FARMACODINÂMICA MECANISMOS DE AÇÃO DE DROGAS QUANTO AOS ASPECTOS GERAIS E MOLECULARES

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Farmacodinâmica estuda a relação entre os fármacos e seus alvos, a resposta fisiológica 
decorrente desta interação e os respectivos mecanismos desta ação. 
 
É importante distinguir os termos “alvo” e “receptor” de fármacos, pois muitas vezes os alvos não 
são, necessariamente, estruturas de membrana denominadas receptores. 
Os alvos dos fármacos são basicamente de quatro tipos: 
❖ Enzimas 
❖ Moléculas transportadoras 
❖ Canais iônicos 
❖ Receptores 
Os fármacos não criam novos efeitos no organismo, em vez disso, modulam funções fisiológicas 
alteradas pelos processos patológicos. 
Para ter interação entre o fármaco e seu alvo: íntima relação entre a molécula alvo e a molécula do 
fármaco, precisa de afinidade, a especificidade, ou seja, o fármaco deve interagir exclusivamente 
com o seu alvo, para minimizar efeitos não desejados. Esta afinidade/especificidade deve ser 
recíproca, tanto da molécula alvo pelo fármaco, quanto do fármaco por seus alvos. 
 
1. Fármacos que interagem com enzimas 
As enzimas compõem um amplo grupo de moléculas alvo de fármacos. Muitas enzimas estão 
envolvidas nos processos patológicos e podem ter suas ações inibidas após interação com 
fármacos. Ou então, os fármacos podem atuar como falsos substratos, em que a molécula do 
fármaco sofre transformação química, formando um substrato anormal, subvertendo a via 
metabólica normal. 
Exemplos de interação fármaco-enzimas, visando a modulação de processos patológicos 
temos: 
· Inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA), responsável pela conversão de 
angiotensina I em angiotensina II, um potente vasoconstritor. Os inibidores da ECA (IECA) 
impedem que ocorra esta conversão e, consequentemente, resultam na redução dos níveis 
pressóricos devido à inibição da vasoconstrição. 
 
· Inibição da cicloxigenase (COX), enzima chave no processo de metabolização do ácido 
araquidônico e produção de prostaglandinas, mediadores químicos da inflamação. Os anti-
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Aspectos Gerais E Moleculares 
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inflamatórios inibem irreversivelmente a COX, culminando na redução do processo inflamatório 
decorrente da diminuição da produção de prostaglandinas. 
 
· O sulfametoxazol é análogo estrutural do ácido aminobenzóico (PABA) e inibe de forma 
competitiva uma enzima bacteriana, a diidropteroato sintetase, que é responsável pela 
incorporação do PABA ao ácido diidrofólico. Por conseguinte, bloqueia a síntese do ácido 
diidrofólico e diminui a quantidade de ácido tetraidrofólico metabolicamente ativo, co-fator na 
síntese de purinas, timidina e DNA. 
 
2. Fármacos que interagem com proteínas carreadoras 
Atuam bloqueando o transporte de substâncias endógenas, fármacos administrados 
concomitantemente no mesmo medicamento, as proteínas carreadoras estão envolvidas na 
excreção renal de alguns fármacos (secreção tubular ativa) e o bloqueio deste transporte reduz a 
eliminação do fármaco, aumentando seu tempo de meia vida. Por exemplo: 
· Imipenem + Cilastatina: o imipenem é um antimicrobiano de amplo espectro utilizado em 
infecções graves. A associação de cilastatina na mesma formulação farmacêutica aumenta o tempo 
de ação do imipenem, pois a cilastatina inibe a proteína responsável pela secreção tubular do 
imipenem. Desta forma, a inibição da excreção de imipenem, realizada pela cilastatina, promove 
o aumento do tempo de meia vida. 
 
· A probenecida, quando associada às penicilinas, como por exemplo à ampicilina, aumenta 
o tempo de ação deste antimicrobiano em decorrência da inibição de sua secreção tubular. 
 
3. Fármacos que interagem com canais iônicos 
Interagem com canais iônicos ->modulam o influxo de determinados íons. O aumento ou a redução 
da quantidade intracelular do íon envolvido --> eventos bioquímicos intracelulares, e no efeito 
farmacológico. 
Diferente destes, há canais iônicos regulados por ligantes, ou ionotrópicos, cuja ação é dependente 
da interação com seu ligante, os quais veremos adiante. 
· As sulfoniluréias (substâncias anti-hiperglicemiantes – secretagogos de insulina) bloqueiam 
os canais de potássio (K+) das células b das ilhotas de Langerhans no pâncreas. Promove o efluxo 
de íons potássio (K+), causando à despolarização da membrana celular, que permite a entrada de 
íons Ca+ e leva à liberação de insulina. 
 
4. Fármacos que interagem com receptores 
Os receptores são estruturas especializadas produzidas pelo organismo, com o intuito de 
reconhecer e responder a moléculas endógenas, as quais possuem grande afinidade. A interação 
entre a substância endógena (agonista) e seu receptor estabelece uma comunicação química que 
coordena as funções de diferentes células do organismo. Tal fenômeno é conhecido como 
transdução do sinal. 
Muitas substâncias exógenas, como os fármacos, tem afinidade a estes receptores e são capazes de 
interagir com eles. Desta interação ocorrem respostas que resultam na alteração ou modulação de 
funções fisiológicas. Tais alterações e modulações são observadas sob a forma de efeitos 
terapêuticos. 
Os receptores dividem-se basicamente em quatro tipos: 
❖ Canais iônicos regulados por ligantes – Receptores ionotrópicos 
❖ Receptores acoplados à proteína G – Receptores Metabotrópicos 
❖ Receptores ligados à quinase 
❖ Receptores nucleares 
Os receptores, são capazes de amplificar os sinais bioquímicos gerados da interação com seus 
ligantes. Muitas vezes ocorre a formação de metabólitos conhecidos como segundos mensageiros. 
Os segundos mensageiros podem se difundir pela célula e conduzir informações para uma ampla 
variedade de alvos, que respondem ao estímulo de um único receptor. Por exemplo, uma molécula 
de hormônio esteróide se liga ao seu receptor e inicia uma série de eventos bioquímicos que 
resultam na transcrição de muitas cópias de RNAm específicos, que por sua vez produzem várias 
cópias de uma única proteína. 
 
4.1. Canais iônicos regulados por ligantes – receptores ionotrópicos 
Os receptores ionotrópicos são constituídos por macromoléculas contendo várias subunidades que, 
pelo modo como se distribuem na membrana celular, formam um canal central (ionóforo). Em 
pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de ligantes endógenos. 
Muitos fármacos atuam sob estes receptores mimetizando as substâncias endógenas, ora 
melhorando, ora bloqueando o fluxo de íons através do canal. 
Os receptores nicotínicos da acetilcolina, bem como os receptores dos ácido γ-aminobutírico 
(GABA), são exemplos destes receptores. 
No caso dos receptores nicotínicos, há interação da acetilcolina e de uma das subunidades do 
receptor (especificamente a α) que resulta em uma alteração da configuração estrutural do receptor, 
ocasionando a abertura do canal, e, consequentemente, a entrada de íons Na+ para o interior da 
célula, gerando a transmissão do impulso nervoso. O tempo para a resposta celular após a ligação 
da acetilcolina pode ser medido em milissegundo, ou seja, extremamente rápido. 
 
4.2. Receptores acoplados à proteína g – metabotrópicos 
Os receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam um processo de 
transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativação em cascata de sistemas 
enzimáticos. Constituem a maior família de receptores de membrana. 
Primeiramente o ligante extracelular é detectado especificamente pelo receptor presente na 
superfície celular (afinidade e especificidade). Por sua vez, o receptor desencadeia a ativação da 
proteína G localizada intracelularmente, logo abaixo da membrana. A seguir, a proteína G ativada 
modifica a atividade de um elemento efetor, geralmente uma enzima ou um canal iônico. Este 
elemento modifica então a concentração do segundo mensageiro intracelular que desencadeia uma 
série de eventos bioquímicos, resultando na respostafisiológica. 
Os principais segundos mensageiros são o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íons cálcio 
(Ca+), os fosfoinositídios e o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). 
 
4.2.1. Monofosfato de adenosina cíclico (camp) 
O AMPc atua como segundo mensageiro intracelular, mediando vários processos no organismo. 
Exerce a maioria dos seus efeitos pela estimulação de proteínas cinases AMPc-dependentes. Essas 
cinases, quando ativadas, ganham a capacidade de fosforilar enzimas intracelulares, e podem 
originar diferentes efeitos. 
 
Entre outras coisas, o AMPc está envolvido na mobilização de energia armazenada; (degradação 
de carboidratos no fígado e triglicerídeos nas células adiposas) conservação de água pelos rins; 
aumento na freqüência e força de contração do coração, todas por meio da ativação de enzimas 
pelas cinases AMPc-dependentes. As ações do AMPc, quando o estímulo é cessado, são 
interrompidas por uma cascata enzimática e o AMPc é degradado. 
 
4.2.2. Cálcio e fosfoinositídios 
Alguns neurotransmissores, hormônios e fatores de crescimento podem originar essa via de 
segundos mensageiros. Pode ser desencadeada por receptores ligados à proteína G ou ligados à 
tirosina-cinase, que leva à estimulação de uma enzima de membrana, a fosfolipase C (PLC). Essa 
enzima atua em um componente da membrana plasmática, o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), 
clivando-o em diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que são segundos 
mensageiros. O diacilglicerol atua somente na membrana, onde ativa uma proteína cinase sensível 
a fosfolipídeos e ao cálcio, proteína cinase C. 
Essa proteína, uma vez ativada pode atuar em outras enzimas e desencadear vários processos. Já o 
IP3 atua no citoplasma (devido a sua maior hidrossolubilidade) e desencadeia a liberação de Ca2+ 
de suas vesículas de armazenamento. O Ca2+ em alta concentração pode se ligar à calmodulina, e 
este complexo pode ativar novas proteínas. 
 
4.2.3. Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) 
Apresenta um mecanismo muito semelhante ao cAMP, mas desempenha seu papel somente em 
alguns tipos específicos de células. Atua estimulando proteínas cinases cGMP-dependentes. É o 
mecanismo que medeia as respostas ao óxido nítrico (NO), e alguns agentes vasodilatadores 
utilizam-se dessa via para exercerem seus efeitos. Os mecanismos de sinalização nem sempre 
ocorrem isoladamente. Pode haver interação entre esses mecanismos, de maneira antagônica ou 
sinérgica. Por exemplo, fármacos vasopressores, que contraem o músculo liso do endotélio, atuam 
pela liberação de Ca2+, mediada pelo IP3, e fármacos que levam ao relaxamento da musculatura 
lisa atuam através do aumento do cAMP (ação antagônica). Na liberação da glicose pelo fígado, 
há uma atuação conjunta de cAMP e fosfoinositídios (ação sinérgica). 
 
4.3. Receptores ligados à quinase 
Os receptores ligados a proteínas de transdução são receptores de membrana que incorporam um 
domínio intercelular de proteína quinase ( em geral, tirosina quinase) em sua estrutura. Podem 
fazer um acoplamento direto ou indireto. 
 
4.4. Receptores nucleares 
Os receptores nucleares são receptores que regulam a transcrição de genes. Alguns deles na 
verdade se localizam no citosol e migram para o compartimento nuclear na presença da ligante, 
mas a maioria se localiza no núcleo.