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Síndrome dos ovários policísticos

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SOP
· A síndrome dos ovários policísticos (SOP) foi descrita em 1935 mas atualmente as suas causas ainda são obscuras. Sugere-se que há componente genético influenciado pela epigenética (hábitos de vida). 
· A SOP parece ter natureza multigênica com genes predisponentes e protetores que interagem com fatores ambientais para produzir a síndrome. A fisiopatologia envolve descontrole da esteirodogênese ovariana, redução da sensibilidade a insulina, fatores genéticos e ambientais. 
· É uma doença de amplo espectro que pode possuir vários sintomas, sendo a endocrinopatia mais comum em mulheres e conhecida pelo hiperandrogenismo clínico/bioquímico, associado à disfunção menstrual e presença de ovários policísticos. 
· Características da SOP:
1. Até 85% das mulheres com SOP tem sobrepeso e obesidade
2. 90-95% das mulheres inférteis por anovulação tem SPO
3. A resistência insulínica atinge 75-83% das pacientes magras e 93-95% das com sobrepeso com SOP
4. Os distúrbios menstruais (oligo ou amenorreicas) atingem até 85% das pacientes, mas até 30% podem ser eumenorreicas 
5. A maioria das pacientes (80-85%) tem sinais e sintomas de hiperandrogenismo
· Fisiopatologia: 
1. A teca interna por influência do LH faz o colesterol se transformar em androgênios. Na cels da granulosa, a testosterona, por meio do FSH, é transformado em estradiol com a participação da enzima aromatase. Assim, quando a concentração de LH aumenta em relação a de FSH, os ovários sintetizam preferencialmente os androgênios. 
2. A proporção de LH e FSH sintetizados na hipófise depende da frequência da pulsatilidade com que o GnRH é liberado no hipotálamo. Quando a frequência dos pulsos está aumentada, favorece a produção do LH sobre o FSH, sendo o que ocorre na SOP. Inversamente, quando está diminuída favorece a produção de FSH em relação a do LH.
3. A resistência insulínica interfere na amplitude dos pulsos aumentando a produção de LH. 
4. As mulheres com SOP apresentam relação LH/FSH aumentada em virtude do aumento da pulsatilidade do GnRH devido a:
I. Uma alteração hipotalâmica primária
II. Por diminuição dos níveis de PG resultante do processo da anovulação (PG diminui a pulsatilidade do GnRH levando a produção de FSH)
III. Por aumento da produção estrogênica periférica (tecido adiposo). Pois os estrogênios aumentam a pulsatilidade do GnRH, aumentando ainda mais o LH.
5. A hiperinsulinemia tem papel direto e indireto na patogênese do hiperandrogenismo em mulheres com SOP. De forma direta, atua sinergicamente com o LH na teca, aumentando a síntese androgênica. De forma indireta, diminui-se a síntese hepática da globulina transportadora de androgênios, aumentando a fração livre de testosterona (produção de sintomas de hiperandrogesnimo). 
6. Qualquer que seja a causa, se tem aumento do LH, do estímulo da teca e a superprodução androgênica. O excessivo estímulo do LH no compartimento teca-estromal do ovário conduz a sua hiperplasia e ao aumento da síntese de androgênio intra-ovariano, o qual irá causar atresia folicular e espessamento da sua cápsula. Essas alterações, juntamente com o acumulo de folículos císticos em sua periferia, irão causar o aspecto policístico e aumento do volume dos ovários.
7. Fatores ambientais, como dieta e atividade física, também estão relacionadas 
· Manifestações clínicas:
1. Alterações mais percebidas pelas pacientes: acne, hirsutismo, alopecia/queda de cabelo, seborreia, menstruação irregular/oligomenorreia (intervalo > 35 dias)/amenorreia, infertilidade, hormônios androgênios elevados. 
2. Outras alterações que devem ser pesquisadas pelo médico: intolerância a glicose, hipertensão, resistência insulínica, colesterol elevado, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, DM tipo 2, triglicerídeos elevados, alto percentual de gordura, obesidade, depressão, angina, doença gordurosa do fígado, apneia do sono, ansiedade, compulsões alimentares, libido baixa, câncer de endométrio.
3. A acantose nigricans, espessamento com escurecimento da pele em regiões de dobra, podem sugerir a presença de hiperinsulinemia. 
· As mulheres com SOP têm maiores riscos cardíacos e deve-se tratar visando não somente os problemas perceptíveis para a paciente. Além disso, tem a maior probabilidade de terem DM gestacional, pré-eclâmpsia, tireoidite de Hashimoto, menopausa precoce, trombose, TDAH e autismo em filhos, abortamentos, câncer de endométrio. Assim, recomenda-se a avaliação do risco cardiovascular em todas as mulheres com SOP. Essa avaliação inclui IMC, circunferência da cintura, PA, perfil lipídico e teste oral de tolerância a glicose 75g. 
· Complicações obstétricas na SOP: DM gestacional, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, parto prematuro, parto cesárea, abortamento, oligoâmnio e polidrâmnio. 
· A principal característica da SOP é o hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico, associado à disfunção menstrual e presença de ovários policísticos. 
· Avaliação do hiperandrogenismo clínico:
1. O hirsutismo, quando presente, é o melhor e mais confiável marcador de hiperandrogenismo. Mas não se correlaciona-se com os níveis de androgênios circulantes. Ou seja, um hirsutismo grave não indica que os níveis de androgênios estarão muito elevados. 
2. Índice de Ferriman e Gallwey (IFG) modificado gradua o hirsutismo numa escala 1-4 levando em consideração 9 áreas do corpo levando em consideração o pelo terminal (maior que 0,5 cm, escuro, pigmentado e grosso). 
3. Limitações do índice: variabilidade do índice de observadores é de mais de 50%; a depilação e o tratamento prévio interferem na avaliação adequada, recomenda-se esperar pelo menos 3 meses para avaliação na depilação a laser, 4 semanas na depilação a cera e cinco dias para o uso de lamina de barbear; o ponto de corte de valor 8 foi baseado em mulheres inglesas em idade reprodutiva, portanto não considera outros grupos étnicos ou etários. 
· Avaliação do hiperandrogenismo laboratorial:
1. A dosagem sérica de testosterona total deve ser feita, se possível, na fase folicular do ciclo menstrual pois é recomendada como avaliação de primeira linha para investigar o hiperandrogenismo. 
2. Contraceptivos hormonais, metformina, cetoconazol, atovastatina e progestágenos podem diminuir as concentrações de testosterona e de preferência deve-se suspender o seu uso 30 dias antes da coleta do material para dosagem de testosterona total. 
3. Ao solicitar a dosagem de testosterona total para avaliar hiperandrogenismo é importante ter em mente as limitações:
I. Ainda não existe valores de normalidade padronizados para nossa população
II. A faixa de normalidade é ampla
III. Métodos utilizados foram padronizados para o sexo masculino 
IV. As concentrações de TT variam com o gênero, IMC, idade, etnia e durante o dia 
4. O índice androgênico livre (IAL) é considerado um método sensível para avaliação de hiperandrogenismo e da bioatividade da testosterona. Calculo do IAL = testosterona total (nmol/ml) x 100/ SHBG, se IAL > 8 = hiperandrogenismo. Deve-se lembrar que para transformar TT de ng/ml para nmol/ml multiplica-se por 0,0347. 
5. A dosagem de testosterona total e da globulina carreadora de hormônios sexuais (SHBG) é utilizada para o cálculo da IAL, que deve ser feita em pacientes com:
I. Hirsutismo moderado a grave (IFG>15) ou hirsutismo de qualquer grau associado a distúrbio menstrual ou nos casos de hirsutismo de início súbito ou progressão rápida 
II. Infertilidade
III. Obesidade central e acantose nigricans 
6. A dosagem de SDHEA e androstenediona têm valor limitado e não devem ser realizadas para avaliação do hiperandrogenismo. A taxa de normalidade é ampla e apenas 10% (SDHEA) e 25% (androstenediona) das pacientes com SOP terão os valores alterados. 
· Avaliação da RI: normalmente usa-se o índice HOMA IR. O índice de HOMA é um cálculo de execução simples, que se fundamenta nas dosagens da insulinemia e da glicemia, ambas de jejum. O valor de referência desse índice varia conforme o IMC do indivíduo. 
1. IMC até 25: VR de até 1,2
2. IMC 25-30: 1,8
3. IMC > 30: 2,9 
4.Relação glicemia/insulina menor 4,5 pode indicar hiperinsulinemia 
· Diagnóstico: usa-se 3 critérios em que a paciente deve ter 2 dos 3 critérios para receber o DG de SOP, devendo-se ressaltar que é essencialmente clínico e baseado em sinais e sintomas, após exclusão de outras etiologias semelhantes.
1. Oligomenorreia (intervalo > 35 dias) e/ou anovulação
2. Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo, excluindo outras etiologias de hiperandrogenismo 
3. Ovários policísticos caracterizados pelo exame ultrassonográfico 
· Todos os critérios estabelecidos durante os anos concluem que a SOP é um diagnóstico de exclusão 
· A relação LH/FSH > 2, considerada patognomônico desse tipo de anovulação, não está presente em todos os casos e não deve ser usado como critério diagnóstico. Além disso, maioria das mulheres com SOP apresentam aumento da resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória, sendo que a determinação laboratorial da resistência à insulina não é essencial para o diagnóstico na prática clínica. 
· Ovários policísticos caracterizados pelo exame ultrassonográfico:
1. Consenso antigo: 10 ou mais folículos entre 2-9 mm e/ou volume ovariano aumentado (> 10 cm3)
2. Novo consenso: deve estar em ambos os ovários, um número de folículos por ovário > 20 e/ou volume ovariano > 10 ml desde que não tenha corpo lúteo, cistos ou folículos dominantes 
3. Caso constate a presença de folículo dominante (>10mm) ou corpo lúteo, o USG deve ser repetida no próximo mês
4. Não pode-se usar USG como critério diagnóstico com < 8 anos após a menarca, devido à alta incidência de ovários multifoliculares nesse estágio de vida.
5. Se a disfunção ovulatória/menstrual estiver presente juntamente com o hiperandrogenismo mas não houver achado na USG, mesmo assim se tem o DG.
6. A USG transvaginal é preferível, principalmente em pacientes obesas 
· Se não for SOP, o que pode ser (alterações que determinam produção exagerada de androgênios):
1. Hiperprolactinemia – dosagem de prolactina e macroprolactina. Vale ressaltar que níveis aumentados de prolactina podem ser presentes em até 35% dos casos de SOP, provavelmente devido a estimulação dos lactótropos pela exposição crônica aos estrogênios. Contudo, pode ser a causa da anovulação crônica com hiperandrogenismo. 
2. Hipotireoidismo – dosagem do TSH e do T4L 
3. Tumor ovariano – dosagem de testosterona total, USG pélvico, SDHEA
4. Tumor da glândula adrenal- dosagem de testosterona total e SDHEA 
5. Hiperplasia adrenal congênita (deficiência da enzima 21-hidroxilase) – dosagem de 17-hidroxiprogesterona 
6. Síndrome de Cushing - dosagem da fração livre de cortisol urinário 
· A produção de androgênio sérico é exclusiva dos ovários e da adrenal (produz 100% do SDHEA). Já o DHEA o ovário também produz juntamente com a adrenal. Assim, a dosagem de DHEA e SDHEA é importante marcador biológico da contribuição androgênica da suprarrenal. Os androgênios mais importantes são: DHEA, SDHEA e androstenediona. Os ovários participam da produção direta de 1/3 da TT e participam direta e indiretamente na formação dos 2/3 restantes. Vale ressaltar que testosterona livre é a forma mais fidedigna de avaliar hiperandrogenismo pois ele pode ser considerado um marcador biológico da contribuição androgênica ovariana, ou seja, sua elevação em 2,5x da faixa normal superior ou > 200ng/dl é típica de tumor ovariano secretor de androgênios. 
· A dosagem de TT por radioimunoensaio e Elisa são altamente inespecíficos. O ideal é a espectrometria de massa como valor de referência de 45-60 ng/dl, se for > 200 ng/dl pensar em tumor de suprarrenal ou ovário. Outro método aceitável é a cromatografia. 
· Dependendo do critério de avaliação da SOP, haverá ou não 4 fenótipos da SOP:
1. A/clássico – oligo ou anovulação, hiperandrogenismo e ovários policísticos (70% dos casos). As mulheres com fenótipo clássico possuem maior risco de doença cardiometabólica. 
2. B - mais raro (1% dos casos). Possui oligo ou anovulação e hiperandrogenismo. A USG é normal. 
3. C - possui hiperandrogenismo e ovários policísticos na USG. Porém há ovulações e menstruações.
4. D - oligo-anovulação e ovários policísticos na USG. Não possui alterações androgênicas.
· Lembrar:
1. A resistência insulínica determina aumento de pulsos de LH
2. O LH aumenta a conversão, nos ovários, de colesterol em androstenediona e testosterona 
3. LH alto = resistência insulínica alterada
4. RI aumentada = diminui SHBG, aumenta androgênio livre, aumenta IGF-1, aumenta hiperandrogenismo, aumenta a expressão da enzima SDHEA e DHEA e consequentemente aumentando o hiperandrogenismo 
· As mulheres com SOP tem maiores risco de câncer de endométrio devido à grande hiperplasia endometrial (exposição crônica ao estrogênio). 
Tratamento da SOP
· O tratamento da SOP é sintomático e direcionado de acordo com a manifestação clínica, desejo de contracepção ou gestação e presença de distúrbios metabólicos associados. As pacientes devem ser informados que é uma patologia crônica com tto e seguimento por longo prazo. A meta do tto é reduzir os sintomas de hiperandrogenismo, regularizar o ciclo menstrual, reduzir anormalidades metabólicas, o risco de DM2 e de doença cardiovascular, prevenir hiperplasia e câncer de endométrio, oferecer contracepção para as que não desejam gravidez e indução da ovulação nas que pretendem engravidar (se não houver retorno da ovulação). 
· O principal tratamento da SOP é baseado em dieta e exercícios físicos. Deve-se lembrar que na paciente com SOP deve-se promover a menstruação, a não ser que use pílula de uso contínuo. 
· Dieta e exercícios físicos: mudança de hábitos de vida
1. Tratamento de primeira linha, melhorando a resistência à insulina e promovendo o retorno dos ciclos ovulatórios, mesmo na ausência de perda de peso
2. Exercícios físicos:
I. Pacientes magras – ganho de massa muscular, principalmente MMII
II. Pacientes obesas – dieta hipocalórica + exercícios aeróbicos com treino HIIT (treino intervalado de alta intensidade); calcular FC máxima 220 – idade; trabalhar a intensidade do exercício até alcançar 80 a 90% da FC máxima. O objetivo é a perda de peso (exercício com alto gasto calórico) e aceleração do metabolismo (Que se mantem após o termino do exercício). O ideal é haver redução de 7-10% do peso corporal em 6-12 meses e a meta é perda de 10-20%. Com isso, alcança-se regularização do ciclo e ovulações espontâneas, além de melhora da RI, dislipidemia, DM2 e qualidade de vida.
3. Exemplo: paciente com 35 anos (FC máxima = 185) trabalhar em FC de 148 (80%) a 166 (90%) bpm 
· Os óvulos da paciente com SOP podem não ter boa qualidade, mesmo na paciente com idade jovem 
· Para auxiliar na melhora da resistência insulínica em pacientes obesas/sobrepeso:
1. Geralmente é usado a metformina (glifage) para pacientes com intolerância a glicose ou DM2 
2. Outros: liraglutida, ozempic (semaglutida), mio-inosital, ácido alfa lipoico, ácido gimnêmico, NAC
· Sugestão de terapia combinada:
1. Liraglutida ou semaglutida (melhor e mais caro) por 3 meses
2. Depois iniciar metformina 1,5g + mio-inositol 4g + NAC para auxiliar na perda de peso
3. Adicionar vitamina D 10000 unidades/dia + probiótico + glutamina
· Satisfação da mulher com SOP:
1. Mais de 30% passam > 2 anos para ter DG
2. Mais de 30% procura 3 médicos para ter DG
3. Apenas 35% estão satisfeita com a experiência do DG
4. Apenas 16% mostraram-se satisfeitas com informações gerais
5. 45% não receberam informações sobre estilo de vida 
· Mio-inositol:
1. É uma isoforma do grupo inositol (vitamina B8) que sensibiliza os receptores de insulina, diminuindo a resistência insulínica. Atua a nível intracelular facilitando a entrada da glicose na célula por um processo de sensibilização dos receptores da insulina.
2. A mulher com SOP costuma ter deficiência da enzima que produz o inositol no corpo. 
3. Ajuda na regulação do ciclo menstrual (sensibilizador da insulina restaurando a ovulação) e na fertilidade 
4. É seguro para uso na gestação e previne DM gestacionale defeitos do tubo neural 
5. Pacientes com SOP tem associação com alteração do gene que transforma o ácido fólico em metilfolato e a medicação melhora a transformação
6. Em comparação a metformina, diminui mais o índice HOMA, diminui testosterona total e livre, aumenta as taxas de ovulação e diminui acne e hirsutismo 
7. Fatores que prejudicam a absorção: doença intestinal crônica, disbiose e obesidade
8. Se combinar com a metformina: metformina 500 mg (3x ao dia) + MI 600mg 
· Acne: pode-se bloquear a 5 alfa redutase que transforma testosterona em DHT (forma mais ativa)
1. Sawpalmeto 160mg + actisave 250mg
2. Finasterida 1-5 mg/dia
3. Duphasterida 0,25mg 2x semana
4. Anticoncepcionais hormonais contendo progestágenos de menor efeito androgênico ou anti androgênico: ciproterona, drosperinona, desogestrel e gestodeno – diminuem os níveis androgênicos circulantes pois inibem a secreção de LH e FSH, aumentam os níveis de SHBG e reduzem atividade da 5 alfa-redutase 
· Regulação do ciclo menstrual: pode-se dar somente progestagênio na segunda fase do ciclo 
· Nas mulheres com SOP que não desejam engravidar, o tratamento padrão de primeira linha e o mais conveniente é o uso de métodos contraceptivos hormonais, especificamente os Contraceptivos Hormonais Orais Combinados (CHOCs), os quais regularizam o ciclo menstrual, melhoram o hirsutismo, podendo ser utilizados como droga isolada nos casos de hirsutismo leve (IFG ≤ 15). Os progestágenos contidos no CHOC suprimem o LH e consequentemente diminuem a produção dos androgênios ovarianos. A fração estrogênica da pílula estimula a produção hepática de SHBG, aumentando a ligação androgênica sérica e diminuindo as concentrações de androgênios livres circulantes e sua bioatividade. Os CHOCs ainda apresentam um efeito antiproliferativo no endométrio. A melhora do hirsutismo e da acne só será observada com cerca de 6 meses de uso, uma vez que o ciclo de crescimento do pelo é variável. 
· Os progestágenos que apresentam maior ação antiandrogênica são: acetato de ciproterona > acetato de clormadinona > dienogeste > drospirenona > nomegestrol; seguidos dos com fraca atividade androgênica: desogestrel, gestodeno e norgestimato; e com efeitos androgênicos como: levonorgestrel e acetato de norestiterona.
· Hirsutismo: espironolactona 50-200 mg/dia 
· Indução da ovulação: paciente que não seguiu o tto e quer engravidar com maior risco de aborto 
1. Letrozol 2,5 a 5mg por 5 dias – padrão ouro: menor risco de hiperestimulo do ovário, não prejudica o endométrio e acompanhamento por USG (monitorar a ovulação)
2. Citrato de clomifeno (CC) 50-200 mg/dia durante 5 dias: efeito deletérico no endométrio e maior risco de hiperestímulo/gestação múltipla 
3. NAC: bom para resistência aos indutores de ovulação; antioxidante importante para formação da glutationa 
4. Gonadotrofinas: FSH 
· Síndrome do hiperestímulo ovariano - é uma complicação decorrente do estímulo ovariano com indutores de ovulação, podendo levar a quadros graves (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico) e, em casos extremos, até à morte. Geralmente é decorrente de uma resposta exacerbada dos ovários ao estímulo hormonal e resulta em um número grande de oócitos.

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