substâncias deve ser 
injetada lentamente
 • São necessárias técnicas de 
assepsia estritas
Subcutânea • Depende do diluente do 
fármaco:
– soluções aquosas: imediata; 
– preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada
 • Adequada para fármacos de 
liberação lenta
 • Ideal para algumas suspensões pouco 
solúveis
 • Dor e necrose se o fármaco é irritante
 • Inadequada para fármacos adminis-
trados em volumes elevados
Intramuscular • Depende dos diluentes do 
fármaco: 
– soluções aquosas: imediata; 
– preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada
 • Adequada se o volume é moderado
 • Adequada para veículos oleosos e 
certas substâncias irritantes
 • Preferível à via IV se o paciente deve 
se autoadministrar
 • Afeta certos testes de laboratório 
(creatinocinase)
 • Pode ser dolorosa
 • Pode causar hemorragia intramuscu-
lar (evitar durante o tratamento com 
anticoagulante)
Transdérmica 
(adesivo)
 • Lenta e prolongada • Evita o efeito de primeira passagem
 • Conveniente e indolor
 • Ideal para fármacos lipofílicos e que 
tem baixa biodisponibilidade oral
 • Ideal para fármacos que são elimina-
dos rapidamente do organismo
 • Alguns pacientes são alérgicos aos 
adesivos, o que pode causar irritação
 • O fármaco deve ser muito lipofílico
 • Pode causar atraso no acesso ao local 
de ação farmacológica
 • Limitado a fármacos que podem ser 
tomados em doses pequenas diárias
Retal • Errática e variável • Evita parcialmente o efeito de primei-
ra passagem
 • Evita a destruição pela acidez gástrica
 • Ideal se o fármaco causa êmese
 • Ideal para pacientes com êmese 
ou comatosos
 • O fármaco pode irritar a mucosa retal
 • Não é uma via “bem aceita”
Inalatória • Pode ocorrer absorção sis-
têmica, o que nem sempre 
é desejado
 • A absorção é rápida; pode ter 
efeitos imediatos
 • Ideal para gases
 • É eficaz para pacientes com proble-
mas respiratórios
 • A dose pode ser titulada
 • Se o alvo do efeito se localiza nos 
pulmões: são usadas doses menores 
comparando com as que se usariam 
por via oral ou parenteral
 • Menos efeitos adversos sistêmicos
 • Principal via de adictos (o fármaco 
pode acessar rapidamente o cérebro)
 • Os pacientes podem ter dificuldade 
em regular a dose
 • Algunspacientes têm dificuldades no 
uso dos inaladores
Sublingual • Depende do fármaco: 
– poucos fármacos (p. ex., 
nitroglicerina) têm absorção 
sistêmica direta e rápida
– a maioria dos fármacos tem 
absorção incompleta 
e errática
 • Evita o efeito de primeira passagem
 • Evita a destruição pela acidez gástrica
 • Mantém a estabilidade do fár-
maco, porque a saliva tem pH 
relativamente neutro
 • Pode causar efeitos farmacológicos 
imediatos
 • Limitada a certos tipos de fármacos
 • Limitada a fármacos que podem ser 
tomados em pequenas doses
 • Pode perder parte do fármaco 
se deglutido
Figura 1.5
Padrão de absorção, vantagens e desvantagens das vias de administração mais comuns.
Capitulo_01_Whalen.indd 5 25/04/2016 09:28:13
6 Whalen, Finkel & Panavelil
A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor-
vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou 
endocitose (Fig. 1.6).
 1. Difusão passiva: A força motora da absorção passiva de um fár-
maco é o gradiente de concentração através da membrana que 
separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fárma-
co se move da região de concentração alta para a de concentração 
baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável 
e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fárma-
cos é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis 
atravessam as membranas celulares através de canais ou poros 
aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maio-
ria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bica-
mada lipídica.
 2. Difusão facilitada: Outros fármacos podem entrar na célula por 
meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas 
que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas 
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a 
passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da 
célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de 
baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilita-
da. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido 
por compostos que competem pelo transportador.
 3. Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também en-
volve transportadores proteicos específicos que atravessam a 
membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às 
de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da 
membrana celular usando esses transportadores proteicos especí-
ficos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hi-
drólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos 
contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com 
baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais 
elevada. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ati-
vo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras 
substâncias cotransportadas. 
 4. Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados 
para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da 
membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de molé-
culas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior 
da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exoci-
tose é o inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose 
para secretar substâncias para fora por um processo similar ao da 
formação de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da 
parede intestinal por endocitose, ao passo que certos neurotrans-
missores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em vesículas in-
tracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose.
B. Fatores que influenciam a absorção
 1. Efeito do pH na absorção de fármacos: A maioria dos fármacos 
é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um pró-
ton (H+), causando a formação de um ânion (A–):
HA H+ + A–
4
Fármaco 
com 
molécula 
grande
Endocitose
3
D
D
D ATP ADP
D DD
D D
Transporte ativo
Transportador
de fármaco
2
D D
D D
D
D
D
Difusão facilitada
Transportador
de fármaco
Fármaco
D
D
D
D
DD
D
D
D
D
1
Membrana celular
Espaço
extracelular
Difusão passiva
Fármaco Fármaco
Difusão passiva 
de um fármaco 
lipossolúvel 
dissolvido na 
membrana
Difusão passiva 
de fármaco hidros-
solúvel através de 
um canal ou 
poro aquoso
Citosol
Figura 1.6
Representação esquemática de 
fármacos atravessando a membrana 
celular.
ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato 
de adenosina.
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Farmacologia Ilustrada 7
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a 
forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a 
perda do próton produz a base (B) não ionizada:
BH+ B + H+
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não 
ionizado (Fig. 1.7). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não 
ionizada consegue permear através das membranas, mas o A– 
não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, conse-
gue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ proto-
nada não consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma 
permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determina-
da pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não 
ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determi-
nada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base 
fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKa 
(Fig. 1.8). (Nota: o pKa é uma medida da força da interação de um 
composto com um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, 
mais ácido ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais básico ele 
é.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma per-
meável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos 
os espaços aquosos do organismo.
 2. Fluxo de sangue no local de absorção: Os intestinos recebem 
um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que 
a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o 
choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, 
minimizando a absorção de administrações SC.)
 3. Área ou superfície disponível para absorção: Com uma superfí-
cie rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino 
tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; 
por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
 4. Tempo de contato com a superfície de absorção: Se um fárma-
co se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, como pode 
ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contu-
do, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o 
intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a presença de 
A
HA
–
H+
A
HA
–
H+
BH
B
H+
+
BH
B
H+
+
A
B
Compartimento
corporal
Compartimento
corporal
Membrana
lipídica
Compartimento
corporal
Compartimento
corporal
Ácido fraco
Base fraca
Membrana
lipídica
Figura 1.7
A. Difusão da forma não ionizada de 
um ácido fraco através da membrana 
lipídica. B. Difusão da forma não 
ionizada de uma base fraca através 
da membrana lipídica.
pKa
32 4 5 6 7 8 9 10 11
pH > pKapH < pKa
Quando pH = pKa,
[HA] = [A–] e
[BH+] = [B]
pH
Quando o pH é menor do que o
pKa, as formas protonadas
HA e BH+ predominam
Quando o pH é maior do que o
pKa, as formas desprotonadas
A– e B predominam
Figura 1.8
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do 
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKa de 6,5.
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8 Whalen, Finkel & Panavelil
alimento no estômago diluio fármaco e retarda o esvaziamento 
gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, 
em geral, é absorvido mais lentamente.)
 5. Expressão da glicoproteína P: A glicoproteína P é uma proteína 
transportadora transmembrana responsável pelo transporte de 
várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celu-
lar (Fig. 1.9). Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, in-
cluindo fígado, rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e 
está envolvida no transporte de fármacos dos tecidos para o san-
gue. Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das células. As-
sim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a 
absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para 
fora das células, ela também está associada com a resistência a 
vários fármacos.
C. Biodisponibilidade
Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco 
administrado alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de 
um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são 
absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. 
Conhecer a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de 
fármaco para vias de administração não IV.
 1. Determinação de biodisponibilidade: A biodisponibilidade é de-
terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-
pois de uma via de administração particular (p. ex., administração 
oral) com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Na 
administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamen-
te. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da 
dose aparece no plasma. Considerando a concentração plasmáti-
ca do fármaco em função do tempo, pode-se mensurar a área sob 
a curva (ASC). A ASC reflete a extensão da absorção do fármaco. 
A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a 
relação da ASC após administração oral com a ASC por adminis-
tração IV (admitindo que as dosagens oral e IV são equivalentes; 
Fig. 1.10).
 2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Em contraste 
com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a 
administração oral de um fármaco envolve frequentemente bio-
transformação de primeira passagem. A biotransformação, além 
das características físicas e químicas do fármaco, determina a ve-
locidade e a extensão com que ele alcança a circulação sistêmica. 
a. Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando 
um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na 
circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver 
Fig. 1.11). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fí-
gado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a 
quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação 
sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de pri-
meira passagem. (Nota: a biotransformação de primeira passa-
gem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos 
quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina 
é destruida durante a biotransformação de primeira passagem. 
Assim, ela é administrada primariamente por via sublingual ou 
ATP
ADP +
 Pi
Fármaco (extracelular)
Fármaco
(intracelular)
Figura 1.9 
As seis alças da glicoproteína P 
através da membrana formam um 
canal central para o bombeamento 
de fármacos da célula, dependente 
de ATP.
Biodisponibilidade = ASC oral x 100
TempoC
on
ce
nt
ra
çã
o 
pl
as
m
át
ic
a 
do
 fá
rm
ac
o
ASC injetada
Fármaco 
administrado 
por via IV
Fármaco
administrado
por via oral
Fármaco
administrado
ASC
(injetada)
ASC (oral)
Figura 1.10
Determinação da biodisponibilidade 
de um fármaco.
ASC, área sob a curva; IV, intravenosa.
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Farmacologia Ilustrada 9
transdérmica.) Fármacos com intensa biotransformação de pri-
meira passagem devem ser administrados em dosagem sufi-
ciente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo 
no local de ação desejado.
b. Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são 
pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar 
membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fár-
macos extremamente lipofílicos são também pouco absorvi-
dos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do 
organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das célu-
las. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser 
basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em solu-
ções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fár-
macos são ácidos fracos ou bases fracas.
c. Instabilidade química: Alguns fármacos, como a benzilpenici-
lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são 
destruídos no TGI pelas enzimas digestivas.
d. Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco 
pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua es-
trutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de 
sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a pre-
sença de excipientes (como os agentes aglutinantes e disper-
santes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por 
isso, alterar a velocidade de absorção.
D. Bioequivalência
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam 
biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico 
de concentração plasmática.
E. Equivalência terapêutica
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas são equi-
valentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a mesma dosagem, con-
têm a mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de admi-
nistração, com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia 
clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do 
tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de con-
centração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não 
ser terapeuticamente equivalentes.)
IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, 
nas células dos tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não 
existe absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração 
até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, na 
qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos (Fig. 1.12). 
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito car-
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume 
do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissula-
res e da lipofilicidade relativa do fármaco.
Circulação
portal
Circulação
sistêmica
IV
Os fármacos administra-
dos por via IV entram 
diretamente na circula-
ção sistêmica e têm 
acesso direto às demais 
regiões do organismo
Os fármacos administrados por via 
oral são expostos primeiro ao 
fígado e podem ser extensamente 
biotransformados antes de alcançar 
as demais regiões do organismo
Figura 1.11 
A biotransformação de primeira 
passagem pode ocorrer com 
fármacos administrados por 
via oral.
IV, intravenosa.
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10 Whalen, Finkel & Panavelil
A. Fluxo sanguíneo
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia ampla-
mente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos 
(cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. 
O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. 
A variação no fluxo de sangue explica parcialmente a curta duração da 
hipnose produzida por um bólus de injeção IV de propofol (ver Cap. 13). O 
elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada lipossolubilidade do propo-
fol, permite-lhe distribuiçãorápida ao SNC e produz anestesia. A subse-
quente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo 
diminui a concentração plasmática, de modo que a concentração elevada 
no SNC se reduz, e a consciência é recuperada.
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na-
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração 
exposta da membrana basal com junções com frestas entre as células 
endoteliais. No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana 
basal é exposta em razão de os capilares serem descontínuos e gran-
des, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas 
(Fig. 1.13A). No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem 
frestas (Fig. 1.13B). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar 
através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transporta-
do ativamente. Por exemplo, um transportador específico leva o fármaco 
levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fármacos lipossolúveis 
entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células 
endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando 
entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endo-
teliais, as quais não apresentam junção com frestas (Fig. 1.13C). Essas 
células intimamente justapostas formam junções estreitadas que consti-
tuem a barreira hematencefática.
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos
 1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteí-
nas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda 
sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina 
é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de 
fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, 
devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). 
Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração 
constante do fármaco total no plasma.
 2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam 
nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do 
que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acu-
mular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos 
nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativa-
mente aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar toxicida-
de local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfami-
da, pode causar cistite hemorrágica porque se acumula na bexiga.)
D. Lipofilicidade
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade 
de atravessar membranas celulares. Os fármacos lipofílicos se movem 
Estrutura de capilares 
no fígado 
Estrutura de um 
capilar cerebral
Fármaco
ionizado
Fármacos
lipossolúveis
Passagem 
mediada por 
transportador
Processo podal do astrócito
Célula
endotelial
cerebral
Membrana basal
Permeabilidade de 
um capilar cerebral
Junção
estreitada
B
A
C
Fármaco
Célula
endotelial
Junção 
com fenda
Membrana
basal
Nas junções estreitadas, 
duas células adjacentes 
fundem de modo que as 
células são �sicamente 
unidas e formam uma 
parede contínua que 
impede vários fármacos 
de entrar no cérebro
Grandes frestas permitem aos 
fármacos mover-se entre o sangue 
e o interstício no fígado
Figura 1.13
Corte transversal de capilares 
hepáticos e cerebrais.
1
0,75
0,5
0,25
0 1 3 42
Co
nc
en
tr
aç
ão
 n
o 
pl
as
m
a
Injeção do fármaco em bolus
1,5
1,25
Fase de
eliminação
Fase de
distribuição
Tempo
Figura 1.12 
Concentrações do fármaco no soro 
após uma injeção única do fármaco. 
Admite-se que o fármaco se distribui 
e subsequentemente é eliminado.
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Farmacologia Ilustrada 11
mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos se 
dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. 
O principal fator que influencia a distribuição do fármaco lipofílico é o 
fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fármacos hidrofílicos 
não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar atra-
vés de junções com fendas.
E. Volume de distribuição
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário 
para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração pre-
sente no plasma. O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a 
circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0):
Vd = quantidade de fármaco no organismoC0
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para com-
parar a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos 
de água no organismo.
 1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo: Logo 
que o fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de distribuir-se 
em qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos 
de água corporal, ou ser sequestrado em um local celular.
a. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa mo-
lecular muito alta ou liga-se extensamente às proteínas, ele é 
muito grande para atravessar as fendas dos capilares e, as-
sim, é efetivamente aprisionado dentro do compartimento 
plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd baixo 
que se aproxima do volume de plasma, ou cerca de 4 L em 
um indivíduo com 70 kg. A heparina (ver Cap. 22) tem esse 
tipo de distribuição.
b. Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular, mas é hidrofílico, ele pode passar através das fen-
das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, 
fármacos hidrofílicos não podem se mover através das mem-
branas celulares lipídicas para entrar no líquido intracelular. Por 
isso, esses fármacos se distribuem em um volume que é a 
soma do volume de plasma com a água intersticial, os quais, 
juntos, constituem o líquido extracelular (cerca de 20% da mas-
sa corpórea, ou 14 L em uma pessoa com 70 kg). Os antimicro-
bianos aminoglicosídeos (ver Cap. 39) mostram esse tipo de 
distribuição.
c. Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício 
através das fendas e também passar através das membranas 
celulares para o líquido intracelular. Esses fármacos se distri-
buem em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou 
cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol tem este Vd.
 2. Volume de distribuição aparente: Um fármaco raramente se as-
socia de forma exclusiva a um único compartimento de água corpo-
ral. Ao contrário, a maioria dos fármacos se distribui em vários com-
partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes 
A. Fluxo sanguíneo
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia ampla-
mente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos 
(cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. 
O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. 
A variação no fluxo de sangue explica parcialmente a curta duração da 
hipnose produzida por um bólus de injeção IV de propofol (ver Cap. 13). O 
elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada lipossolubilidade do propo-
fol, permite-lhe distribuição rápida ao SNC e produz anestesia. A subse-
quente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo 
diminui a concentração plasmática, de modo que a concentração elevada 
no SNC se reduz, e a consciência é recuperada.
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na-
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração 
exposta da membrana basal com junções com frestas entre as células 
endoteliais. No fígado e no baço, uma fração significativa da membranabasal é exposta em razão de os capilares serem descontínuos e gran-
des, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas 
(Fig. 1.13A). No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem 
frestas (Fig. 1.13B). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar 
através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transporta-
do ativamente. Por exemplo, um transportador específico leva o fármaco 
levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fármacos lipossolúveis 
entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células 
endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando 
entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endo-
teliais, as quais não apresentam junção com frestas (Fig. 1.13C). Essas 
células intimamente justapostas formam junções estreitadas que consti-
tuem a barreira hematencefática.
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos
 1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteí-
nas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda 
sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina 
é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de 
fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, 
devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). 
Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração 
constante do fármaco total no plasma.
 2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam 
nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do 
que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acu-
mular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos 
nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativa-
mente aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar toxicida-
de local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfami-
da, pode causar cistite hemorrágica porque se acumula na bexiga.)
D. Lipofilicidade
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade 
de atravessar membranas celulares. Os fármacos lipofílicos se movem 
Estrutura de capilares 
no fígado 
Estrutura de um 
capilar cerebral
Fármaco
ionizado
Fármacos
lipossolúveis
Passagem 
mediada por 
transportador
Processo podal do astrócito
Célula
endotelial
cerebral
Membrana basal
Permeabilidade de 
um capilar cerebral
Junção
estreitada
B
A
C
Fármaco
Célula
endotelial
Junção 
com fenda
Membrana
basal
Nas junções estreitadas, 
duas células adjacentes 
fundem de modo que as 
células são �sicamente 
unidas e formam uma 
parede contínua que 
impede vários fármacos 
de entrar no cérebro
Grandes frestas permitem aos 
fármacos mover-se entre o sangue 
e o interstício no fígado
Figura 1.13
Corte transversal de capilares 
hepáticos e cerebrais.
Capitulo_01_Whalen.indd 11 25/04/2016 09:28:23
12 Whalen, Finkel & Panavelil
celulares – como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas 
celulares), proteínas (abundantes no plasma e nas células) e ácidos 
nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa razão, o 
volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de dis-
tribuição aparente (Vd). O Vd é uma variável farmacocinética útil 
para calcular a dose de carga de um fármaco.
 3. Determinação do Vd: Como a depuração do fármaco geralmente é 
um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. A primeira 
ordem considera que uma fração constante do fármaco é elimina-
da por unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de 
modo mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração 
do fármaco no plasma (Cplasma) em relação ao tempo (Fig. 1.14). A 
concentração do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o 
tempo zero (o momento da injeção IV) no eixo Y, para determinar 
C0, que é a concentração que teria sido alcançada se a fase de 
distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Isso permite o cál-
culo do Vd da seguinte maneira: 
Vd = doseC0
Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um pa-
ciente, e a concentração plasmática extrapolada para o tempo zero 
(C0) é igual a 1 mg/L (do gráfico na Fig. 1.14B), então Vd = 10 mg / 
1 mg/L = 10 L.
 4. Efeito de Vd na meia-vida (t1/2) do fármaco: O Vd tem influência 
importante na meia-vida do fármaco, pois a sua eliminação depen-
de da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou 
outro órgão onde ocorra a biotransformação) por unidade de tem-
po. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só 
do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no plas-
ma. Se o fármaco tem um Vd elevado, a maior parte do fármaco 
está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos ex-
cretores. Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode aumentar 
a meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um 
valor de Vd excepcionalmente elevado indica considerável seques-
tro do fármaco em algum tecido ou compartimento do organismo.)
V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS 
POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. 
As três principais vias de eliminação são biotransformação hepática, elimina-
ção biliar e eliminação urinária. Juntos, esses processos de eliminação dimi-
nuem exponencialmente a concentração no plasma. Ou seja, uma fração 
constante do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo (Fig. 1.14A). 
A maioria dos fármacos é eliminada de acordo com uma cinética de primeira 
ordem, embora alguns, como o ácido acetilsalicílico em doses altas, sejam 
eliminados de acordo com cinética de ordem zero ou não linear. A biotrans-
formação gera produtos com maior polaridade, que facilita a eliminação. A 
depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada do 
organismo por unidade de tempo. A CL total é uma estimativa composta que 
reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada pela 
seguinte equação:
A
B
4
3
2
1
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
t1/2
0 1 3 42
C0 = 
4
2
1
1
0
0
1 3 42
Tempo
Co
nc
en
tr
aç
ão
 n
o 
pl
as
m
a
Injeção rápida
do fármaco
Tempo
Co
nc
en
tr
aç
ão
 n
o 
pl
as
m
a 
(C
p)
Injeção rápida do fármaco
Fase de
distribuição
Fase de
eliminação
A meia-vida (tempo necessário para
reduzir à metade a concentração do
fármaco no plasma) é igual a 0,69 Vd/CL
A maioria dos fármacos
apresenta diminuição
exponencial na concen-
tração em função do 
tempo, durante a fase 
de eliminação
Extrapolação até o
tempo “0” fornece o C0,
o valor hipotético de
concentração do fárma-
co previsto se a distri-
buição fosse alcançada
instantaneamente
Figura 1.14
Concentrações do fármaco no plasma 
após uma injeção única de um 
fármaco no tempo zero. A. Os dados 
de concentração foram lançados em 
uma escala linear. B. Os dados de 
concentração foram lançados em 
uma escala logarítmica.
Capitulo_01_Whalen.indd 12 25/04/2016 09:28:23
Farmacologia Ilustrada 13
CL = 0,693 Vd/t1/2
onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de distribuição aparen-
te, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com 
frequência para medir a CL do fármaco porque, para vários fármacos, Vd é 
uma constante.
A. Cinética da biotransformação
 1. Cinética de primeira ordem: A transformação metabólica dos fár-
macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece 
à cinética de Michaelis-Menten:
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C]
K
m
 + [C]
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], 
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se 
reduz para: 
v = velocidade de biotransformação= Vmáx [C]
K
m
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamen-
te proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada 
uma cinética de primeira ordem (Fig. 1.15). Isso indica que uma 
fração constante do fármaco é biotransformada por unidade de 
tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 
50%). A cinética de primeira ordem também é referida como ciné-
tica linear.
 2. Cinética de ordem zero: Com poucos fármacos, como o ácido 
acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. 
Por isso, [C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade 
se torna a seguinte: 
V = velocidade de biotransformação do fármaco = = V
máx
V
máx [C]
[C]
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e 
a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. 
Isso é denominado cinética de ordem zero (também denominado 
de cinética não linear). Uma quantidade constante de fármaco é 
biotransformada por unidade de tempo. A velocidade de elimina-
ção é constante e independe da concentração do fármaco. 
B. Reações da biotransformação de fármacos
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien-
te, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reab-
sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú-
veis sao primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais 
polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denomina-
dos fase I e fase II (Fig. 1.16).
100
0
50
0
Para a maioria dos fármacos, a concen-
tração no plasma é menor do que o Km 
e a eliminação é de primeira ordem, 
isto é, proporcional à dose do fármaco
Poucos fármacos, como ácido acetil-
salicílico, etanol e fenitoína, têm do-
sagens muito elevadas. Por isso, a 
concentração do fármaco no plasma 
é muito maior do que o Km, e as suas 
biotransformações são de ordem zero,
isto é, constante e independente da 
dose do fármaco
Dose dofármaco
V
el
oc
id
ad
e 
de
 
bi
ot
ra
ns
fo
rm
aç
ão
 d
o 
fá
rm
ac
o
Figura 1.15
Efeitos da dose do fármaco na 
velocidade da sua biotransformação.
Capitulo_01_Whalen.indd 13 25/04/2016 09:28:24
14 Whalen, Finkel & Panavelil
 1. Fase I: As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em 
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo 
funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral 
envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de 
fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ain-
da não ter efeito sobre ela.
a. Reações de fase I utilizando o sistema P450: As reações de 
fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de 
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam-
bém denominado oxidases microssomais de função mista). O 
sistema P450 é importante para a biotransformação de vários 
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos) e para a 
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O 
citocromo P450, designado como CYP, é uma superfamília de 
isoenzimas contendo heme presentes na maioria das células, 
mas principalmente no fígado e no TGI.
1) Nomenclatura: O nome da família é indicado pelo algaris-
mo arábico que segue a sigla CYP, e a letra maiúscula de-
signa a subfamília; por exemplo, CYP3A (Fig. 1.17). Um 
segundo algarismo indica a isoenzima específica, como 
em CYP3A4.
2) Especificidade: Como há vários genes diferentes que co-
dificam múltiplas enzimas, há várias isoformas P450 dife-
rentes. Essas enzimas têm a capacidade de modificar um 
grande número de substratos estruturalmente distintos. 
Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para 
mais de uma isoenzima. Quatro isoenzimas são responsá-
veis pela ampla maioria das reações catalisadas pelo 
P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2 (Fig. 
1.17). Quantidades consideráveis de CYP3A4 são encon-
tradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransfor-
mação de primeira passagem de fármacos como a clorpro-
mazina e o clonazepam.
3) Variabilidade genética: As enzimas P450 exibem consi-
derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos 
raciais. Variações na atividade de P450 podem alterar a 
eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. A 
CYP2D6, em particular, revela polimorfismo genético. Mu-
tações na CYP2D6 resultam em capacidade muito baixa de 
biotransformar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, 
CYP2D6
19%
CYP2C8/9
16%
CYP1A2
11%
CYP2C19
8%
CYP2E1
4%
CYP2B6
3%
CYP2A6
3%CYP3A4/5
36%
Figura 1.17
Contribuição relativa das isoformas 
de citocromos P450 (CYP) na 
biotransformação de fármacos. 
Fármaco 
(Lipofílico) Fase I Fase II
Produtos de
conjugação 
(hidrossolúvel)
Oxidação, 
redução e/ou 
hidrólise 
(polar)
Alguns fármacos entram 
diretamente na Fase II 
de biotransformação
O fármaco conjugado
geralmente é inativo
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer 
inalterado ou, com mais frequência, inativado
Figura 1.16
Biotransformação dos fármacos.
Capitulo_01_Whalen.indd 14 25/04/2016 09:28:25
Farmacologia Ilustrada 15
não obtêm benefício do analgésico opiáceo codeína, por-
que não têm a enzima CYP2D6 que o ativa. Polimorfismos 
similares foram caracterizados para a subfamília CYP2C. 
Por exemplo, o clopidogrel tem a advertência de que os 
pacientes que são maus biotransformadores pela CYP2C19 
têm maior incidência de eventos cardiovasculares (p. ex., 
choque ou infarto do miocárdio) quando usam esse fárma-
co. O clopidogrel é um pró-fármaco, e a ativação pela 
CYP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito ati-
vo. Embora a CYP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví-
duos maior que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identifi-
cado para essa isoenzima P450.
4) Indutores: As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo 
importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma 
dessas interações é a indução de isoenzimas CYP-específicas. 
Xenobióticos (substâncias químicas que não são produzidas 
nem deveriam estar presentes normalmente no organismo, 
como poluentes ambientais) podem induzir a atividade dessas 
enzimas. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e 
carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou 
mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da biotransfor-
mação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas 
concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por 
essas isoenzimas CYP, com concomitante redução do efeito 
farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, um fármaco antitu-
berculose (ver Cap. 41), diminui de modo significativo a concen-
tração plasmática dos inibidores de HIV protease, diminuindo, 
assim, sua capacidade de suprimir a replicação do HIV. A erva-
-de-são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um indu-
tor potente da CYP3A4. Várias interações com fármacos são 
relatadas devido ao uso simultâneo da erva-de-são-joão. A Fi-
gura 1.18 lista alguns dos mais importantes indutores para iso-
enzimas CYP representativas. As consequências do aumento 
da biotransformação de fármacos incluem 1) menor concentra-
ção do fármaco no plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o 
metabólito é inativo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é 
ativo; e 4) redução do efeito terapêutico do fármaco.
5) Inibidores: A inibição da atividade das isoenzimas CYP é 
uma fonte importante de interações de fármacos que leva a 
efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é 
pela competição pela mesma isoenzima. Alguns fármacos, 
contudo, são capazes de inibir reações das quais nem são 
substratos (p. ex., cetoconazol), provocando interações. Nu-
merosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de 
biotransformação CYP-dependente da varfarina. Por exem-
plo, o omeprazol é uminibidor importante de três das isoenzi-
mas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. 
Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração 
plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do 
efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. (Nota: os 
inibidores CYP mais importantes são eritromicina, cetocona-
zol e ritonavir, pois inibem várias isoenzimas CYP.) Substân-
cias naturais também podem inibir a biotransformação de fár-
macos inibindo a CYP3A4. Por exemplo, o suco de toranja 
(grapefruit) inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais altas 
e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de fármacos, tais como 
Isoenzima CYP2C9/10
Isoenzima CYP2D6
Isoenzima CYP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
Varfarina
Fenitoína
Ibuprofeno
Tolbutamida
Fenobarbital
Rifampicina
Desipramina
Imipramina
Haloperidol
Propanolol
Nenhum*
Carbamazepina
Ciclosporina
Eritromicina
Nifedipino
Verapamil
Carbamazepina
Dexametasona
Fenobarbital
Fenitoína
Rifampicina
Figura 1.18
Algumas isoenzimas citocromo P450 
representativas.
CYP, citocromo P. *Diferentemente da 
maioria das outras enzimas CYP450, a 
CYP2D6 não é muito suscetível à indução 
enzimática.
Capitulo_01_Whalen.indd 15 25/04/2016 09:28:25
16 Whalen, Finkel & Panavelil
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransforma-
dos por esse sistema. 
b. Reações de fase I que não envolvem o sistema P450: Essas 
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca-
tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., 
oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação do 
ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).
 2. Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o meta-
bólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser ex-
cretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam 
muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente 
de conjugação com um substrato endógeno – como ácido glicurôni-
co, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um com-
posto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. 
Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais poten-
te do que a morfina. A glicuronidação é a reação de conjugação 
mais comum e mais importante. (Nota: os fármacos que possuem 
um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase 
II e ser conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco 
conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile.
VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do 
organismo. A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, 
sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. Pacientes 
com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando 
sujeitos ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos.
A. Eliminação renal dos fármacos
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de 
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
 1. Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O 
fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas 
capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glome-
rular (Fig. 1.19). A velocidade de filtração glomerular (VFG) em geral 
é de 125 mL/min, mas pode diminuir significativamente na doença 
renal. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos 
fármacos para o filtrado glomerular. Contudo, variações na VFG e a 
ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo.
 2. Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transfe-
ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das 
arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao 
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primaria-
mente nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte 
ativo que exigem energia: um para ânions (p. ex., formas despro-
tonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas pro-
tonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de transpor-
te apresenta baixa especificidade e pode transportar vários 
compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pe-
los transportadores em cada um dos sistemas. (Nota: prematuros 
e recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular 
1
2
3
Túbulo
proximal
Cápsula de
Bowman
Alça de
Henle
Túbulo
distal
Túbulo
coletor
O fármaco livre entra 
no �ltrado glomerular
Secreção 
ativa do 
fármaco
Na urina: fármaco
ionizado insolúvel
em lipídeos
Reabsorção 
passiva de 
fármacos não 
ionizados e 
lipossolúveis, 
que foram 
concentrados no 
interior do lúmen 
em concentração 
maior do que a 
do espaço 
perivascular
Figura 1.19
Eliminação de fármacos pelos rins.
Capitulo_01_Whalen.indd 16 25/04/2016 09:28:25
Farmacologia Ilustrada 17
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fárma-
cos no filtrado glomerular.)
 3. Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e 
excede à do espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode 
difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. 
A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do 
fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, 
assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como 
regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a 
urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode ser aumen-
tada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão 
iônica. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de 
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcali-
niza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a 
sua reabsorção.
 4. Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos 
é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do 
lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se tor-
nasse maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa 
reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado 
em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase 
II (descritas anteriormente). Os conjugados polares ou ionizados 
são incapazes de difundir para fora do lumen renal (Fig. 1.20).
VII. DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, 
leite, entre outros. Os fármacos que não são absorvidos após administração 
oral ou fármacos que são secretados diretamente para os intestinos ou na bile 
são eliminados com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na 
eliminação dos gases anestésicos (p. ex., isoflurano). A eliminação de fárma-
cos no leite pode expor a criança lactente aos medicamentos e/ou seus meta-
bólitos ingeridos pela mãe, e é uma fonte potencial de efeitos indesejados na 
criança. A excreção da maioria dos fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, 
nos pelos e na pele ocorre em pequena extensão. A depuração corporal total 
e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da sua depuração, sendo 
usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade.
A. Depuração corporal total
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as depura-
ções dos órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins, frequentemen-
te, são os principais órgãos de eliminação. O fígado também contribui na 
depuração dos fármacos por meio da biotransformação e/ou excreção na 
bile. A depuração total é calculada usando-se a seguinte equação:
CLtotal = CLhepática + CLrenal+ CLpulmonar + CLoutras 
em que CLhepática + CLrenal geralmente são as mais importantes.
B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco 
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida 
do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. Pacientes que podem 
apresentar aumento da meia-vida de fármacos são aqueles que têm 1) 
Túbulo
proximal
Alça de
Henle
Túbulo
distal
Fármaco
Metabólito 
ionizado ou polar
Biotransforma-
ção de Fase I e II
Fármaco
Fármaco
Reabsorção passiva
de fármaco não ioni-
zado, lipossolúvel
Figura 1.20 
Efeito da biotransformação de 
fármacos na reabsorção no 
túbulo distal.
Capitulo_01_Whalen.indd 17 25/04/2016 09:28:26
18 Whalen, Finkel & Panavelil
diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático (p. ex., choque cardiogê-
nico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capacidade 
de extrair o fármaco do plasma (p. ex., doença renal); e 3) diminuição da 
biotransformação (p. ex., quando outros fármacos concomitantes inibem 
a biotransformação, ou na insuficiência hepática, como na cirrose). Nes-
ses pacientes, pode ser necessário diminuir a dosagem ou aumentar o 
tempo entre as dosificações. Em contraste, a meia-vida de um fármaco 
pode ser reduzida aumentando o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a 
ligação às proteínas ou aumentando a biotransformação. Isso pode exigir 
dosagens maiores ou dosificações mais frequentes. 
VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇÃO DAS DOSAGENS
Para iniciar o tratamento medicamentoso, o clínico deve selecionar a via de 
administração, a dosagem e o intervalo das dosificações apropriado. A esco-
lha do regime terapêutico depende de vários fatores do paciente e do fárma-
co, incluindo quão rápido este deve alcançar os níveis terapêuticos. O regi-
me então é refinado ou otimizado para maximizar as vantagens e minimizar 
os efeitos adversos.
A. Regimes de infusão contínua
O tratamento pode consistir em uma dose simples do fármaco, por exem-
plo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpidem. 
Mais comumente, os fármacos são administrados continuamente seja 
como infusão IV ou em doses fixas orais e em intervalos constantes 
(p. ex., um comprimido cada 4 h). A administração contínua ou repetida 
resulta em acúmulo do fármaco até alcançar um estado de equilíbrio. A 
concentração de equilíbrio é alcançada quando a velocidade de elimina-
ção é igual à de administração, de modo que a concentração no plasma 
e nos tecidos fique relativamente constante. 
 1. Concentração plasmática do fármaco após infusão IV: Com a 
administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no 
organismo é constante. A maioria dos fármacos exibe eliminação 
de primeira ordem, isto é, uma fração constante do fármaco é elimi-
nada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade de eliminação 
do fármaco aumenta proporcionalmente com o aumento da con-
centração no plasma. Ao iniciar a infusão IV contínua, a concentra-
ção do fármaco no plasma aumenta até alcançar um estado de 
equilíbrio (a velocidade de eliminação se iguala à de administra-
ção). Nesse momento, a concentração plasmática do fármaco per-
manece constante. 
a. Influência da velocidade de infusão do fármaco na concen-
tração do estado de equilíbrio: A concentração plasmática 
no estado de equilíbrio (Css) é diretamente proporcional à velo-
cidade de infusão. Por exemplo, se a velocidade de infusão é 
duplicada, o Css duplica (Fig. 1.21). Além disso, a Css é inversa-
mente proporcional à depuração do fármaco. Assim, qualquer 
fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal, 
aumenta a Css de um fármaco infundido (admitindo que a Vd 
permaneça constante). Fatores que aumentam a depuração, 
como o aumento da biotransformação, diminuem a Css.
b. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí-
brio do fármaco: A concentração de um fármaco aumenta des-
de zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio 
Css (Fig. 1.21). A constante de velocidade para alcançar o 
0
CSS
Tempo
Co
nc
en
tr
aç
ão
 
pl
as
m
át
ic
a
do
 fá
rm
ac
o
Início da
infusão
Baixa
velocidade 
de infusão
(Ro mg/min)
Região de
equilíbrio
Alta
velocidade
de infusão
(2 vezes Ro mg/min) 
Nota: a maior velocidade de 
infusão não altera o tempo 
necessário para alcançar o 
estado de equilíbrio; somente 
a concentração de equilíbrio, 
Css, se altera
Figura 1.21
Efeito da velocidade de infusão na 
concentração de equilíbrio do 
fármaco no plasma.
Ro, velocidade de infusão do fármaco; 
Css,concentração de equilíbrio do fármaco.
Capitulo_01_Whalen.indd 18 25/04/2016 09:28:26
Farmacologia Ilustrada 19
0 1 2 3
0
1
2
3
A
B
C
Dias
Co
nc
en
tr
aç
ão
 d
e 
fá
rm
ac
o 
no
 p
la
sm
a
Injeção de duas
unidades do
fármaco uma
vez ao dia
Injeção rápida do fármaco
Infusão contínua de duas
unidades de fármaco ao dia
Injeção de uma
unidade do
fármaco duas
vezes ao dia
Figura 1.23
Concentração plasmática prevista 
para um fármaco administrado por 
infusão. A. Duas injeções diárias. 
B. Ou uma injeção diária. C. O modelo 
considera a rápida homogeneização 
em um compartimento corporal 
simples e uma meia-vida de 12 horas.
estado de equilíbrio é a constante de velocidade para a elimina-
ção corporal total do fármaco. Assim, 50% da Css do fármaco, 
observada após o tempo decorrido entre a infusão (t), é igual a 
t½, em que t½ é o tempo necessário para que a concentração 
do fármaco se altere em 50%. Após outra meia-vida, a concen-
tração do fármaco alcança 75% da Css (Fig. 1.22). A concentra-
ção do fármaco é de 87,5% da Css após 3 meias-vidas, e 90% 
em 3,3 meias-vidas. Assim, o fármaco alcança o estado de 
equilíbrio em cerca de 4-5 meias-vidas.
O único determinante da velocidade que faz com que o fármaco 
alcance o estado de equilíbrio é o t½, e essa velocidade é influen-
ciada somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocida-
de para alcançar o estado de equilíbrio não é afetada pela veloci-
dade de infusão. Quando a infusão é interrompida, a concentração 
plasmática do fármaco diminui até zerar com a mesma trajetória 
temporal observada para alcançar o equilíbrio (Fig. 1.22).
B. Regimes de doses fixas/intervalo de tempo fixo
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contí-
nua, com frequência é mais conveniente. Contudo, doses fixas de medica-
ções IV ou orais administradas em intervalos fixos resultam em flutuações 
tempo-dependentes nos níveis de fármaco circulante, diferindo do aumen-
to contínuo da concentração do fármaco observada na infusão contínua.
 1. Injeções IV múltiplas: Quando um fármaco é administrado repeti-
damente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumen-
ta até alcançar um estado de equilíbrio (Fig. 1.23). Como a maioria 
dos fármacos é administrada em intervalos mais curtos do que cin-
co meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, al-
gum fármaco da primeira dose permanece no organismo no mo-
mento em que a segunda dose é administrada, algum fármaco da 
0
50
75
90
t1/2
t1/2
2t1/2
2t1/2
3,3t1/2
3,3t1/2
0 0
Tempo
Co
nc
en
tr
aç
ão
 d
o 
fá
rm
ac
o 
no
 p
la
sm
a
Início da infusão
do fármaco
Interrupção da infusão do
fármaco; inicia a depuração
Cinquenta porcento
da concentração de
equilíbrio são alcan-
çados na t½
A depuração do fármaco
é exponencial com a
constante de tempo 
igual a de durante a
infusão. Por exemplo, a
concentração do fármaco
cai a 50% do valor de
equilíbrio em t½
Concentração 
de equilíbrio
 do fármaco = Css = 100
Noventa porcento 
da concentração 
de equilíbrio são 
alcançados em 3,3 t½
Figura 1.22
Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio

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