Antivirais

Farmacologia Amanda Maia – Med 104C 
 
 
 
Anti-Herpesvírus 
 O primeiro agente antiviral descoberto foi a 
Vidarabina → 1977 (é uma droga 
extremamente tóxica) 
 O primeiro antiviral eficaz que nós temos é o 
Aciclovir, que entrou no mercado em 1982. O 
aciclovir é uma droga bastante eficaz para um 
grupo de vírus que causa comumente doença 
em humanos que são os vírus da família 
Herpes (HVS 1 e 2) e, também, o vírus 
varicela-zoster (VZV → causador da varicela, 
da catapora e da herpes zoster). 
 São inibidores da síntese do DNA viral. 
Basicamente, eles são inibidores de uma 
enzima que replica o DNA viral, chamada de 
DNA-polimerase. 
 
a) ACICLOVIR (nome comercial: Zovirax) 
 É um análogo acíclico de um nucleosídeo 
chamado guanina. Ele entra no núcleo da 
célula infectada fingindo que é um 
nucleosídeo, e acaba sendo incorporado por 
essa enzima viral (DNA-polimerase) e impede 
a replicação desse DNA viral. 
 É uma droga com baixíssima 
biodisponibilidade, ou seja, pouco da droga 
administrada atinge a circulação. Isso 
acontece porque ele sofre metabolismo de 
primeira passagem, e quando ele é absorvido, 
ele passa no fígado e é rapidamente 
degradado. Para tentar vencer essa baixa 
biodisponibilidade pelo mecanismo de 
primeira passagem, usa-se uma estratégia 
que é chamada de pró-fármaco (pró-droga). 
 Pró-fármaco: administração do fármaco em 
uma forma que ele precisa ser metabolizado; 
precisa sofrer um metabolismo de primeira 
passagem hepática para poder ser 
transformado na sua forma ativa. 
 Com isso, o aciclovir pode ser administrado na 
forma de Valaciclovir, para poder aumentar a 
sua biodisponibilidade oral. Com isso, o 
valaciclovir é metabolizado em aciclovir + 
valina. Sendo assim, o aciclovir ganha a 
circulação numa concentração maior do que 
se fosse administrado sozinho. 
 Existe o aciclovir próprio (oral, tópico, 
venoso), mas tem também o pró-fármaco do 
aciclovir (valaciclovir) que sofre metabolismo 
de primeira passagem, virando aciclovir + 
valina, usando-se disso numa estratégia para 
aumento da biodisponibilidade oral do 
fármaco. 
Mecanismo de ação 
 Inibem a síntese do DNA viral 
 Interação com duas proteínas virais: 
- HSV-timidinacinase 
- DNA-polimerase 
 A timidinacinase do vírus tem uma afinidade 
pelo aciclovir, 200 vezes maior do que pela 
timidinacinase dos mamíferos. 
 As enzimas celulares convertem (40-100 vezes 
maior nas células infectadas por HSV) o 
monofosfato em trifosfato de aciclovir 
competindo pelo trifosfato de 
desoxiguanosina (dGTP) endógeno. 
 O trifosfato inibe competitivamente as DNA-
polimerases 
 O trifosfato também é incorporado ao DNA-
viral – elemento de terminação da cadeia 
 Inativação irreversível da DNA-polimerase 
OBS: Portanto, os locais de ação do aciclovir são 
essas 2 enzimas. Ele precisa primeiro se ligar a 
timidinacinase, para depois se ligar a DNA-
polimerase. 
Essa primeira enzima (timidinacinase) precisa 
converter o aciclovir até a forma de trifosfato de 
aciclovir. Ela transforma o aciclovir em 
monofosfato, depois em difosfato, até chegar em 
trifosfato. Então ela doa 3 fosfatos para o 
aciclovir. 
Farmacologia Amanda Maia – Med 104C 
O aciclovir, quando está na forma de trifosfato, 
ganha capacidade de adentrar o núcleo da célula 
hospedeira do vírus. E quando ele adentra o 
núcleo, o trifosfato de aciclovir inibe 
competitivamente a DNA-polimerase do vírus. 
Então, esse trifosfato de aciclovir é incorporado 
ao DNA viral, como um elemento terminal da 
cadeia de DNA, inativando irreversivelmente a 
DNA-polimerase. 
Mecanismo de resistência: 
 Ausência ou produção parcial de 
timidinacinase viral (mais comum): uma 
célula infectada que não produz 
timidinacinase ou produz pouca 
timidinacinase. Se eu tenho pouca 
timidinacinase ou nem tenho, eu não serei 
capaz de transformar o aciclovir em forma de 
trifosfato. E, se o aciclovir não é transformado 
na forma de trifosfato, ele não consegue agir 
e inibir o seu sítio de ação (DNApolimerase) 
 Alteração da especificidade do substrato da 
timidinacinase (não fosforila o aciclovir): o 
vírus produz timidinacinase, porém, 
timidinacinase alterada (com pouca 
especificidade pelo aciclovir). Então essa 
timidinacinase não vai conseguir fosforilar o 
aciclovir. 
 Alteração da DNA polimerase viral (raro): é 
um mecanismo de resistência por 
mutação/alteração da DNA-polimerase viral. 
Espectro de ação: 
 HSV-1 
 HSV-2 (2 vezes menos ativo) 
 VZV (10 vezes menos potente) - Aciclovir e 
valaciclovir também são ativos contra 
catapora e varicela. São menos potentes, mas 
servem. Tanto para catapora (doença 
cutânea, doença respiratória, SNC), quanto 
para o vírus varicela (herpes zoster). 
 Epstein Barr (EBV) – (10 vezes menos potente) 
- eles são menos potentes e não se justifica. A 
doença causada pelo EBV é a mononucleose 
infecciosa. Apesar do aciclovir ter ação sobre 
esse vírus, ele não é indicado para 
mononucleose infecciosa. 
OBS: Mononucleose infecciosa → pus, 
linfonodomegalia cervical, hepatomegalia, 
esplenomegalia, febre. É uma doença 
autolimitada que não requer antiviral. Não 
muda o ciclo da doença, usar ou não antiviral. 
 Citomegalovírus (CMV) – Menos ativo (um 
antiviral específico para o CMV, que é o 
ganciclovir.) 
 Herpesvírus Humano 6 (HHV) - causa uma 
doença benigna, normalmente em crianças, 
chamada roséola. Então, não requer 
tratamento com aciclovir. 
OBS: Roséola → febre, exantema cutâneo. É 
uma doença bem auto-limitada de criança 
que não requer nenhum tipo de tratamento. 
Farmacocinética: 
 Aciclovir: biodisponibilidade oral 10-30% 
 Aciclovir IV, VO e tópico 
 Valaciclovir (pró-droga - VO): 
biodisponibilidade 70% 
 Distribui-se amplamente pelos líquidos 
corporais, LCS, feto, humor aquoso. Servindo, 
inclusive, para o tratamento empírico da 
meningite. 
OBS: Vanco + Ceftriaxone + Aciclovir → 
tratamento empírico para meningite (quando 
não se sabe o agente). Pois pode ser 
meningococo, haemophillus influenzae, 
pneumococo ou herpes. 
 Absorção tópica baixa 
 Meia vida 2,5 hrs 
OBS: Baixa disponibilidade + Meia-vida curta 
nos obriga a ciclar/administrar ele 5 vezes ao 
dia. Essa baixa disponibilidade e meia vida 
Farmacologia Amanda Maia – Med 104C 
curta, nos obriga a administrar o aciclovir de 4 
em 4 horas. 
 15% metabolizado 
 Eliminado por filtração glomerular 
Doses: 
 Aciclovir de 200 a 400mg 5x ao dia 
 Valaciclovir 1.000mg 2x ao dia 
 IV – 5mg/kg 8/8h (O venoso é o aciclovir, mas 
como ele é venoso não sofre metabolismo de 
primeira passagem, o que vai aumentar a 
biodisponibilidade e nos permitir 
administração 3x ao dia, de 5mg/kg) 
Indicações: 
 Infecções genitais por HSV 
 Gengivoestomatites: estomatite herpética → 
afta oral e afta gengival 
 Herpes orolabial (lesões da junção 
mucocutânea da pele) → aciclovir tem um 
menor benefício. Não adianta fazer oral 
(acaba fazendo aciclovir tópico, só para 
diminuir o incômodo/dor do paciente, e não 
para diminuir o ciclo da doença). 
 Uso tópico (para diminuir a dor) 
 Profilaxia no parto de mães com herpes 
genital 
OBS: Eles não são drogas teratogênicas. 
Servem para utilizar no parto. Se uma mãe 
tem herpes genital, pode usar o aciclovir, no 
momento do parto, para evitar a transmissão 
vertical do herpes. 
 Lesões mucocutâneas (imunossuprimidos – 
dose dobrada 800mg): em pacientes 
imunossuprimidos e em pacientes com 
herpes zoster tem que dobrar a dose. 
 Disseminação visceral da Herpes – IV: no 
imunossuprimido, na esofagite herpética, por 
exemplo, internamos o paciente e fazemos IV. 
