Antivirais

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Farmacologia Amanda Maia – Med 104C 
 
 
 
Anti-Herpesvírus 
 O primeiro agente antiviral descoberto foi a 
Vidarabina → 1977 (é uma droga 
extremamente tóxica) 
 O primeiro antiviral eficaz que nós temos é o 
Aciclovir, que entrou no mercado em 1982. O 
aciclovir é uma droga bastante eficaz para um 
grupo de vírus que causa comumente doença 
em humanos que são os vírus da família 
Herpes (HVS 1 e 2) e, também, o vírus 
varicela-zoster (VZV → causador da varicela, 
da catapora e da herpes zoster). 
 São inibidores da síntese do DNA viral. 
Basicamente, eles são inibidores de uma 
enzima que replica o DNA viral, chamada de 
DNA-polimerase. 
 
a) ACICLOVIR (nome comercial: Zovirax) 
 É um análogo acíclico de um nucleosídeo 
chamado guanina. Ele entra no núcleo da 
célula infectada fingindo que é um 
nucleosídeo, e acaba sendo incorporado por 
essa enzima viral (DNA-polimerase) e impede 
a replicação desse DNA viral. 
 É uma droga com baixíssima 
biodisponibilidade, ou seja, pouco da droga 
administrada atinge a circulação. Isso 
acontece porque ele sofre metabolismo de 
primeira passagem, e quando ele é absorvido, 
ele passa no fígado e é rapidamente 
degradado. Para tentar vencer essa baixa 
biodisponibilidade pelo mecanismo de 
primeira passagem, usa-se uma estratégia 
que é chamada de pró-fármaco (pró-droga). 
 Pró-fármaco: administração do fármaco em 
uma forma que ele precisa ser metabolizado; 
precisa sofrer um metabolismo de primeira 
passagem hepática para poder ser 
transformado na sua forma ativa. 
 Com isso, o aciclovir pode ser administrado na 
forma de Valaciclovir, para poder aumentar a 
sua biodisponibilidade oral. Com isso, o 
valaciclovir é metabolizado em aciclovir + 
valina. Sendo assim, o aciclovir ganha a 
circulação numa concentração maior do que 
se fosse administrado sozinho. 
 Existe o aciclovir próprio (oral, tópico, 
venoso), mas tem também o pró-fármaco do 
aciclovir (valaciclovir) que sofre metabolismo 
de primeira passagem, virando aciclovir + 
valina, usando-se disso numa estratégia para 
aumento da biodisponibilidade oral do 
fármaco. 
Mecanismo de ação 
 Inibem a síntese do DNA viral 
 Interação com duas proteínas virais: 
- HSV-timidinacinase 
- DNA-polimerase 
 A timidinacinase do vírus tem uma afinidade 
pelo aciclovir, 200 vezes maior do que pela 
timidinacinase dos mamíferos. 
 As enzimas celulares convertem (40-100 vezes 
maior nas células infectadas por HSV) o 
monofosfato em trifosfato de aciclovir 
competindo pelo trifosfato de 
desoxiguanosina (dGTP) endógeno. 
 O trifosfato inibe competitivamente as DNA-
polimerases 
 O trifosfato também é incorporado ao DNA-
viral – elemento de terminação da cadeia 
 Inativação irreversível da DNA-polimerase 
OBS: Portanto, os locais de ação do aciclovir são 
essas 2 enzimas. Ele precisa primeiro se ligar a 
timidinacinase, para depois se ligar a DNA-
polimerase. 
Essa primeira enzima (timidinacinase) precisa 
converter o aciclovir até a forma de trifosfato de 
aciclovir. Ela transforma o aciclovir em 
monofosfato, depois em difosfato, até chegar em 
trifosfato. Então ela doa 3 fosfatos para o 
aciclovir. 
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O aciclovir, quando está na forma de trifosfato, 
ganha capacidade de adentrar o núcleo da célula 
hospedeira do vírus. E quando ele adentra o 
núcleo, o trifosfato de aciclovir inibe 
competitivamente a DNA-polimerase do vírus. 
Então, esse trifosfato de aciclovir é incorporado 
ao DNA viral, como um elemento terminal da 
cadeia de DNA, inativando irreversivelmente a 
DNA-polimerase. 
Mecanismo de resistência: 
 Ausência ou produção parcial de 
timidinacinase viral (mais comum): uma 
célula infectada que não produz 
timidinacinase ou produz pouca 
timidinacinase. Se eu tenho pouca 
timidinacinase ou nem tenho, eu não serei 
capaz de transformar o aciclovir em forma de 
trifosfato. E, se o aciclovir não é transformado 
na forma de trifosfato, ele não consegue agir 
e inibir o seu sítio de ação (DNApolimerase) 
 Alteração da especificidade do substrato da 
timidinacinase (não fosforila o aciclovir): o 
vírus produz timidinacinase, porém, 
timidinacinase alterada (com pouca 
especificidade pelo aciclovir). Então essa 
timidinacinase não vai conseguir fosforilar o 
aciclovir. 
 Alteração da DNA polimerase viral (raro): é 
um mecanismo de resistência por 
mutação/alteração da DNA-polimerase viral. 
Espectro de ação: 
 HSV-1 
 HSV-2 (2 vezes menos ativo) 
 VZV (10 vezes menos potente) - Aciclovir e 
valaciclovir também são ativos contra 
catapora e varicela. São menos potentes, mas 
servem. Tanto para catapora (doença 
cutânea, doença respiratória, SNC), quanto 
para o vírus varicela (herpes zoster). 
 Epstein Barr (EBV) – (10 vezes menos potente) 
- eles são menos potentes e não se justifica. A 
doença causada pelo EBV é a mononucleose 
infecciosa. Apesar do aciclovir ter ação sobre 
esse vírus, ele não é indicado para 
mononucleose infecciosa. 
OBS: Mononucleose infecciosa → pus, 
linfonodomegalia cervical, hepatomegalia, 
esplenomegalia, febre. É uma doença 
autolimitada que não requer antiviral. Não 
muda o ciclo da doença, usar ou não antiviral. 
 Citomegalovírus (CMV) – Menos ativo (um 
antiviral específico para o CMV, que é o 
ganciclovir.) 
 Herpesvírus Humano 6 (HHV) - causa uma 
doença benigna, normalmente em crianças, 
chamada roséola. Então, não requer 
tratamento com aciclovir. 
OBS: Roséola → febre, exantema cutâneo. É 
uma doença bem auto-limitada de criança 
que não requer nenhum tipo de tratamento. 
Farmacocinética: 
 Aciclovir: biodisponibilidade oral 10-30% 
 Aciclovir IV, VO e tópico 
 Valaciclovir (pró-droga - VO): 
biodisponibilidade 70% 
 Distribui-se amplamente pelos líquidos 
corporais, LCS, feto, humor aquoso. Servindo, 
inclusive, para o tratamento empírico da 
meningite. 
OBS: Vanco + Ceftriaxone + Aciclovir → 
tratamento empírico para meningite (quando 
não se sabe o agente). Pois pode ser 
meningococo, haemophillus influenzae, 
pneumococo ou herpes. 
 Absorção tópica baixa 
 Meia vida 2,5 hrs 
OBS: Baixa disponibilidade + Meia-vida curta 
nos obriga a ciclar/administrar ele 5 vezes ao 
dia. Essa baixa disponibilidade e meia vida 
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curta, nos obriga a administrar o aciclovir de 4 
em 4 horas. 
 15% metabolizado 
 Eliminado por filtração glomerular 
Doses: 
 Aciclovir de 200 a 400mg 5x ao dia 
 Valaciclovir 1.000mg 2x ao dia 
 IV – 5mg/kg 8/8h (O venoso é o aciclovir, mas 
como ele é venoso não sofre metabolismo de 
primeira passagem, o que vai aumentar a 
biodisponibilidade e nos permitir 
administração 3x ao dia, de 5mg/kg) 
Indicações: 
 Infecções genitais por HSV 
 Gengivoestomatites: estomatite herpética → 
afta oral e afta gengival 
 Herpes orolabial (lesões da junção 
mucocutânea da pele) → aciclovir tem um 
menor benefício. Não adianta fazer oral 
(acaba fazendo aciclovir tópico, só para 
diminuir o incômodo/dor do paciente, e não 
para diminuir o ciclo da doença). 
 Uso tópico (para diminuir a dor) 
 Profilaxia no parto de mães com herpes 
genital 
OBS: Eles não são drogas teratogênicas. 
Servem para utilizar no parto. Se uma mãe 
tem herpes genital, pode usar o aciclovir, no 
momento do parto, para evitar a transmissão 
vertical do herpes. 
 Lesões mucocutâneas (imunossuprimidos – 
dose dobrada 800mg): em pacientes 
imunossuprimidos e em pacientes com 
herpes zoster tem que dobrar a dose. 
 Disseminação visceral da Herpes – IV: no 
imunossuprimido, na esofagite herpética, por 
exemplo, internamos o paciente e fazemos IV. 
Profilaxia sistêmica imunossuprimidos – dose 
menor 
OBS: O que muda na profilaxia é que a dose é 
menor, e o intervalo de tomadas é maior. 
Normalmente na profilaxia para evitar 
infecção por herpes (normalmente no 
paciente imunossuprimido que vai 
transplantar medula, ou no HIV com CD4 
muito baixo → diminui a dose e aumenta o 
intervalo de tomadas). 
 Encefalite: na meningoencefalite faz aciclovir. 
 Ceratoconjuntivite: o herpes, também, é uma 
causa comum de ceratoconjuntivite (úlcera de 
córnea). 
 Varicela – iniciado até 24hrs do exantema, 
não recomendado de rotina: na catapora, o 
uso do aciclovir não é recomendado de 
rotina. Não traz benefício para o ciclo da 
doença se for começado depois de 24 horas. 
OBS: Portanto, na doença cutânea o aciclovir 
não é indicado de rotina, mas se tiver 
acometimento sistêmico (como catapora com 
pneumonia por catapora, catapora por 
encefalite pela varicela), aí sim se usa o 
aciclovir → nas complicações da varicela ou 
então bloqueio (quando se consegue iniciar 
em até 24 horas do início do exantema). 
 Herpes Zoster – dose dobrada – iniciado até 
72hrs dos sintomas: é o mesmo vírus da 
varicela, só que nesse caso, nas terminações 
nervosas gerando aquela lesão característica 
ocupando um dermátomo. 
 Paralisia de Bell – associado a corticoide 
(prednisona 1mg/kg/dia) 
 CMV – profilaxia (TX medula) – valaciclovir: o 
tratamento do CMV é ganciclovir (outro 
antiviral), mas o valaciclovir (pró-fármaco do 
aciclovir) tem maior biodisponibilidade e 
serve para profilaxia do CMV. Exemplo: Em 
um paciente que vamos fazer supressão 
medular total (vamos zerar o sistema 
imunológico dele). Ele vai transplantar 
medula e vai precisar evitar infecção por 
CMV. 
 EBV – mononucleose sem benefício 
Efeitos adversos: 
 Bem tolerado 
 Irritação – tópico: quando é administrado 
tópico, ele pode ser irritativo para a mucosa e 
arder quando colocado sobre a lesão (do lado 
da genitália ou da pele). 
 Reações gastrointestinais e exantema – raros 
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 Nefrotoxicidade: tem eliminação por filtração 
glomerular, então é raro também, porém 
podem gerar um certo grau de 
nefrotoxicidade. 
 Neurotoxicidade – valaciclovir: pode causar 
agitação psicomotora, insônia, alucinação 
visual, mania. 
 Trombocitopenia e neutropenia: são drogas, 
relativamente, mielotóxicas (pois inibem a 
DNApolimerase). 
 Não são teratogênicos: são, indicados nas 
mães com herpes genital (infusão para evitar 
a transmissão genital do herpes). 
 
b) FANCICLOVIR E PENCICLOVIR 
 Penciclovir: é também um análogo acíclico do 
nucleosídeo guanina (IV). Tem uma 
biodisponibilidade muito baixa, mais baixa 
que a do aciclovir. 
 Fanciclovir (nome comercial – Penvir): pró-
fármaco do penciclovir. (VO e tópico). 
Mecanismo de ação do Fanciclovir e do 
Penciclovir 
 O mesmo do aciclovir. 
 É fosforilado pela timidinacinase viral em 
trifosfato de penciclovir 
 Inibe competitivamente a DNA polimerase 
viral 
 Qual é a grande diferença entre o aciclovir e o 
penciclovir/fanciclovir? 
Diferença: 100 vezes menos potente que 
aciclovir na inibição da DNA polimerase. 
Porém ocorre em concentrações muito mais 
elevadas e por períodos mais longos nas 
células (7-20hrs). 
OBS: Se tratarmos uma doença (um herpes 
genital, por exemplo) com aciclovir, e esse 
paciente recidiva ou não melhora, podemos 
trocar para fanciclovir, porque ele é mais 
eficaz. Ele é mais eficaz porque tem maior 
concentração e maior período dentro da 
célula infectada. 
 Resistência principalmente por deficiência de 
timidinacinase (cruzada com aciclovir). 
Farmacocinética: 
 Penciclovir oral – biodisponibilidade 5%: tem 
uma bionisponibilidade apenas de 5%, o que 
faz com que ele só exista de forma IV. 
 Fanciclovir – 75% de biodisponibilidade. 
 VO e tópico – fanciclovir: pois tem uma 
biodisponibilidade maior 
 250 a 500 mg 8/8hrs – fanciclovir: é um 
remédio caro 
 90% excretados inalterados na urina 
Indicações: 
São as mesmas indicações do aciclovir 
 Infecções por HSV 
 Infecções por VZV 
 Eficaz também contra HBV: vírus DNA da 
hepatite B 
 Reduz o tempo de cicatrização e a duração 
dos sintomas 
 Herpes labial recorrente 
 Dose dobrada em imunossuprimidos e em 
Herpes Zoster: sempre lembrar de dobrar a 
dose 
Efeitos adversos: 
 Cefaleia, diarreia e náuseas 
 Urticária, exantema: lesões cutâneas são 
raras 
 Neurotoxicidade - Alucinações, estados 
convulsionais, mania, insônia. 
 Raramente apresenta reações locais (tópico): 
é uma vantagem em relação ao aciclovir 
quando usado como tópico (não arde quando 
passa/ raramente apresenta ardor). 
 
c) GANCICLOVIR: 
 Também é um análogo nucleosídeo da 
guanina 
 Também é ativo contra todos os HSV 
 É particularmente ativo contra o CMV 
Mecanismo de ação: 
 Inibe a síntese do DNA viral 
 Sofre monofosforilação intracelular pela 
timidinacinase (produzida pelo HSV, VZV) viral 
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e por uma fosfotransferase (produzida pelo 
CMV) viral durante a infecção por CMV. 
 O difosfato e o trifosfato de ganciclovir são 
formados por enzimas celulares 
 Concentrações de trifosfato 10 vezes maiores 
em células infectadas por CMV 
 Inibe a DNA polimerase viral 
 É incorporado ao DNA viral e ao celular 
 Meia vida intracelular > 24hrs 
OBS: O ganciclovir, serve para HSV e VZV, porém, 
na prática a gente não usa, porque é uma opção 
muito cara para tratar esses vírus. Nós temos 
opções de custo mais acessível e de menor 
toxicidade. 
OBS 2: O ganciclovir é muito tóxico, 
principalmente pra medula óssea. O ganciclovir é 
muito mielotóxico. Portanto, acaba que na 
prática, o ganciclovir fica guardado para o 
tratamento das infecções por CMV. 
Mecanismos de resistência: 
 Redução da fosforilação intracelular 
(mutações da fosfotransferase viral): por 
modificações da fosfotransferase do CMV. 
 Mutações da DNA polimerase: são mais raros. 
Farmacocinética: 
 Ganciclovir – biodisponibilidade oral 6-9%: 
baixa disponibilidade 
 Valganciclovir (pró-droga) – 61%: tem o pró-
farmaco, por causa da baixa 
biodisponibilidade do ganciclovir. 
 IV e VO: ganciclovir 
 Eliminação inalterada na urina > 90%: em 
mais de 90% do que é administrado. 
Indicações: 
 Tratamento das infecções por CMV 
 Prevenção das infecções por CMV pós-
transplante e AIDS avançada 
 Retinite por CMV 
 PNM por CMV 
 Infecções por CMV em AIDS 
 Associado a imunoglobulina anti-CMV 
OBS: Lembrar que em paciente muito 
imunossuprimido, que tem infecção por CMV, 
além de dar a droga que inibe a replicação do 
CMV (ganciclovir), tem que associar com um 
anticorpo já pronto (imunoglobulina anti-
CMV). Porque, mesmo o vírus diminuindo a 
sua capacidade de replicação, o paciente 
imunossuprimido não tem sistema 
imunológico capaz de matar esse vírus, por 
isso, tem que fornecer o anticorpo pronto. 
 Gel oftálmico – ceratite por HSV: pomada 
oftálmica nas ceratites (úlceras de córnea 
causadas por herpes). 
Efeitos adversos: 
 Mielossupressão – geralmente reversível e na 
segunda semana de tratamento 
 Neutropenia em 15-40% dos pacientes 
 Trombocitopenia em 5-20% dos pacientes 
 Neurotóxico: Cefaleia, alterações de 
comportamento, convulsões e coma 
 Insuficiência renal: pode causar insuficiência 
renal. Essas drogas tem eliminação por 
filtração glomerular. É raro, mas podem ser 
nefrotóxicos. 
 Teratogenicidade: diferente do que nós vimos 
até agora com os outros antivirais. 
OBS: Uma gestante com CMV, não pode fazer 
uso de ganciclovir. Tem que esperar o neném 
nascer, e aí vai tratar a citomegalovirose 
(tanto doneném, quanto da mãe). 
 
d) OSELTAMIVIR (nome comercial - Tenaflovir) 
 Análogo do ácido siálico 
 Inibidor seletivo das neuraminidases virais 
dos vírus Influenza A e B 
Mecanismo de ação: 
 A neuraminidade cliva resíduos de ácido 
siálico terminais e destrói os receptores 
reconhecidos pela hemaglutinina viral que 
estão presentes na superfície celular. 
 Inibindo as neuroaminidases, inibem a 
agregação viral na superfície celular e redução 
da disseminação do vírus no trato 
respiratório. 
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OBS: Então, o oseltamivir é, basicamente, 
uma droga redutora da infectividade do vírus. 
Ele não é uma droga que inibe a replicação, 
ou que mate o vírus. Ele, sim, impede a 
entrada do vírus no trato respiratório. 
 
Mecanismos de resistência: 
 Mutações nas neuroaminidases: que é a 
enzima inibida pelo oseltamivir 
 Mutações da hemaglutinina: dando ao vírus 
uma hemaglutinina com capacidade de se 
ligar ao epitélio respiratório independente da 
clivagem do ácido siálico. Com isso, se ele não 
precisa clivar o ácido siálico, ela vai conseguir 
se ligar a célula respiratória, independente da 
presença ou não do oseltamivir. 
 Resistência das cepas H1N1: a resistência é 
crescente, principalmente nessas cepas (da 
gripe suína). 
OBS: Essa resistência se deu, principalmente, 
ao uso indiscriminado de oseltamivir no 
hemisfério norte. 
Farmacocinética: 
 80% biodisponibilidade oral. O oseltamivir só 
existe na forma oral (cápsula). 
 Concentrações semelhantes ao plasma na 
secreção respiratória, ouvido médio e seios 
nasais 
 Eliminado de forma inalterada no rim 
Indicações: 
 Só serve para 1 doença: Tratamento e 
prevenções das infecções por vírus influenza 
A e B 
 Reduzem o tempo da doença em 1-2 dias 
 Reduzem 40-50% das complicações: 
principalmente vai reduzir as chances de 
complicações como PNM viral, insuficiência 
respiratória. 
 Reduzem 50% as hospitalizações: reduz em 
50% as internações por influenza. 
Efeitos adversos: 
 10-15% queixas gastrointestinais: dor 
abdominal, flatulência, eructação, diarreia. 
 Não “parece” ser teratogênicos: apesar de 
ainda não ter sido ensaiado em gestantes. 
 
e) RIBAVIRINA 
 Análogo nucleosídeo purina 
 Inibe a replicação de uma ampla variedade de 
vírus DNA e RNA 
Espectro de ação: 
 É o tratamento de escolha pra hepatite C. 
 Ortomixovírus → Influenza (gripe) 
 Paramixovírus → parainfluenza, sarampo, 
caxumba, VSR (vírus sincicial respiratório → 
vírus causador da bronquiolite) 
 Arenavírus → Machupo, Sabiá: são vírus 
causadores de febres hemorrágicas 
 Flavírus → dengue, hepatite C, febre amarela, 
zika 
OBS: Apesar de ser eficaz contra a zika, a 
gente não usa. Porque a forma da zika que 
tem importância clínica é a zika congênita, e a 
ribavirina é uma droga teratogênica (não 
pode usar na gestação). Por isso, não 
utilizamos na zika. 
 
OBS 2: No início da pandemia do corona vírus, 
se chegou a usar ribavirina. A ribavirina é 
capaz de inibir a replicação do corona vírus, 
porém a dose capaz de inibir a replicação do 
corona vírus é tóxica, e isso impede o seu uso 
clínico. É uma droga tóxica para o sistema 
respiratório (causa tosse, cansaço, etc). 
Também é tóxica para o sistema 
hematopoiético (rompe hemácias, se deposita 
dentro das hemácias). 
 
Mecanismo de ação: 
 Mecanismo ainda não é totalmente 
elucidado 
 Alteração no reservatório de nucleotídeos 
celulares 
 Inibição na síntese do RNAm viral 
 Fosforilação em mono, di e trifosfato por 
enzimas da célula hospedeira 
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 O monofosfato de ribavirina interfere na 
síntese de GTP, portanto, ele diminui a 
síntese de ácidos nucleicos (diminuindo a 
disponibilidade de material genético para 
célula replicar) 
 O trifosfato inibe a síntese do RNAm viral 
e especificamente a atividade da 
transcriptase do vírus influenza 
 Podem induzir mutação viral inibindo sua 
replicação eficaz → mutagênese letal 
Resumindo os mecanismos de ação: 
- Diminuição do GTP → diminuindo a quantidade 
de nucleotídeos intracelulares 
- Inibição da RNA polimerase viral 
- Aumento da indução, no vírus, de mutagênese 
letal → inibindo, com isso, a replicação do vírus. 
 
Mecanismos de resistência: 
 A maioria dos vírus não apresentam 
resistência a ribavirina 
 HCV – relato de não realizarem a fosforilação 
intracelular: há relato do vírus da hepatite C 
ser incapaz de realizar a fosforilação da 
ribavirina, o que impediria a sua 
transformação em monofosfato, di e 
trifosfato, e aí a droga não teria ação. 
 
Farmacocinética: 
 Biodisponibilidade oral 50%: é uma droga oral 
 Tem aerossol: usa fazendo nebulização para 
tratar bronquiolite e PNM (ambas pelo VSR) 
→ vírus sincicial respiratório → é uma doença 
principalmente de lactentes menor 2 anos 
 Ligação às proteínas insignificantes 
 Meia vida plasmática de 200-300h: 
praticamente de 10 dias 
 Concentram-se nos eritrócitos (meia-vida 40 
dias) – isso pode levar a uma anemia 
hemolítica 
 Metabolismo hepático 
 Eliminação renal 
 
 
Indicações: 
 Tratamento padrão para HCV associado a 
Interferon-peg – tratamento por 24 a 48 
semanas: tratamento padrão da hepatite C, 
normalmente associado a uma droga que 
aumenta a resposta imunológica do 
hospedeiro (interferon-peg). 
 Aerossol para bronquiolite e PNM por VSR 
(vírus sincicial respiratório) 
 Casos graves de influenza: gripes com 
resistência ou não resposta ao oseltamivir 
 Imunossuprimidos com sarampo, 
parainfluenza, adenovírus 
 Febres hemorrágicas 
 Zika? Pois a forma de zika que importa é a 
forma congênita, mas não podemos usar, pois 
ribavirina é teratogênica 
Efeitos adversos: 
 Aerossol – irritação: na nebulização e aerossol 
para VSR pode causar irritação da via aérea. 
 Anemia reversível → hemólise + supressão 
medular: o fato dele se depositar e ficar em 
torno de 40 dias dentro da hemácia, pode 
causar uma hemólise e supressão medular 
(mielotoxicidade) 
 Fadiga, tosse, exantema, prurido, náuseas, 
insônia, dispneia, depressão 
 20% dos pacientes em tratamento crônico 
não suportam os efeitos: principalmente 
pacientes com hepatite C (que tem que tomar 
de 6 meses a 1 ano) tem muita queixa e não 
suportam o tratamento. 
 Teratogênica: não pode ser usada na 
gestação.