Nitroimidazóis: Antimicrobianos e Antiparasitários

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Farmacologia Amanda Maia – Med 104C 
 Nitroimidazóis 
 5-nitroimidazol (Metronidazol – nome 
comercial Flagil) 
 Produzido a partir de Estreptomicetos 
 Metronidazol foi o primeiro representante 
deste grupo 
 Introduzido em 1959 
 Antimicrobianos (principalmente para tratar 
infecções anaeróbicas) e Antiparasitários 
 Tinidazol 
 Secnidazol 
OBS: O tinidazol e o secnidazol são 
antiparasitários, principalmente para os parasitas 
micros (parasitas pequenos), que são os 
protozoários. São excelentes protozoaricidas. 
a) Metronidazol 
 Introduzido em 1959, inicialmente no 
tratamento de doenças por protozoários 
 Tratamento da tricomoníase, giardíase e 
amebíase, com eficácia para todas as formas 
de amebas, tanto na amebíase intestinal 
como na extraintestinal (abcesso amebiano 
hepático → é uma forma extraintestinal 
comum de ameba) 
 Em 1962, foi descoberta sua propriedade 
bactericida contra bactérias anaeróbias. 
Mecanismo de ação do Metronidazol: 
 Bactericida e protozoaricida: mata bactérias e 
protozoários 
 Ligação de produtos intermediários 
(originários de sua redução intracelular) com 
o DNA, formando-se complexos que inibem a 
replicação e inativam o DNA, impedindo as 
sínteses enzimáticas e causando a morte 
celular. 
 Sua ação é seletiva sobre microrganismos e 
parasitas anaeróbios, porque para sofrer esse 
metabolismo em metabólitos intermediários, 
o metronidazol precisa ser reduzido. Um 
sistema de proteínas com baixo potencial de 
oxirredução, semelhante à ferridoxina, que 
reduz o metronidazol a produtos 
intermediários, os quais têm ação tóxica e são 
responsáveis pela atividade antimicrobiana. 
 Aeróbios não são capazes de reduzir a droga. 
OBS: Essa proteína está presente nos 
microrganismos que fazem oxirredução, 
portanto, são aqueles que não utilizam oxigênio 
no seu metabolismo (anaeróbicos). Então, quem 
usa oxigênio, não é capaz de reduzir o 
metronidazol a seus metabólitos intermediários, 
tornando a droga, naturalmente, ineficaz. 
Tornando os microrganismos aeróbios, 
naturalmente, resistentes ao metronidazol. 
 
- Essa via de oxirredução é a via do piruvato. Ela 
transforma piruvato em acetato. Para isso, ela 
precisa de uma enzima chamada PFO (piruvato-
ferrodoxina). Essa enzima reduz o metronidazol, e 
esse metabólito intermediário (do metronidazol 
reduzido) + a formação de radicais livres 
citotóxicos, são responsáveis pela inibição da 
síntese do DNA e da síntese de enzimas pelos 
microrganismos. 
- Então, na presença do metronidazol, elétrons 
são gerados pela PFO, e esses elétrons são 
doados para o metronidazol, transformando-o 
em metronidazol reduzido. Com o metronidazol 
reduzido, ocorre a formação de um nitroânion 
(que é um radical livre citotóxico). Tanto a forma 
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intermediária do metronidazol, quanto o radical 
livre são citotóxicos e, são formados com 
produtos intermediários da oxirredução (ocorrida 
pela PFO). 
- A via da PFO, reduz o metronidazol, dando 
origem a nitronidazol reduzido + radicais livres. 
Esses radicais livres e o 5-nitromidazol reduzido, 
causam danos oxidativos, levando à morte 
celular. 
 
Recapitulando: Microrganismos anaeróbios tem 
uma via proteica de oxirredução, que levam uma 
enzima chamada PFO. Essa enzima doa elétrons 
para as moléculas de metronidazol, secnidazol e 
tinidazol, transformando esses nitromidazois em 
radicais tóxicos que são produtos intermediários 
do metabolismo dessas drogas. Dando origem a 
radicais livres e ao próprio nitromidazol reduzido, 
que vão causar dano oxidativo na célula, levando 
à morte celular (tanto de bactérias anaeróbias, 
quanto de protozoários). 
 
Mecanismos de resistência dos nitroimidazois: 
 Raro 
 Alteração na permeabilidade à droga, com 
isso a droga não consegue entrar. 
 Modificação no metabolismo, com diminuição 
da sua nitrorredução 
 Microrganismos aeróbios da flora vaginal, tais 
como E.coli, Enterococcus, Proteus e outros 
podem absorver o metronidazol, com isto, 
diminuindo sua concentração local. 
OBS: As infecções por anaeróbios são muitas 
vezes infecções polibacterianas, envolvendo 
gram+, gram- e anaeróbios. Quando isso 
acontece, o nitroimidazol vai para dentro do 
microrganismo aeróbio e diminui a quantidade de 
droga no meio para agir contra o anaeróbio. 
Por isso, quando vamos tratar uma infecção por 
anaeróbio, como ela é polibacteriana, o esquema 
antibiótico, também é de poliantibiótico. 
 
Exemplo: Um paciente com abcesso pélvico, 
pode ser uma infecção anaeróbia. Vamos fazer 
um esquema do tipo: ampicilina + amicacina ou 
gentamicina + metronidazol. Um para aeróbio 
gram+, outro para aeróbio gram – e outro para 
anaeróbio. Ou um esquema mais pesado, como: 
vancomicina + gentamicina + metronidazol ou 
vancomicina + meropenem + metronidazol. 
Espectro de ação: 
 Bactérias anaeróbias de todos os gêneros: 
Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, 
Clostridium, Fusobacterium e Bacteroides, 
incluindo o Bacteroides fragilis e o Clostridium 
difficile. 
 Pouco eficaz contra os anaeróbios dos 
gêneros Eubacterium, Propionibacterium, 
Lactobacillus e Actinomyces. 
 Tem ação contra Helicobacter pylori (1ª opção 
claritromicina + amoxicilina), Gardnerella 
vaginalis (causa vulvovaginite) e 
Campylobacter fetus. 
 Não atua contra os cocos e bacilos aeróbios. 
 Potente ação contra protozoários anaeróbios, 
incluídos Entamoeba histolytica, Giardia 
lamblia, Trichomonas vaginalis e Balantidium 
coli. 
 
Farmacocinética: 
 Vias: oral, IV, vaginal e tópica. 
 Completamente absorvido por via oral 
 Meia-vida plasmática de 8 horas 
 < 20% ligação a proteínas 
 Boa concentração no LCS 
 Metabolismo hepático 
 >75% eliminado na urina como metabólito, 
10% como fármaco inalterado 
 
Indicações: 
 Infecções genitais por Thricomonas 
 Todas as formas de amebíase, incluindo colite 
(ameba intestinal) e abcesso hepático (ameba 
extraintestinal) 
 Giardíase 
 Infecções por bactérias anaeróbias 
susceptíveis 
 Em associação a outros agentes para 
tratamento de infecções polibacterianas com 
aeróbios e anaeróbios 
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 Vaginoses bacterianas: gardnerella, 
thricomonas. 
 Profilaxia em cirurgia colorretal: é uma droga 
utilizada quando se invade o colón e o reto 
(que tem colonização por anaeróbios), e por 
isso, na cirurgia, precisamos prevenir a 
infecção por anaeróbios. Então, faz na 
indução anestésica, o metronidazol associado 
a uma cefalosporina (normalmente de 1ª ou 
2ª geração). 
 No esquema alternativo para H.pylori 
 Colite pseudo-membranosa: colite pelo 
clostridium difficile (ele é feito em associação 
com vanco → metronidazol IV + vancomicina 
VO) 
 Agudização da doença inflamatória intestinal: 
na Doença de Crohn por exemplo, em que ele 
vai servir tanto para diminuir a proliferação 
dos anaeróbios do colón, quanto como 
mediador inflamatório. 
 
Efeitos adversos: 
 Cefaleia, náusea, boca seca, vômito, diarreia, 
dor abdominal 
 Gosto metálico na boca 
 Língua saburrosa, glossite, estomatite 
(candidíase): já que ele mata os anaeróbios da 
boca. 
 Neutotoxicidade (raro): encefalite, convulsão, 
falta de coordenação, ataxia, parestesia 
 Urticária, rubor, prurido → também são raros 
 Interação com álcool 
 Hepatotoxicidade 
OBS: Todas as drogas que acabam em “azol” são 
hepatotóxicas. Elas sofrem metabolismo pelo 
sistema citocromo P (CYP), e isso faz com que elas 
tenham interação com álcool. Ou seja, passou um 
metronidazol ou um secnidazol para um paciente, 
tem que avisa-lo que no ciclo do fármaco, não 
pode beber → dá hepatite! 
 Teratogenicidade: não pode usar em 
nenhuma fase da gestação 
OBS: Alguns autoresliberam essa droga acima de 
1 ano e acima de 2 anos. O que se sabe é, em 
área endêmica de parasitose intestinal (como no 
Brasil), pode começar a usar nas crianças a partir 
do primeiro ano de vida. 
 Urina avermelhada 
 Interações 
OBS: Esses fármacos tem uma lista com mais de 
50 interações medicamentosas com outras 
drogas que também são metabolizadas pelo 
sistema citocromo P (CYP). 
 
b) Nitazoxanida: nome comercial - Annita. 
 Agente sintético 
 Foi sintetizado a partir da década de 80 a 
partir de um anti-helmíntico: niclosamida 
 Eficácia contra helmintos e protozoários 
 
Mecanismo de ação: 
 Bloqueio da primeira etapa da cadeia PFOR 
(piruvatoferrodoxina-redutase) 
 Inibe a ligação do piruvato ao cofator 
pirofosfato de tiamina. Com isso, não há a 
produção da cadeia de produção energética 
dos protozoários e dos helmintos. 
OBS: Os antiparasitários que agem na via da PFOR 
são: metronidazol, secnidazol, tinidazol e 
nitazoxamida. Eles inibem a via da PFOR. Com 
isso, não há produção de energia para célula. 
 
Mecanismo de resistência: 
 Por ser uma droga bem mais nova, não há 
resistência clínica descrita a essa droga. 
 
Espectro de ação: 
 É capaz de cobrir protozoários e helmintos (ao 
mesmo tempo) 
 Protozoários: Cryptosporidium parvum, 
Giárdia, Ameba, Thricomonas, Blastocystis, 
Isospora beli, Cyclospora → todos os 
protozoários 
 Helmintos: Hymenolepsis nana, Trichuris 
trichura, Ascaris, Enterobius, Ancylostoma, 
Strongyloides, Fasciola hepática → todos os 
helmintos 
 
 
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OBS: Se ele age na via da PFOR, ele cobre 
bactérias anaeróbias? 
NÃO COBRE 
 
OBS: Antiviral, HCV? 
Parece que a nitazoxanida tem efeito antiviral, 
com interrogação para hepatite C (HCV). 
Parece ter efeito sobre uma infecção bastante 
comum, que é o rotavírus. Pode ciclar essa 
medicação em uma gastroenterite viral. Não vai 
ter efeito direto sobre o vírus, mas ele acelera a 
repitelização do intestino, e com isso, encurta o 
ciclo da diarreia. Então, tem-se usado annita, nas 
gastroenterites virais agudas (principalmente 
aquelas por rotavírus). 
 
Indicações: 
 Infecções mistas por parasitas intestinais 
(helmintos + protozoários): podendo ser feito 
com droga única 
 Giardíase 
 Diarreia por criptosporidia 
 Pode tomar 1 vez por ano (tanto para 
crianças, quanto para adultos). É um ciclo de 
6 doses (1 comprimido de 12/12 hrs, por 3 
dias). 
 
Reações adversas: 
 Raros 
 Dor abdominal, diarreia, vômito, cefaleia → 
são efeitos raros. 
 Tonalidade esverdeada na urina, suor e 
sêmen 
 Sem experiência para uso em gestantes ou 
lactantes. 
 
c) Benzimidazólicos: vão ser um complemento 
para os nitroimidazois 
 Tiabendazol (só tem tópico → usado para 
larva migrans cutânea), Mebendazol e 
Albendazol (nome comercial: Zental) 
 Anti-helmínticos: são excelentes anti-
helmínticos (lombriga, stongyloides, ascaris, 
necator.) 
 
Mecanismo de ação: 
 Ligação a Beta-tubulina 
 Inibição da polimerização dos microtúbulos 
OBS: A beta-tubulina vai formar os microtúbulos 
para dar o movimento para o helminto. Esse 
medicamento vem e reveste a terminação da 
beta-tubulina, impedindo a polimerização dos 
microtúbulos. Com isso, impede o movimento 
dos helmintos, e eles não conseguiram mais se 
alimentar e nem se fixar na parede do colón, 
resultando na sua morte. 
 Inibição da fumarato redutase mitocondrial 
 Redução do transporte de glicose para dentro 
do helminto 
 Bloqueio da fosforilação oxidativa 
 
Mecanismo de resistência: 
 Mutações/modificações na beta-tubulina 
 
Espectro de ação: 
 Helmintos: excelente anti-helmíntico 
 Alguns protozoários → Giárdia, Trichomonas 
OBS: Na prática, faz associação (benzimidazol + 
nitroimidazol) para cobrir helminto e protozoário: 
Albendazol 400 mg VO dose única + Secnidazol 
1000 mg 2 comprimidos VO dose única 
OBS: Caso o paciente não consiga comprar, tem 
disponível no posto de saúde: 
Mebendazol 200mg VO 12/12 h durante 3 dias + 
Metronidazol 500mg VO 8/8h durante 7 dias 
OBS: O melhor esquema é fazer: 
Nitazoxanida (Anitta) 1 comprimido VO 12/12h 
durante 3 dias. 
 Fungos → Microsporídios 
 
Farmacocinética: 
 Tiabendazol hidrossolúvel. Mebendazol e 
Albendazol pouco solúveis 
 Tiabendazol → atualmente somente tópico 
para larva migrans cutânea 
 Mebendazol tem baixa biodisponibilidade oral 
de somente 22%. 95% ligado a proteínas (tem 
uma alta ligação proteica). Droga e 
metabólitos são ativos. Eliminação mista, 
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principalmente biliar (cai, principalmente, 
TGI) 
 Albendazol → tem uma melhor 
biodisponibilidade oral. Ele aumenta sua 
absorção com alimentos ricos em gorduras. 
Metabolizado em sulfóxido de albendazol que 
é ativo. Tem uma ligação proteica maior 
(70%). 
 
Indicações: 
 Tiabendazol → uso tópico: para larva migrans 
cutânea 
 Mebendazol e Albendazol → Infecções por 
todos os nematódeos gastrointestinais. 
 Enterobíase. Ascaridíase. Tricuriase. 
Ancilostomíase 
 Dose única x tratamento por 3 dias (6 doses) 
 Forma extraintestinal: Hidatidose 
(Echinococcus garnulosus) → Albendazol 
 Cisticercose → Albendazol 
 Neurocisticercose → Albendazol (para matar 
o cisticerco) + glicocorticoide (para diminuir a 
irritação do SNC → dexametasona) + 
anticonvulsivante (bloqueador de Na+ → 
fenitoína). 
 Infecções fúngicas por microsporídeos 
 Filariose (elefantíase) e oncocercose → 
Albendazol + Ivermectina 
OBS: A concentração do anti-helmíntico dentro 
do sistema linfático é ruim. Por isso, associamos 2 
anti-helmínticos. 
 
Reações adversas: 
 Seguros → exceto tiabendazol (que é tóxico 
sistêmico) 
 Anorexia, náusea, vômitos, tonteira, diarreia, 
dor abdominal: 
 Cefaleia, vertigem, distúrbio sensorial, 
alucinações 
 Febre, erupções, eritema (reações cutâneas 
são raras) 
 Anafilaxia sistêmica (rara) 
 Colestase: como eles tem eliminação biliar, 
essa secreção biliar pode causar obstrução 
nos canalículos de drenagem biliar, levando à 
colestase (hepatite colestática). 
 Cristalúria: formação de cristais na urina, com 
aumento de cálculos urinários. 
 Hepatotoxicidade 
OBS: Lembrando que os medicamentos 
terminados em “azol” (nitroimidazol, albendazol, 
mebendazol, tiabendazol) são hepatotóxicos (tem 
interação com álcool e com mais de 50 drogas). 
 Neutropenia: redução no número de 
leucócitos 
 Hipospermia: redução do número de 
espermatozoides 
 Uso em gestante após o segundo trimestre → 
Mebendazol (tem menor concentração 
extraintestinal, passa menos para o feto) 
 Uso em crianças menores de 2 anos x 
menores de 1 ano 
OBS: Existe essa discussão. No Brasil, em área 
endêmica de parasitose se justifica o uso a partir 
de 1 ano. 
 
d) Ivermectina 
 Originada da fermentação de Streptomyces 
avermetilis 
 É um análogo da avermectina usada como 
inseticida em lavoura e plantação 
 Usada no tratamento de infecções por vermes 
cilíndricos (como os nematódeos, lombriga, 
necator, strongyloide) e infestações por 
artrópodes (insetos, carrapatos e ácaros). 
OBS: Não servem para vermes planos/achatados. 
Portanto, não servem para teníase. Teníase trata 
com albendazol. Ivermectina não serve para 
cestodeo, só para nematódeos. 
 
Mecanismo de ação: 
 Imobiliza os parasitas 
 Induz paralisia tônica da musculatura 
 Ativa canais de cloro presentes apenas em 
invertebrados 
 Causa hiperpolarização por aumentar a 
concentração intracelular de cloreto nas 
células nervosas e musculares do parasita. 
OBS: o receptor de ivermectina é um receptor 
acoplado a canal iônico (canal de cloreto). 
Quando a ivermectina se liga, ela abre esse canal, 
inunda o neurônio e a célula muscular do parasita 
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de Cl-, tornando-a hiperpolarizada. Com isso, o 
neurônio não vai mais conseguir transmitir o 
estímulo e a célula muscular não vai mais 
conseguir contrair. Isso vai matar o parasita, por 
paralisia. 
 
Mecanismo de resistência: 
 Modificações nos receptores para ivermectina 
 Inexistência dos receptores com afinidade 
para ivermectina → cestódeos e trematódeos 
 
Espectro de ação: 
 Filárias: Onchocerca valvulus, Wuchereria 
bancrofti, Loa loa, Mansonella perstans, 
Mansonella streptocerca e Mansonella: todos 
os gêneros de filarias. 
 Ascaris, Strongyloises, larva migrans, 
Oncocerca: vermes cilíndricos 
 Trichuris, Enterobius → tem uma 
sensibilidade variável 
 Necator e Ancylostoma → são naturalmente 
resistentes 
 Ectoparasitas: grande ação. 
 
Indicações: 
 Oncocercose 
 Filariose 
OBS: Para oncocercose e filariose, fazer 
ivermectina + albendazol. Lembrar que estão 
dentro do sistema linfático. 
 Estrongiloidíase 
 Infecções por outros nematódeos 
 Larva migrans 
 Escabiose 
 Pediculose 
 Outros ectoparasitas 
 
OBS: Dose terapêutica de ivermectina não é 
hepatotóxica. A não ser, a repetição de doses. 
 
Reações adversas: 
 Habitualmente bem tolerado 
 50% dos pacientes com filarioses, tem 
manifestado, sobretudo, prurido, mialgias, 
artralgias, edema de face e membros, 
cefaleia, erupção urticariforme, febre e 
eosinofilia → essas reações não são por causa 
da droga, e sim com a ruptura da filaria 
dentro do sistema linfático. 
 Reações por destruição das microfilárias → 
prurido e linfadenomegalia dolorosa. Até 
reações graves → Encefalopatia. 
 Já foi usada em gestantes, não tendo causado 
efeitos nocivos para o desenvolvimento da 
gravidez nem para os fetos e RN. 
 
OBS: O que limita o uso da ivermectina é o peso. 
Ela tem peso mínimo para ser prescrita → 15kg. 
 
OBS: Dose de ivermectina → 1 comprimido a 
cada 30kg. (200micrograma/kg, e o comprimido é 
de 6mg).