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Farmacologia Aplicada - MACROLIDEOS

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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
MACROLÍDEOS
São antibióticos classificados como inibidores da síntese proteica. Seu sítio de ação é no
ribossomo. Tem um antibiótico muito famoso que é a azitromicina.
#Introdução
● Descobertos em 1952 por McGuire e colaboradores
● Produtores metabólitos de uma cepa de Streptomyces erythreus
● Eritromicina⇒ natural
● Claritromicina e Azitromicina⇒ semissintéticos
Os macrolídeos foram descobertos na década de 50 por McGuire e colaboradores, também vem do
Streptomyces assim como foi descoberto o aminoglicosídeo, só que é do Streptomyces erythreus,
por isso o primeiro macrolídeo se chama eritromicina, sendo o macrolídeo natural. Temos dois
macrolídeos mais potente e principalmente de melhor posologia, a eritromicina tem uma posologia
muito ruim sendo feita de 6 em 6 horas e a claritromicina e a azitromicina são os macrolídeos
semissintéticos, sendo mais potentes e tem uma posologia muito mais cômoda, a claritromicina é
feita de 12 em 12 horas e a azitromicina é de 24 em 24 horas.
⇒ A eritromicina só temos por via
oral com a administração em intervalos
de 6 em 6 horas; atualmente fazemos
500 mg (0,5 g).
⇒ A azitromicina tem via oral e via
intravenosa a administração é feita de
24 em 24 horas também de 500 mg,
apenas uma vez ao dia
⇒ A claritromicina tem via oral e via
intravenosa, habitualmente fazemos de
500 mg sendo a sua administração feita
de 12 em 12 horas
#Mecanismo de Ação
● Bacteriostáticos ⇒ bactericidas somente em altas concentrações e dependendo da
sensibilidade do microrganismo
● Inibem a síntese proteica
● Ligam-se à subunidade 50S do ribossomo
● Impedem a transferência dos aminoácidos conduzidas pelo RNA de transporte (RNAt) para a
cadeia polipeptídica em formação
Assim como os aminoglicosídeos, os macrolídeos são classificados como inibidores da síntese
proteica, sendo o macrolídeo um inibidor próprio da síntese proteica, só inibe a síntese de proteínas,
não formam proteínas anormais que matam as células bacterianas.
São primariamente apenas bacteriostáticos, só inibem a replicação, só conseguem ser bactericidas
em altas concentrações e em microrganismos muito sensíveis, no geral são bacteriostáticos.
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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
São inibidores da síntese proteica, portanto, se ligam ao ribossomo, mas se ligam na parte superior
do ribossomo, na subunidade 50S. Para inibir a síntese proteica eles impedem que o AA seja
conduzido pelo RNAt para a cadeia polipeptídica em formação.
#Mecanismo de resistência
● Bomba de efluxo ⇒ porque as bombas de efluxo são mecanismo de resistência importante nos
antibióticos que agem no intracelular
● Modificação do alvo ribossômico ⇒ principal⇒mutação ribossômica, modificação do sítio de
ação do antibiótico; muda a estrutura do ribossomo diminuindo a sua afinidade pelo
antibiótico
● Hidrólise por estrases (Enterobacteriaceae) ⇒ macrolídeos não servem para enterobactérias.
Os macrolídeos não servem para tratarmos infecções urinária e gastrointestinal, além do fato
de serem hidrolisados por enterobactérias, na urina, a eliminação do macrolídeo é na forma de
metabólitos inativos, não atuando na urina e no trato gastrointestinal; no geral os macrolídeos
não são muito bons para gram-negativos, pegando apenas alguns gram-negativos de via aérea,
tipo Haemophilus influenzae e pega bem bactérias atípicas
● Staphylococcus aureus, S. epidermidis ⇒ 50% resistentes ⇒ resistência grande, são
resistentes também os estafilos resistentes à meticilina (MRSA)
● S. pneumoniae⇒ 15% resistentes⇒menos resistente
● Streptococcus pyogenes é rara ⇒ muito susceptíveis, causam principalmente infecção de vias
aéreas superiores (amigdalite, faringite) e infecções de pele, o macrolídeo serve muito bem
para pele e infecções de vias aéreas superiores, principalmente naqueles pacientes que têm
alergia à beta-lactâmicos
● Enterobactérias são resistentes⇒ gram-negativos entéricos em geral são resistentes
#Espectro de ação
⇒ Vai pegar bem gram-positivos,
estafilo meticilino-sensível e
estreptococo, principalmente o S.
pyogenes e pega bem, tendo
apenas 15% de resistência o
pneumococo
⇒ Pega alguns gram-negativos de
origem comunitária, lembrando que não inclui as enterobactérias, não pega bem, mas pega bem o H.
influenzae, Chlamydia, Mycoplasma (gram-negativo do trato respiratório)
⇒ Não serve em nada para gram-negativo de origem hospitalar e nem para estafilos
meticilino-resistente
⇒ Servido muito para os sítios infecciosos: pele, via aérea alta (incluo as cavidades aeradas da face,
seios da face, mastóide, ouvido interno e médio) e baixa (pneumonia - faz associado); não serve para
trato urinário, trato gastrointestinal e SNC (não concentra bem); Principalmente é uma alternativa
para pele e vias aéreas na intolerância ou alergia aos beta-lactâmicos
● Gram-positivos (estreptococos, estafilococos, clostrídios, corinebactérias, listeria,
Erysipelothrix)
● Gram-negativos (gonococo, meningococo) ⇒ tem espectro, mas habitualmente não usamos
para o meningococo, porque apesar de ter espectro não tem uma boa concentração na meninge
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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
● Espiroquetas (treponemas, leptospiras) ⇒ é uma boa alternativa para as espiroquetas, é o que
usamos como alternativa para o tratamento da sífilis (eritromicina) em pacientes que têm
alergia às penicilinas, sendo que a primeira opção para a sífilis é a penicilina G benzatina
● Bacilo da coqueluche, actinomicetos, Chlamydia, Campylobacter, Mycoplasma, Legionella,
Gardnerella vaginallis, Víbrio cholerae e a Entamoeba histolytica⇒muito bom para atípicos,
sendo a nossa droga de escolha para coqueluche
● É ativa contra o Haemophilus ducreyi, causador do cancróide (cancro mole), mas sua ação é
ineficaz contra a maioria das estirpes de Haemophilus influenzae (Eritromicina) ⇒ a
eritromicina não é muito boa para hemófilos, não fazemos muito para via aérea, para essa via
vamos preferir azitromicina ou claritromicina
● Age contra o Calymmatobacterium granulomatis, causador do granuloma inguinal
(donovanose), e tem atividade moderada sobre os germes anaeróbios (principalmente os do
gênero clostridium), mas o Bacteroides fragilis (infecções intra-abdominais, para ele temos
que associar um anaerobicida específico que habitualmente é clindamicina ou metronidazol) é
resistente
● A eritromicina age contra riquétsias do grupo do tifo (R. prowazekii), mas não tem ação em
riquétsias do grupo da febre maculosa (R. rickettsii - tem como opção de tratamento a
tetraciclina ou cloranfenicol), o que está relacionado a diferenças na composição do ribossomo
entre essas bactérias
#Farmacocinética
● Pró-drogas (eritro) ⇒ a eritromicina é uma pró-droga, sendo um pró-fármaco, isso quer dizer
que para ela ser transformada na sua forma ativa precisa do metabolismo hepático de primeira
passagem, por isso só tem por via oral
● Sofrem inativação no meio ácido do estômago e têm sua absorção reduzida quando
administradas junto à alimentos ⇒ administradas fora da alimentação e com cápsulas
revestidas (eritromicina). Azitromicina e Claritromicina são bem absorvidas ⇒ são drogas
prontas, ativas, então não precisam do metabolismo de primeira passagem e são bem
absorvidas mesmo na presença de alimentos
● Azitromicina e Claritromicina tem intravenosa⇒ além de terem apresentação via oral também
● Não tem boa concentração liquórica ⇒ nenhum macrolídeo, apesar de terem espectro para os
principais microrganismos de SNC que são o pneumococo, o Haemophilus influenzae e o
meningococo, in vitro tem bom espectro, mas não irá servir para meningite porque ele não vai
ter boa concentração do líquor
● A concentração na orelha média é de 50% da sérica. Maior com claritromicina ⇒ não se
concentram bem no ouvido e nas outras cavidades aeradas da face, a concentração do ouvido e
nos seios da face é mais ou menos 50% da concentração sérica, exceto com a claritromicina
(otite, sinusite) azitromicina também, as a claritromicinaé melhor
A claritromicina tem um grande limitador em relação a azitromicina que é o preço, a claritromicina
custa 10x mais que a azitromicina
● Boa concentração intracelular, principalmente com azitromicina ⇒ por isso tem uma eficácia
muito grande nas bactérias atípicas e quem tem maior concentração intracelular é a
azitromicina, por isso que na pneumonia a gente faz cefalosporina com azitromicina, por isso
que para a clamídia faço azitromicina
● Metabolismo hepático
● Eritromicina é pouco eliminada na urina < 5%. Eliminação biliar
● Claritromicina eliminação "in natura" na urina 20-40%
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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
● Azitromicina 12% excretados na urina - eliminação biliar
São eliminados na urina em sua maioria na forma inativa, a eritromicina só tem eliminação inteira
na urina em menos de 5%, sua eliminação é predominantemente biliar; a claritromicina a eliminação
in natura na urina é só de 20-40% e a azitromicina só 12% de excreção urinária, sua excreção é biliar,
isso faz com que sejam drogas ineficazes para infecções do trato urinário. Além deles serem
inativados pelas enterobactérias, a eliminação urinária é mínima.
#Indicações
As grandes indicações para macrolídeos, as infecções das vias aéreas, seja superior ou inferior
(pneumonia), melhor claritromicina ou azitromicina
● Pneumonias ⇒ azitromicina ou claritromicina isolados, casos leves a moderados ⇒ na
pneumonia, se for leve ou moderada aquela que não interna, vou tratar ambulatorial, vou usar
só o macrolídeo, só azitromicina ou claritromicina isolados; agora se for uma pneumonia
comunitária moderada à grave, aquela que interna, a gente tem que associar o macrolídeo com
uma cefalosporina (3ª geração - ceftriaxone)
● Associados a cefalosporinas para "cobrir atípicos" (Haemophilus, Clamídia, Legionella, e
Mycoplasma) ⇒ macrolídeos para cobrir os atípicos; Na pneumonia grave vimos que pega ao
mesmo tempo o típico e o atípico muito bem eram as quinolonas de 3ª ou 4ª geração; portanto
a pneumonia comunitária grave a gente trata com quinolona de 3ª ou 4ª geração ou associação
de cefalosporina de 3ª geração + um macrolídeo
● IVAS⇒ azitromicina ou claritromicina
● Infecções cutâneas e de tecidos moles ⇒ alternativa aos beta-lactâmicos ⇒ sendo muito bons
para pele, qualquer um dos três, principalmente naqueles pacientes que não podem usar
beta-lactâmicos, sendo que a 1ª opção para a pele são as cefalosporinas de 1ª geração
(beta-lactâmico)
● Clamídia⇒ excelentes para a clamídia que é uma bactéria atípica, intracelular
● Coqueluche⇒ eritromicina
● Difteria⇒ eritromicina
⇒ Essas duas doenças são imunopreveníveis que fazem parte da vacina DTP, difteria e a coqueluche,
a primeira opção é a eritromicina, únicas doenças que a eritromicina seja a primeira opção, talvez
● Campilobacter⇒ 2ª opção, 1ª opção quinolona
● H. pylori ⇒ claritromicina + amoxicilina ⇒ o macrolídeo faz parte do tratamento para a
erradicação de uma bactéria gástrica bastante comum, H. pylori bactéria causadora gastrite,
úlceras gástricas, é tratada com a associação do macrolídeo (claritromicina - 500 mg, de 12 em
12 horas) + amoxicilina (aminopenicilina) + um inibidor de bomba de prótons (mantém por 1
mês)
A azitromicina tem o papel de acelerar e melhorar epitelização da via aérea, não é para matar
nenhum tipo de microrganismos, é para fazer uma proteção da mucosa respiratória e acelerar essa
re-epitelização da árvore respiratória, atuando como um protetor do epitélio respiratório e da
aceleração e recuperação desse epitélio, por isso que fazemos nas doenças respiratória grave como o
covid.
● Micobactérias ⇒ M. avium ⇒ é uma infecção oportunista de pacientes muito
imunossuprimidos com um CD4<50, portanto é aquela AIDS muito grave; tendo que fazer
profilaxia e tratamento do mycobacterium avium que é feito com azitromicina
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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
● Profilaxia da Febre Reumática e da Endocardite Infecciosa ⇒ sendo uma alternativa para a
profilaxia da febre reumática e da endocardite infecciosa naqueles pacientes alérgicos a
penicilina; a profilaxia da febre reumática é feita com penicilina G benzatina; a endocardite
infecciosa é feita com amoxicilina; quem tem alergia pode usar eritromicina tanto profilática
para febre reumática quanto profilática para endocardite; habitualmente para endocardite a
eritromicina vai ser 3ª ou 4ª opção, sendo preferível uma lincosamida que é a clindamicina
#Efeitos adversos
Todos os macrolídeos são de metabolização hepática e eliminação biliar.
● Hepatotoxicidade ⇒ hepatite colestática ⇒ essa eliminação biliar pode causar obstrução dos
canalículos dando a chamada hepatite colestática
● Toxicidade Gastrointestinal ⇒ estimula a motilidade gastrointestinal ⇒ pode ser usado
terapêutico (eritromicina) ⇒ isso pode dar uma toxicidade como cólica, dor abdominal,
aceleração do esvaziamento gástrico, inclusive pode ser usada terapeuticamente, a
eritromicina, para acelerar o esvaziamento gástrico em paciente com íleo paralítico
pós-cirúrgico
● Prolongamento do QT e TV ⇒ o macrolídeo prolonga o intervalo QT no eletrocardiograma, do
início QRS ao fim da onda T; quando prolongo o intervalo significa dizer que estou
prolongando a repolarização ventricular; esse prolongamento da repolarização ventricular,
essa dificuldade na repolarização ventricular pode levar ao surgimento de arritmias
ventriculares malignas como a taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular, isso pode levar
o paciente a morte
● Febre, eosinofilia e erupções cutâneas⇒ reações alérgicas são raras
● Alterações auditivas transitórias ⇒ assim como o aminoglicosídeos, pode diminuir a acuidade
auditiva, pode ter alteração auditiva, mas diferente da característica da hipoacusia com o uso
de aminoglicosídeos, com o macrolídeo é transitória, ao suspender o fármaco recupera a
audição
#Referências
● Goodman e Gilman⇒ capítulo 55
● Walter Tavares⇒ capítulo 17
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