FARMACOLOGIA - Farmacocinética - Biotransformação

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A biotransformação submete o fármaco a reações 
químicas, geralmente mediadas por enzimas, 
que o convertem em um composto diferente do 
originalmente administrado. Os fármacos mais 
lipossolúveis necessitam ser transformados antes 
da excreção. A biotransformação se processa 
principalmente no fígado e consiste em carregar 
eletricamente o fármaco para que, ao passar 
pelos túbulos renais, não seja reabsorvido.
A biotransformação é um processo pelo qual os 
compostos orgânicos são transformados de uma 
forma para outra, auxiliados por organismos 
como bactérias, fungos e enzimas. Ele 
desempenha um papel importante e determina 
o destino dos medicamentos em perspectiva. A 
biotransformação deve ocorrer somente após os 
medicamentos atingirem seu local alvo específico 
e produzirem os efeitos desejados. Além disso, 
a natureza dos metabólitos produzidos a partir 
do fármaco deve ser minuciosamente estudada; 
caso contrário, os medicamentos seriam 
rejeitados durante o processo de triagem. 
Portanto, o metabolismo de drogas é um critério 
importante no rastreamento de alta carga de 
drogas prospectivas.
A biotransformação tem um papel importante na 
determinação dos parâmetros farmacocinéticos, 
como a biodisponibilidade oral, a interação 
medicamentosa, a depuração e a meia-vida 
FARMACOCINÉTICA: BIOTRANSFORMAÇÃO
Efeito da primeira passagem. O químico é absorvido e cai na corrente 
sanguínea do sistema porta hepático conduzindo ao principal órgão 
capaz de biotransformar moléculas e o produto dessa biotransformação 
é levado ao sistema sanguíneo.
do medicamento dentro da célula. É muito 
essencial nos estudos de toxicidade também. A 
biotransformação é usada como uma estratégia 
valiosa para a construção de moléculas, 
semelhante à droga original no programa de 
descoberta de drogas. Pode desempenhar um 
papel importante na identificação de fatores 
subjacentes aos problemas, facilitar a seleção 
ótima de compostos para desenvolvimento 
adicional, fornece informações sobre 
metabólitos para possível melhora no desenho 
do medicamento e contribuir para a identificação 
das espécies animais apropriadas para testes 
subsequentes de toxicidade. 
Quais são os objetivos da biotransformação? 
1 – Inativar ou ativar o fármaco – o fármaco 
perde efeito e é excretado ou então pode 
ser ativado, a droga não tinha efeito, mas o 
metabólito tem. 
2 – Aumenta a polaridade – hidrossolubilidade 
–facilita a eliminação- Pode contribuir, ajudar 
a excreção, mas não confundam uma com a 
outra. O fármaco mais polar é mais fácil de 
ser excretado.
Em geral, as reações de biotransformação são 
divididas em duas grandes categorias conhecidas 
como reação de "fase I" e "fase II". Reações de 
fase I são reações de oxidação/redução que 
introduzem porções químicas polares inserindo 
novos grupos funcionais polares ou trocando ou 
desmascarando grupos funcionais existentes via 
reações de oxidação, redução e hidrolíticas. 
Reações de fase I são mediadas por enzimas como 
CYP, FMO, esterases e amidases. As enzimas 
CYP são de longe as enzimas mais importantes 
responsáveis pela ativação farmacológica de 
muitos fármacos. Nas reações de fase II, pequenas 
moléculas polares endógenas (por exemplo, 
ácido glucurônico e sulfato) conjugam-se com os 
grupos funcionais formados durante as reações 
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de fase I. A conjugação direta das moléculas 
endógenas também pode ocorrer se o composto 
já contiver grupos funcionais apropriados. 
Estas reações conjugativas são mediadas 
por enzimas como a glicuronosiltransferase, 
a sulfotransferase e a N-acetiltransferase. 
Numa abordagem tradicional baseada em pró-
fármacos para a descoberta de fármacos , as 
reações de biotransformação são utilizadas 
para converter compostos farmacologicamente 
inativos em metabolitos farmacologicamente 
ativos. Essas reações são geralmente mediadas 
por uma ampla classe de enzimas hidrolíticas, 
como esterases, amidases e fosfotases, embora 
a conversão de um pró-fármaco no fármaco 
ativo correspondente também possa ocorrer não 
enzimaticamente
Sua ocorrência pode ser dividida em 2 fases:
Fase I - Reações de oxidação/redução
Introduz ou revela um grupo funcional (–OH, 
–NH2, –SH)
Enzimas se localizam no reticulo 
endoplasmático do fígado e outros tecidos
Oxidação microssomal requer P450, P450 
redutase, NADPH e oxigênio molecular. 
(1) P450 oxidado (Fe3+) se combina com a droga 
substrato formando um complexo. 
(2) NADPH doa um e- a P450 redutase a qual 
então reduz o complexo P450-droga. 
(3) Um segundo e- é introduzido a partir do 
NADPH via P450 redutase, reduzindo o oxigênio 
molecular e formando um complexo " oxigênio 
ativado "- P450-substrato. 
(4) O complexo transfere o oxigênio ativado a 
droga para formar o produto oxidado.
Fase II- Conjugação
As reações de fase II envolvem o acoplamento 
de uma molécula endógena solúvel em água, 
como ácido glucurônico, sulfato, glutationa, a 
um produto químico (composto original e / ou 
metabólito da Fase I) para facilitar a excreção.
As causas mais comuns de interações 
medicamento-medicamento são farmacocinética, 
particularmente as metabólicas. Estes são 
conhecidos como interações do citocromo P450.
Um grande número de interações clinicamente 
importantes surgem da inibição ou indução 
de substratos (medicamentos que são 
significativamente metabolizados pelas enzimas 
dadas).
Os inibidores são compostos que são 
geralmente capazes de inibir o metabolismo 
de vários substratos. Como resultado, a 
administração do inibidor pode levar a uma 
concentração plasmática aumentada do 
substrato. Por exemplo, a ciprofloxacina 
inibe a enzima CYP3A4 que metaboliza a 
clozapina, o que pode levar a uma toxicidade 
da clozapina.
Os indutores do P450 especificado têm a 
capacidade de aumentar a atividade da 
enzima designada e, portanto, reduzem as 
concentrações plasmáticas de determinados 
substratos. Por exemplo, a carbamazepina 
induz o metabolismo da ciclosporina através 
da enzima CYP3A4, levando a uma redução 
nos níveis plasmáticos da ciclosporina e, 
consequentemente, à perda de eficácia.
Flavoproteína 
(reduzida)
Flavoproteína 
(oxidada)
R - H
(droga parental)
R - OH
(produto oxidado)
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ANOTAÇÕES
Fase III- Transporte de fármacos
Todo fármaco para entrar no fígado ou mesmo 
para sair do fígado depois de ser metabolizado 
necessita de um mecanismo estratégico como 
ativação de algumas proteínas especificas, 
como:
MDR1 (Multidrug resistence proten 1)
OATP (Polipeptídeo transportador de ânions 
orgânicos)
OCT (Transportador de cátion orgânicos)
indução e inibição de enzimas do metabolismo de farmácos.
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EXERCÍCIOS
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Biotransformação é o termo usado para indicar as 
alterações químicas que ocorrem com os fármacos 
no interior do organismo quando são metabolizados 
e alterados por diversos mecanismos bioquímicos. 
Assinale a alternativa incorreta:
a) Em geral, a biotransformação de um fármaco 
resulta em sua conversão em um ou mais 
compostos mais hidrossolúveis, mais ionizados.
b) Em geral, após biotransformação, o fármaco 
torna-se menos tóxico e é excretado mais 
prontamente.
c) Oxidação, redução, adição e conjugação são as 
quatro principais reações químicas implicadas no 
metabolismo dos fármacos.
d) A maioria das reações de oxidação é catalisada 
por oxidases ligadas ao retículo endoplasmático.
e) A conjugação de fármacos com o ácido 
glicurônico forma compostos ionizados que são 
eliminados com facilidade.
O metabolismo de fármaco é um processo que 
pode levar ao término da atividade biológica ou 
à sua alteração. Nesse contexto, marque a opção 
INCORRETA.
a) As reações de biotransformação (fase II) 
convertem a molécula do fármaco original em 
metabólitos mais polares, ao introduzir ou expor 
um grupo funcional.
b) As diferenças individuais no metabolismo 
dependem da natureza do próprio fármaco.
c) Fatores genéticospodem influenciar a 
metabolização de determinados fármacos.
d) O Citocromo P450 é uma enzima microssômica 
e atua como oxidase terminal no metabolismo de 
muitos fármacos.
e) A dieta, os fatores ambientais e a idade são 
fatores que podem influenciar o metabolismo dos 
fármacos.
A biotransformação é um dos processos 
farmacocinéticos. Muitas das reações de 
biotransformação metabólica, que levam a 
metabólitos inativos de fármacos, também geram 
metabólitos biologicamente ativos de compostos 
endógenos. Sobre as reações de biotransformação, 
considere as afirmativas abaixo e assinale a 
alternativa correta:
I. O complexo do citocromo P-450 contém as 
principais enzimas da biotransformação.
II. Os produtos da biotransformação em geral são 
menos reativos quimicamente e, portanto, algumas 
vezes, possuem ação farmacológica maior do que o 
fármaco original.
III. Nas reações de fase I, ocorre a ligação de um 
radical ao fármaco, através de uma ligação covalente.
IV. Nas reações de fase II, ocorre a exposição de 
um radical do fármaco, com o objetivo de que ele 
se torne mais lipossolúvel, para mais facilmente ser 
eliminado. 
V. O trato biliar e as fezes constituem importantes 
vias de excreção de alguns fármacos que são 
metabolizados no fígado.
a) As afirmativas II, III e IV são falsas
b) As afirmativas V, VI e III são verdadeiras
c) As afirmativas I, III e IV são verdadeiras
d) As afirmativas I, IV e V são falsas
e) As afirmativas I, II e V são falsas
O que acontece com os fármacos na biotransformação?
Sobre biostransformação, responda:
Em quantas fases a biotransformação acontece? 
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O que acontece nas fases I e II?
O que é biotransformação?
O que é reação de fase I e de fase II?
O que são fármacos indutores e inibidores da CYP 
450?
Quais são os objetivos da biotransformação? 
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