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Farmacologia Amanda Maia – Med 104C Anti-Herpesvírus O primeiro agente antiviral descoberto foi a Vidarabina → 1977 (é uma droga extremamente tóxica) O primeiro antiviral eficaz que nós temos é o Aciclovir, que entrou no mercado em 1982. O aciclovir é uma droga bastante eficaz para um grupo de vírus que causa comumente doença em humanos que são os vírus da família Herpes (HVS 1 e 2) e, também, o vírus varicela-zoster (VZV → causador da varicela, da catapora e da herpes zoster). São inibidores da síntese do DNA viral. Basicamente, eles são inibidores de uma enzima que replica o DNA viral, chamada de DNA-polimerase. a) ACICLOVIR (nome comercial: Zovirax) É um análogo acíclico de um nucleosídeo chamado guanina. Ele entra no núcleo da célula infectada fingindo que é um nucleosídeo, e acaba sendo incorporado por essa enzima viral (DNA-polimerase) e impede a replicação desse DNA viral. É uma droga com baixíssima biodisponibilidade, ou seja, pouco da droga administrada atinge a circulação. Isso acontece porque ele sofre metabolismo de primeira passagem, e quando ele é absorvido, ele passa no fígado e é rapidamente degradado. Para tentar vencer essa baixa biodisponibilidade pelo mecanismo de primeira passagem, usa-se uma estratégia que é chamada de pró-fármaco (pró-droga). Pró-fármaco: administração do fármaco em uma forma que ele precisa ser metabolizado; precisa sofrer um metabolismo de primeira passagem hepática para poder ser transformado na sua forma ativa. Com isso, o aciclovir pode ser administrado na forma de Valaciclovir, para poder aumentar a sua biodisponibilidade oral. Com isso, o valaciclovir é metabolizado em aciclovir + valina. Sendo assim, o aciclovir ganha a circulação numa concentração maior do que se fosse administrado sozinho. Existe o aciclovir próprio (oral, tópico, venoso), mas tem também o pró-fármaco do aciclovir (valaciclovir) que sofre metabolismo de primeira passagem, virando aciclovir + valina, usando-se disso numa estratégia para aumento da biodisponibilidade oral do fármaco. Mecanismo de ação Inibem a síntese do DNA viral Interação com duas proteínas virais: - HSV-timidinacinase - DNA-polimerase A timidinacinase do vírus tem uma afinidade pelo aciclovir, 200 vezes maior do que pela timidinacinase dos mamíferos. As enzimas celulares convertem (40-100 vezes maior nas células infectadas por HSV) o monofosfato em trifosfato de aciclovir competindo pelo trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) endógeno. O trifosfato inibe competitivamente as DNA- polimerases O trifosfato também é incorporado ao DNA- viral – elemento de terminação da cadeia Inativação irreversível da DNA-polimerase OBS: Portanto, os locais de ação do aciclovir são essas 2 enzimas. Ele precisa primeiro se ligar a timidinacinase, para depois se ligar a DNA- polimerase. Essa primeira enzima (timidinacinase) precisa converter o aciclovir até a forma de trifosfato de aciclovir. Ela transforma o aciclovir em monofosfato, depois em difosfato, até chegar em trifosfato. Então ela doa 3 fosfatos para o aciclovir. Farmacologia Amanda Maia – Med 104C O aciclovir, quando está na forma de trifosfato, ganha capacidade de adentrar o núcleo da célula hospedeira do vírus. E quando ele adentra o núcleo, o trifosfato de aciclovir inibe competitivamente a DNA-polimerase do vírus. Então, esse trifosfato de aciclovir é incorporado ao DNA viral, como um elemento terminal da cadeia de DNA, inativando irreversivelmente a DNA-polimerase. Mecanismo de resistência: Ausência ou produção parcial de timidinacinase viral (mais comum): uma célula infectada que não produz timidinacinase ou produz pouca timidinacinase. Se eu tenho pouca timidinacinase ou nem tenho, eu não serei capaz de transformar o aciclovir em forma de trifosfato. E, se o aciclovir não é transformado na forma de trifosfato, ele não consegue agir e inibir o seu sítio de ação (DNApolimerase) Alteração da especificidade do substrato da timidinacinase (não fosforila o aciclovir): o vírus produz timidinacinase, porém, timidinacinase alterada (com pouca especificidade pelo aciclovir). Então essa timidinacinase não vai conseguir fosforilar o aciclovir. Alteração da DNA polimerase viral (raro): é um mecanismo de resistência por mutação/alteração da DNA-polimerase viral. Espectro de ação: HSV-1 HSV-2 (2 vezes menos ativo) VZV (10 vezes menos potente) - Aciclovir e valaciclovir também são ativos contra catapora e varicela. São menos potentes, mas servem. Tanto para catapora (doença cutânea, doença respiratória, SNC), quanto para o vírus varicela (herpes zoster). Epstein Barr (EBV) – (10 vezes menos potente) - eles são menos potentes e não se justifica. A doença causada pelo EBV é a mononucleose infecciosa. Apesar do aciclovir ter ação sobre esse vírus, ele não é indicado para mononucleose infecciosa. OBS: Mononucleose infecciosa → pus, linfonodomegalia cervical, hepatomegalia, esplenomegalia, febre. É uma doença autolimitada que não requer antiviral. Não muda o ciclo da doença, usar ou não antiviral. Citomegalovírus (CMV) – Menos ativo (um antiviral específico para o CMV, que é o ganciclovir.) Herpesvírus Humano 6 (HHV) - causa uma doença benigna, normalmente em crianças, chamada roséola. Então, não requer tratamento com aciclovir. OBS: Roséola → febre, exantema cutâneo. É uma doença bem auto-limitada de criança que não requer nenhum tipo de tratamento. Farmacocinética: Aciclovir: biodisponibilidade oral 10-30% Aciclovir IV, VO e tópico Valaciclovir (pró-droga - VO): biodisponibilidade 70% Distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, LCS, feto, humor aquoso. Servindo, inclusive, para o tratamento empírico da meningite. OBS: Vanco + Ceftriaxone + Aciclovir → tratamento empírico para meningite (quando não se sabe o agente). Pois pode ser meningococo, haemophillus influenzae, pneumococo ou herpes. Absorção tópica baixa Meia vida 2,5 hrs OBS: Baixa disponibilidade + Meia-vida curta nos obriga a ciclar/administrar ele 5 vezes ao dia. Essa baixa disponibilidade e meia vida Farmacologia Amanda Maia – Med 104C curta, nos obriga a administrar o aciclovir de 4 em 4 horas. 15% metabolizado Eliminado por filtração glomerular Doses: Aciclovir de 200 a 400mg 5x ao dia Valaciclovir 1.000mg 2x ao dia IV – 5mg/kg 8/8h (O venoso é o aciclovir, mas como ele é venoso não sofre metabolismo de primeira passagem, o que vai aumentar a biodisponibilidade e nos permitir administração 3x ao dia, de 5mg/kg) Indicações: Infecções genitais por HSV Gengivoestomatites: estomatite herpética → afta oral e afta gengival Herpes orolabial (lesões da junção mucocutânea da pele) → aciclovir tem um menor benefício. Não adianta fazer oral (acaba fazendo aciclovir tópico, só para diminuir o incômodo/dor do paciente, e não para diminuir o ciclo da doença). Uso tópico (para diminuir a dor) Profilaxia no parto de mães com herpes genital OBS: Eles não são drogas teratogênicas. Servem para utilizar no parto. Se uma mãe tem herpes genital, pode usar o aciclovir, no momento do parto, para evitar a transmissão vertical do herpes. Lesões mucocutâneas (imunossuprimidos – dose dobrada 800mg): em pacientes imunossuprimidos e em pacientes com herpes zoster tem que dobrar a dose. Disseminação visceral da Herpes – IV: no imunossuprimido, na esofagite herpética, por exemplo, internamos o paciente e fazemos IV. Profilaxia sistêmica imunossuprimidos – dose menor OBS: O que muda na profilaxia é que a dose é menor, e o intervalo de tomadas é maior. Normalmente na profilaxia para evitar infecção por herpes (normalmente no paciente imunossuprimido que vai transplantar medula, ou no HIV com CD4 muito baixo → diminui a dose e aumenta o intervalo de tomadas). Encefalite: na meningoencefalite faz aciclovir. Ceratoconjuntivite: o herpes, também, é uma causa comum de ceratoconjuntivite (úlcera de córnea). Varicela – iniciado até 24hrs do exantema, não recomendado de rotina: na catapora, o uso do aciclovir não é recomendado de rotina. Não traz benefício para o ciclo da doença se for começado depois de 24 horas. OBS: Portanto, na doença cutânea o aciclovir não é indicado de rotina, mas se tiver acometimento sistêmico (como catapora com pneumonia por catapora, catapora por encefalite pela varicela), aí sim se usa o aciclovir → nas complicações da varicela ou então bloqueio (quando se consegue iniciar em até 24 horas do início do exantema). Herpes Zoster – dose dobrada – iniciado até 72hrs dos sintomas: é o mesmo vírus da varicela, só que nesse caso, nas terminações nervosas gerando aquela lesão característica ocupando um dermátomo. Paralisia de Bell – associado a corticoide (prednisona 1mg/kg/dia) CMV – profilaxia (TX medula) – valaciclovir: o tratamento do CMV é ganciclovir (outro antiviral), mas o valaciclovir (pró-fármaco do aciclovir) tem maior biodisponibilidade e serve para profilaxia do CMV. Exemplo: Em um paciente que vamos fazer supressão medular total (vamos zerar o sistema imunológico dele). Ele vai transplantar medula e vai precisar evitar infecção por CMV. EBV – mononucleose sem benefício Efeitos adversos: Bem tolerado Irritação – tópico: quando é administrado tópico, ele pode ser irritativo para a mucosa e arder quando colocado sobre a lesão (do lado da genitália ou da pele). Reações gastrointestinais e exantema – raros Farmacologia Amanda Maia – Med 104C Nefrotoxicidade: tem eliminação por filtração glomerular, então é raro também, porém podem gerar um certo grau de nefrotoxicidade. Neurotoxicidade – valaciclovir: pode causar agitação psicomotora, insônia, alucinação visual, mania. Trombocitopenia e neutropenia: são drogas, relativamente, mielotóxicas (pois inibem a DNApolimerase). Não são teratogênicos: são, indicados nas mães com herpes genital (infusão para evitar a transmissão genital do herpes). b) FANCICLOVIR E PENCICLOVIR Penciclovir: é também um análogo acíclico do nucleosídeo guanina (IV). Tem uma biodisponibilidade muito baixa, mais baixa que a do aciclovir. Fanciclovir (nome comercial – Penvir): pró- fármaco do penciclovir. (VO e tópico). Mecanismo de ação do Fanciclovir e do Penciclovir O mesmo do aciclovir. É fosforilado pela timidinacinase viral em trifosfato de penciclovir Inibe competitivamente a DNA polimerase viral Qual é a grande diferença entre o aciclovir e o penciclovir/fanciclovir? Diferença: 100 vezes menos potente que aciclovir na inibição da DNA polimerase. Porém ocorre em concentrações muito mais elevadas e por períodos mais longos nas células (7-20hrs). OBS: Se tratarmos uma doença (um herpes genital, por exemplo) com aciclovir, e esse paciente recidiva ou não melhora, podemos trocar para fanciclovir, porque ele é mais eficaz. Ele é mais eficaz porque tem maior concentração e maior período dentro da célula infectada. Resistência principalmente por deficiência de timidinacinase (cruzada com aciclovir). Farmacocinética: Penciclovir oral – biodisponibilidade 5%: tem uma bionisponibilidade apenas de 5%, o que faz com que ele só exista de forma IV. Fanciclovir – 75% de biodisponibilidade. VO e tópico – fanciclovir: pois tem uma biodisponibilidade maior 250 a 500 mg 8/8hrs – fanciclovir: é um remédio caro 90% excretados inalterados na urina Indicações: São as mesmas indicações do aciclovir Infecções por HSV Infecções por VZV Eficaz também contra HBV: vírus DNA da hepatite B Reduz o tempo de cicatrização e a duração dos sintomas Herpes labial recorrente Dose dobrada em imunossuprimidos e em Herpes Zoster: sempre lembrar de dobrar a dose Efeitos adversos: Cefaleia, diarreia e náuseas Urticária, exantema: lesões cutâneas são raras Neurotoxicidade - Alucinações, estados convulsionais, mania, insônia. Raramente apresenta reações locais (tópico): é uma vantagem em relação ao aciclovir quando usado como tópico (não arde quando passa/ raramente apresenta ardor). c) GANCICLOVIR: Também é um análogo nucleosídeo da guanina Também é ativo contra todos os HSV É particularmente ativo contra o CMV Mecanismo de ação: Inibe a síntese do DNA viral Sofre monofosforilação intracelular pela timidinacinase (produzida pelo HSV, VZV) viral Farmacologia Amanda Maia – Med 104C e por uma fosfotransferase (produzida pelo CMV) viral durante a infecção por CMV. O difosfato e o trifosfato de ganciclovir são formados por enzimas celulares Concentrações de trifosfato 10 vezes maiores em células infectadas por CMV Inibe a DNA polimerase viral É incorporado ao DNA viral e ao celular Meia vida intracelular > 24hrs OBS: O ganciclovir, serve para HSV e VZV, porém, na prática a gente não usa, porque é uma opção muito cara para tratar esses vírus. Nós temos opções de custo mais acessível e de menor toxicidade. OBS 2: O ganciclovir é muito tóxico, principalmente pra medula óssea. O ganciclovir é muito mielotóxico. Portanto, acaba que na prática, o ganciclovir fica guardado para o tratamento das infecções por CMV. Mecanismos de resistência: Redução da fosforilação intracelular (mutações da fosfotransferase viral): por modificações da fosfotransferase do CMV. Mutações da DNA polimerase: são mais raros. Farmacocinética: Ganciclovir – biodisponibilidade oral 6-9%: baixa disponibilidade Valganciclovir (pró-droga) – 61%: tem o pró- farmaco, por causa da baixa biodisponibilidade do ganciclovir. IV e VO: ganciclovir Eliminação inalterada na urina > 90%: em mais de 90% do que é administrado. Indicações: Tratamento das infecções por CMV Prevenção das infecções por CMV pós- transplante e AIDS avançada Retinite por CMV PNM por CMV Infecções por CMV em AIDS Associado a imunoglobulina anti-CMV OBS: Lembrar que em paciente muito imunossuprimido, que tem infecção por CMV, além de dar a droga que inibe a replicação do CMV (ganciclovir), tem que associar com um anticorpo já pronto (imunoglobulina anti- CMV). Porque, mesmo o vírus diminuindo a sua capacidade de replicação, o paciente imunossuprimido não tem sistema imunológico capaz de matar esse vírus, por isso, tem que fornecer o anticorpo pronto. Gel oftálmico – ceratite por HSV: pomada oftálmica nas ceratites (úlceras de córnea causadas por herpes). Efeitos adversos: Mielossupressão – geralmente reversível e na segunda semana de tratamento Neutropenia em 15-40% dos pacientes Trombocitopenia em 5-20% dos pacientes Neurotóxico: Cefaleia, alterações de comportamento, convulsões e coma Insuficiência renal: pode causar insuficiência renal. Essas drogas tem eliminação por filtração glomerular. É raro, mas podem ser nefrotóxicos. Teratogenicidade: diferente do que nós vimos até agora com os outros antivirais. OBS: Uma gestante com CMV, não pode fazer uso de ganciclovir. Tem que esperar o neném nascer, e aí vai tratar a citomegalovirose (tanto doneném, quanto da mãe). d) OSELTAMIVIR (nome comercial - Tenaflovir) Análogo do ácido siálico Inibidor seletivo das neuraminidases virais dos vírus Influenza A e B Mecanismo de ação: A neuraminidade cliva resíduos de ácido siálico terminais e destrói os receptores reconhecidos pela hemaglutinina viral que estão presentes na superfície celular. Inibindo as neuroaminidases, inibem a agregação viral na superfície celular e redução da disseminação do vírus no trato respiratório. Farmacologia Amanda Maia – Med 104C OBS: Então, o oseltamivir é, basicamente, uma droga redutora da infectividade do vírus. Ele não é uma droga que inibe a replicação, ou que mate o vírus. Ele, sim, impede a entrada do vírus no trato respiratório. Mecanismos de resistência: Mutações nas neuroaminidases: que é a enzima inibida pelo oseltamivir Mutações da hemaglutinina: dando ao vírus uma hemaglutinina com capacidade de se ligar ao epitélio respiratório independente da clivagem do ácido siálico. Com isso, se ele não precisa clivar o ácido siálico, ela vai conseguir se ligar a célula respiratória, independente da presença ou não do oseltamivir. Resistência das cepas H1N1: a resistência é crescente, principalmente nessas cepas (da gripe suína). OBS: Essa resistência se deu, principalmente, ao uso indiscriminado de oseltamivir no hemisfério norte. Farmacocinética: 80% biodisponibilidade oral. O oseltamivir só existe na forma oral (cápsula). Concentrações semelhantes ao plasma na secreção respiratória, ouvido médio e seios nasais Eliminado de forma inalterada no rim Indicações: Só serve para 1 doença: Tratamento e prevenções das infecções por vírus influenza A e B Reduzem o tempo da doença em 1-2 dias Reduzem 40-50% das complicações: principalmente vai reduzir as chances de complicações como PNM viral, insuficiência respiratória. Reduzem 50% as hospitalizações: reduz em 50% as internações por influenza. Efeitos adversos: 10-15% queixas gastrointestinais: dor abdominal, flatulência, eructação, diarreia. Não “parece” ser teratogênicos: apesar de ainda não ter sido ensaiado em gestantes. e) RIBAVIRINA Análogo nucleosídeo purina Inibe a replicação de uma ampla variedade de vírus DNA e RNA Espectro de ação: É o tratamento de escolha pra hepatite C. Ortomixovírus → Influenza (gripe) Paramixovírus → parainfluenza, sarampo, caxumba, VSR (vírus sincicial respiratório → vírus causador da bronquiolite) Arenavírus → Machupo, Sabiá: são vírus causadores de febres hemorrágicas Flavírus → dengue, hepatite C, febre amarela, zika OBS: Apesar de ser eficaz contra a zika, a gente não usa. Porque a forma da zika que tem importância clínica é a zika congênita, e a ribavirina é uma droga teratogênica (não pode usar na gestação). Por isso, não utilizamos na zika. OBS 2: No início da pandemia do corona vírus, se chegou a usar ribavirina. A ribavirina é capaz de inibir a replicação do corona vírus, porém a dose capaz de inibir a replicação do corona vírus é tóxica, e isso impede o seu uso clínico. É uma droga tóxica para o sistema respiratório (causa tosse, cansaço, etc). Também é tóxica para o sistema hematopoiético (rompe hemácias, se deposita dentro das hemácias). Mecanismo de ação: Mecanismo ainda não é totalmente elucidado Alteração no reservatório de nucleotídeos celulares Inibição na síntese do RNAm viral Fosforilação em mono, di e trifosfato por enzimas da célula hospedeira Farmacologia Amanda Maia – Med 104C O monofosfato de ribavirina interfere na síntese de GTP, portanto, ele diminui a síntese de ácidos nucleicos (diminuindo a disponibilidade de material genético para célula replicar) O trifosfato inibe a síntese do RNAm viral e especificamente a atividade da transcriptase do vírus influenza Podem induzir mutação viral inibindo sua replicação eficaz → mutagênese letal Resumindo os mecanismos de ação: - Diminuição do GTP → diminuindo a quantidade de nucleotídeos intracelulares - Inibição da RNA polimerase viral - Aumento da indução, no vírus, de mutagênese letal → inibindo, com isso, a replicação do vírus. Mecanismos de resistência: A maioria dos vírus não apresentam resistência a ribavirina HCV – relato de não realizarem a fosforilação intracelular: há relato do vírus da hepatite C ser incapaz de realizar a fosforilação da ribavirina, o que impediria a sua transformação em monofosfato, di e trifosfato, e aí a droga não teria ação. Farmacocinética: Biodisponibilidade oral 50%: é uma droga oral Tem aerossol: usa fazendo nebulização para tratar bronquiolite e PNM (ambas pelo VSR) → vírus sincicial respiratório → é uma doença principalmente de lactentes menor 2 anos Ligação às proteínas insignificantes Meia vida plasmática de 200-300h: praticamente de 10 dias Concentram-se nos eritrócitos (meia-vida 40 dias) – isso pode levar a uma anemia hemolítica Metabolismo hepático Eliminação renal Indicações: Tratamento padrão para HCV associado a Interferon-peg – tratamento por 24 a 48 semanas: tratamento padrão da hepatite C, normalmente associado a uma droga que aumenta a resposta imunológica do hospedeiro (interferon-peg). Aerossol para bronquiolite e PNM por VSR (vírus sincicial respiratório) Casos graves de influenza: gripes com resistência ou não resposta ao oseltamivir Imunossuprimidos com sarampo, parainfluenza, adenovírus Febres hemorrágicas Zika? Pois a forma de zika que importa é a forma congênita, mas não podemos usar, pois ribavirina é teratogênica Efeitos adversos: Aerossol – irritação: na nebulização e aerossol para VSR pode causar irritação da via aérea. Anemia reversível → hemólise + supressão medular: o fato dele se depositar e ficar em torno de 40 dias dentro da hemácia, pode causar uma hemólise e supressão medular (mielotoxicidade) Fadiga, tosse, exantema, prurido, náuseas, insônia, dispneia, depressão 20% dos pacientes em tratamento crônico não suportam os efeitos: principalmente pacientes com hepatite C (que tem que tomar de 6 meses a 1 ano) tem muita queixa e não suportam o tratamento. Teratogênica: não pode ser usada na gestação.
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