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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104 MACROLÍDEOS São antibióticos classificados como inibidores da síntese proteica. Seu sítio de ação é no ribossomo. Tem um antibiótico muito famoso que é a azitromicina. #Introdução ● Descobertos em 1952 por McGuire e colaboradores ● Produtores metabólitos de uma cepa de Streptomyces erythreus ● Eritromicina⇒ natural ● Claritromicina e Azitromicina⇒ semissintéticos Os macrolídeos foram descobertos na década de 50 por McGuire e colaboradores, também vem do Streptomyces assim como foi descoberto o aminoglicosídeo, só que é do Streptomyces erythreus, por isso o primeiro macrolídeo se chama eritromicina, sendo o macrolídeo natural. Temos dois macrolídeos mais potente e principalmente de melhor posologia, a eritromicina tem uma posologia muito ruim sendo feita de 6 em 6 horas e a claritromicina e a azitromicina são os macrolídeos semissintéticos, sendo mais potentes e tem uma posologia muito mais cômoda, a claritromicina é feita de 12 em 12 horas e a azitromicina é de 24 em 24 horas. ⇒ A eritromicina só temos por via oral com a administração em intervalos de 6 em 6 horas; atualmente fazemos 500 mg (0,5 g). ⇒ A azitromicina tem via oral e via intravenosa a administração é feita de 24 em 24 horas também de 500 mg, apenas uma vez ao dia ⇒ A claritromicina tem via oral e via intravenosa, habitualmente fazemos de 500 mg sendo a sua administração feita de 12 em 12 horas #Mecanismo de Ação ● Bacteriostáticos ⇒ bactericidas somente em altas concentrações e dependendo da sensibilidade do microrganismo ● Inibem a síntese proteica ● Ligam-se à subunidade 50S do ribossomo ● Impedem a transferência dos aminoácidos conduzidas pelo RNA de transporte (RNAt) para a cadeia polipeptídica em formação Assim como os aminoglicosídeos, os macrolídeos são classificados como inibidores da síntese proteica, sendo o macrolídeo um inibidor próprio da síntese proteica, só inibe a síntese de proteínas, não formam proteínas anormais que matam as células bacterianas. São primariamente apenas bacteriostáticos, só inibem a replicação, só conseguem ser bactericidas em altas concentrações e em microrganismos muito sensíveis, no geral são bacteriostáticos. 1 FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104 São inibidores da síntese proteica, portanto, se ligam ao ribossomo, mas se ligam na parte superior do ribossomo, na subunidade 50S. Para inibir a síntese proteica eles impedem que o AA seja conduzido pelo RNAt para a cadeia polipeptídica em formação. #Mecanismo de resistência ● Bomba de efluxo ⇒ porque as bombas de efluxo são mecanismo de resistência importante nos antibióticos que agem no intracelular ● Modificação do alvo ribossômico ⇒ principal⇒mutação ribossômica, modificação do sítio de ação do antibiótico; muda a estrutura do ribossomo diminuindo a sua afinidade pelo antibiótico ● Hidrólise por estrases (Enterobacteriaceae) ⇒ macrolídeos não servem para enterobactérias. Os macrolídeos não servem para tratarmos infecções urinária e gastrointestinal, além do fato de serem hidrolisados por enterobactérias, na urina, a eliminação do macrolídeo é na forma de metabólitos inativos, não atuando na urina e no trato gastrointestinal; no geral os macrolídeos não são muito bons para gram-negativos, pegando apenas alguns gram-negativos de via aérea, tipo Haemophilus influenzae e pega bem bactérias atípicas ● Staphylococcus aureus, S. epidermidis ⇒ 50% resistentes ⇒ resistência grande, são resistentes também os estafilos resistentes à meticilina (MRSA) ● S. pneumoniae⇒ 15% resistentes⇒menos resistente ● Streptococcus pyogenes é rara ⇒ muito susceptíveis, causam principalmente infecção de vias aéreas superiores (amigdalite, faringite) e infecções de pele, o macrolídeo serve muito bem para pele e infecções de vias aéreas superiores, principalmente naqueles pacientes que têm alergia à beta-lactâmicos ● Enterobactérias são resistentes⇒ gram-negativos entéricos em geral são resistentes #Espectro de ação ⇒ Vai pegar bem gram-positivos, estafilo meticilino-sensível e estreptococo, principalmente o S. pyogenes e pega bem, tendo apenas 15% de resistência o pneumococo ⇒ Pega alguns gram-negativos de origem comunitária, lembrando que não inclui as enterobactérias, não pega bem, mas pega bem o H. influenzae, Chlamydia, Mycoplasma (gram-negativo do trato respiratório) ⇒ Não serve em nada para gram-negativo de origem hospitalar e nem para estafilos meticilino-resistente ⇒ Servido muito para os sítios infecciosos: pele, via aérea alta (incluo as cavidades aeradas da face, seios da face, mastóide, ouvido interno e médio) e baixa (pneumonia - faz associado); não serve para trato urinário, trato gastrointestinal e SNC (não concentra bem); Principalmente é uma alternativa para pele e vias aéreas na intolerância ou alergia aos beta-lactâmicos ● Gram-positivos (estreptococos, estafilococos, clostrídios, corinebactérias, listeria, Erysipelothrix) ● Gram-negativos (gonococo, meningococo) ⇒ tem espectro, mas habitualmente não usamos para o meningococo, porque apesar de ter espectro não tem uma boa concentração na meninge 2 FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104 ● Espiroquetas (treponemas, leptospiras) ⇒ é uma boa alternativa para as espiroquetas, é o que usamos como alternativa para o tratamento da sífilis (eritromicina) em pacientes que têm alergia às penicilinas, sendo que a primeira opção para a sífilis é a penicilina G benzatina ● Bacilo da coqueluche, actinomicetos, Chlamydia, Campylobacter, Mycoplasma, Legionella, Gardnerella vaginallis, Víbrio cholerae e a Entamoeba histolytica⇒muito bom para atípicos, sendo a nossa droga de escolha para coqueluche ● É ativa contra o Haemophilus ducreyi, causador do cancróide (cancro mole), mas sua ação é ineficaz contra a maioria das estirpes de Haemophilus influenzae (Eritromicina) ⇒ a eritromicina não é muito boa para hemófilos, não fazemos muito para via aérea, para essa via vamos preferir azitromicina ou claritromicina ● Age contra o Calymmatobacterium granulomatis, causador do granuloma inguinal (donovanose), e tem atividade moderada sobre os germes anaeróbios (principalmente os do gênero clostridium), mas o Bacteroides fragilis (infecções intra-abdominais, para ele temos que associar um anaerobicida específico que habitualmente é clindamicina ou metronidazol) é resistente ● A eritromicina age contra riquétsias do grupo do tifo (R. prowazekii), mas não tem ação em riquétsias do grupo da febre maculosa (R. rickettsii - tem como opção de tratamento a tetraciclina ou cloranfenicol), o que está relacionado a diferenças na composição do ribossomo entre essas bactérias #Farmacocinética ● Pró-drogas (eritro) ⇒ a eritromicina é uma pró-droga, sendo um pró-fármaco, isso quer dizer que para ela ser transformada na sua forma ativa precisa do metabolismo hepático de primeira passagem, por isso só tem por via oral ● Sofrem inativação no meio ácido do estômago e têm sua absorção reduzida quando administradas junto à alimentos ⇒ administradas fora da alimentação e com cápsulas revestidas (eritromicina). Azitromicina e Claritromicina são bem absorvidas ⇒ são drogas prontas, ativas, então não precisam do metabolismo de primeira passagem e são bem absorvidas mesmo na presença de alimentos ● Azitromicina e Claritromicina tem intravenosa⇒ além de terem apresentação via oral também ● Não tem boa concentração liquórica ⇒ nenhum macrolídeo, apesar de terem espectro para os principais microrganismos de SNC que são o pneumococo, o Haemophilus influenzae e o meningococo, in vitro tem bom espectro, mas não irá servir para meningite porque ele não vai ter boa concentração do líquor ● A concentração na orelha média é de 50% da sérica. Maior com claritromicina ⇒ não se concentram bem no ouvido e nas outras cavidades aeradas da face, a concentração do ouvido e nos seios da face é mais ou menos 50% da concentração sérica, exceto com a claritromicina (otite, sinusite) azitromicina também, as a claritromicinaé melhor A claritromicina tem um grande limitador em relação a azitromicina que é o preço, a claritromicina custa 10x mais que a azitromicina ● Boa concentração intracelular, principalmente com azitromicina ⇒ por isso tem uma eficácia muito grande nas bactérias atípicas e quem tem maior concentração intracelular é a azitromicina, por isso que na pneumonia a gente faz cefalosporina com azitromicina, por isso que para a clamídia faço azitromicina ● Metabolismo hepático ● Eritromicina é pouco eliminada na urina < 5%. Eliminação biliar ● Claritromicina eliminação "in natura" na urina 20-40% 3 FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104 ● Azitromicina 12% excretados na urina - eliminação biliar São eliminados na urina em sua maioria na forma inativa, a eritromicina só tem eliminação inteira na urina em menos de 5%, sua eliminação é predominantemente biliar; a claritromicina a eliminação in natura na urina é só de 20-40% e a azitromicina só 12% de excreção urinária, sua excreção é biliar, isso faz com que sejam drogas ineficazes para infecções do trato urinário. Além deles serem inativados pelas enterobactérias, a eliminação urinária é mínima. #Indicações As grandes indicações para macrolídeos, as infecções das vias aéreas, seja superior ou inferior (pneumonia), melhor claritromicina ou azitromicina ● Pneumonias ⇒ azitromicina ou claritromicina isolados, casos leves a moderados ⇒ na pneumonia, se for leve ou moderada aquela que não interna, vou tratar ambulatorial, vou usar só o macrolídeo, só azitromicina ou claritromicina isolados; agora se for uma pneumonia comunitária moderada à grave, aquela que interna, a gente tem que associar o macrolídeo com uma cefalosporina (3ª geração - ceftriaxone) ● Associados a cefalosporinas para "cobrir atípicos" (Haemophilus, Clamídia, Legionella, e Mycoplasma) ⇒ macrolídeos para cobrir os atípicos; Na pneumonia grave vimos que pega ao mesmo tempo o típico e o atípico muito bem eram as quinolonas de 3ª ou 4ª geração; portanto a pneumonia comunitária grave a gente trata com quinolona de 3ª ou 4ª geração ou associação de cefalosporina de 3ª geração + um macrolídeo ● IVAS⇒ azitromicina ou claritromicina ● Infecções cutâneas e de tecidos moles ⇒ alternativa aos beta-lactâmicos ⇒ sendo muito bons para pele, qualquer um dos três, principalmente naqueles pacientes que não podem usar beta-lactâmicos, sendo que a 1ª opção para a pele são as cefalosporinas de 1ª geração (beta-lactâmico) ● Clamídia⇒ excelentes para a clamídia que é uma bactéria atípica, intracelular ● Coqueluche⇒ eritromicina ● Difteria⇒ eritromicina ⇒ Essas duas doenças são imunopreveníveis que fazem parte da vacina DTP, difteria e a coqueluche, a primeira opção é a eritromicina, únicas doenças que a eritromicina seja a primeira opção, talvez ● Campilobacter⇒ 2ª opção, 1ª opção quinolona ● H. pylori ⇒ claritromicina + amoxicilina ⇒ o macrolídeo faz parte do tratamento para a erradicação de uma bactéria gástrica bastante comum, H. pylori bactéria causadora gastrite, úlceras gástricas, é tratada com a associação do macrolídeo (claritromicina - 500 mg, de 12 em 12 horas) + amoxicilina (aminopenicilina) + um inibidor de bomba de prótons (mantém por 1 mês) A azitromicina tem o papel de acelerar e melhorar epitelização da via aérea, não é para matar nenhum tipo de microrganismos, é para fazer uma proteção da mucosa respiratória e acelerar essa re-epitelização da árvore respiratória, atuando como um protetor do epitélio respiratório e da aceleração e recuperação desse epitélio, por isso que fazemos nas doenças respiratória grave como o covid. ● Micobactérias ⇒ M. avium ⇒ é uma infecção oportunista de pacientes muito imunossuprimidos com um CD4<50, portanto é aquela AIDS muito grave; tendo que fazer profilaxia e tratamento do mycobacterium avium que é feito com azitromicina 4 FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104 ● Profilaxia da Febre Reumática e da Endocardite Infecciosa ⇒ sendo uma alternativa para a profilaxia da febre reumática e da endocardite infecciosa naqueles pacientes alérgicos a penicilina; a profilaxia da febre reumática é feita com penicilina G benzatina; a endocardite infecciosa é feita com amoxicilina; quem tem alergia pode usar eritromicina tanto profilática para febre reumática quanto profilática para endocardite; habitualmente para endocardite a eritromicina vai ser 3ª ou 4ª opção, sendo preferível uma lincosamida que é a clindamicina #Efeitos adversos Todos os macrolídeos são de metabolização hepática e eliminação biliar. ● Hepatotoxicidade ⇒ hepatite colestática ⇒ essa eliminação biliar pode causar obstrução dos canalículos dando a chamada hepatite colestática ● Toxicidade Gastrointestinal ⇒ estimula a motilidade gastrointestinal ⇒ pode ser usado terapêutico (eritromicina) ⇒ isso pode dar uma toxicidade como cólica, dor abdominal, aceleração do esvaziamento gástrico, inclusive pode ser usada terapeuticamente, a eritromicina, para acelerar o esvaziamento gástrico em paciente com íleo paralítico pós-cirúrgico ● Prolongamento do QT e TV ⇒ o macrolídeo prolonga o intervalo QT no eletrocardiograma, do início QRS ao fim da onda T; quando prolongo o intervalo significa dizer que estou prolongando a repolarização ventricular; esse prolongamento da repolarização ventricular, essa dificuldade na repolarização ventricular pode levar ao surgimento de arritmias ventriculares malignas como a taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular, isso pode levar o paciente a morte ● Febre, eosinofilia e erupções cutâneas⇒ reações alérgicas são raras ● Alterações auditivas transitórias ⇒ assim como o aminoglicosídeos, pode diminuir a acuidade auditiva, pode ter alteração auditiva, mas diferente da característica da hipoacusia com o uso de aminoglicosídeos, com o macrolídeo é transitória, ao suspender o fármaco recupera a audição #Referências ● Goodman e Gilman⇒ capítulo 55 ● Walter Tavares⇒ capítulo 17 5
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