Tolerância imunológica e autoimunidade

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Tolerância imunológica e autoimunidade
- Lúpus: múltiplos comprometimentos nas 
articulações, lesões de peles crostosas (semelhante 
a psoríase), rash em asa de borboleta, alterações 
hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia, 
trombocitopenia) 
- FAN = anticorpos antinucleares (núcleo, 
citoplasma, organelas) => pode ser reagente em 
varias doenças autoimunes, não é específico do 
lúpus 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E 
AUTOIMUNIDADE 
- Tolerância imunológica: não responsividade a um 
Ag, conseguida por meio da exposição prévia ao 
mesmo 
*Formas diferentes de um mesmo Ag podem levar 
à RI ou à tolerância 
- Antígenos (microrganismo, alérgenos e estruturas 
próprias): são capazes de induzir respostas, sejam 
elas esperadas ou não 
a. Antígenos tolerógeno: tem capacidade de tolerar 
resposta imune 
*Microrganismo não é esperado que seja 
tolerogeno 
b. Antígenos imunógenos: tem capacidade de 
indução de resposta imune 
*Não é esperado que alérgenos e estruturas 
próprias sejam imunógenos 
Obs: um único Ag pode ser um imunógeno ou um 
tolerógeno dependendo da forma como é 
apresentado aos LT específicos 
- Autotolerância: tolerância aos autoantígenos 
(tolerar estruturas próprias) 
*É uma propriedade fundamental do SI normal e 
das atividades fisiológicas 
*Falha na autotolerância resulta em RI contra Ag 
próprios => causa doenças autoimunes/ 
autoimunidade 
 
VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA 
“Indivíduos normais são tolerantes aos seus 
próprios antígenos porque os LT responsáveis pelo 
reconhecimento dos autoantígenos são eliminados 
ou inativados, ou a especificidade destes LT 
encontra-se alterada” 
- Algumas LT e LB tem receptor com capacidade 
de reconhecimento de autoantígenos -> risco de 
doenças 
- Mecanismos de tolerância evoluíram para 
prevenir essas reações => a nível do timo e medula 
óssea tem a regulação dos linfócitos autorreativos 
“A tolerância resulta do não reconhecimento dos 
Ag por LT específicos” 
- Cada célula autoreativa vai conhecer uma 
estrutura própria específica 
Ex: no caso de artrite, LB se liga aos IgG, causando 
imunocomplexos que se alojam em articulações 
“A autotolerância pode ser induzida em LT 
autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais 
(tolerância central) ou em LT maduros em locais 
periféricos (tolerância periférica)” 
- Tolerância central = timo (LT),medula óssea (LB) 
*Linfócitos imaturos e maduros 
*Mecanismos da autotolerância central: morte 
(apoptose), edição do receptor, inativação e no 
caso de TCD4 (células Treg) 
- Tolerância periférica = mecanismos que vão ser 
ativos contra LB e LT autorreativos, que caíram na 
circulação 
*Apenas linfócitos maduros 
*Mecanismos da autotolerância periférica: anergia, 
morte (apoptose) e supressão pela Treg (suprime 
apenas linfócitos T) 
*Desencadeada quando a tolerância central falha e 
libera na circulação linfócitos autorreativos 
Obs: no contexto da doença autoimune, a Treg se 
forma a partir de linfócito TCD4 autorreativo -> 
ela é liberada na circulação, causando supressão 
em certas células na tolerância periférica 
 
“Antígenos externos, na ausência de sinais 
coestimulatórios, podem inibir as RI por meio da 
indução da tolerância em linfócitos específicos” 
- Sinais coestimulatórios = essenciais para completa 
ativação do linfócito, pois não basta apresentação 
do antígeno por um MHC (sinal 1), tem que ter 
ligação de estruturas adjacentes também (sinal 2) 
- Anergia é a não responsividade funcional do 
linfócito T, devido a falta de sinais coestimulatórios 
*Anergia em linfócitos autorreativos é positivo. Já 
quando anergia é induzida contra microrganismo e 
tumores é péssimo 
“A indução da tolerância imunológica foi 
explorada como abordagem terapêutica para a 
prevenção de respostas imunológicas prejudiciais” 
- Industria farmacêutica desenvolvem estratégias 
para induzir a tolerância => auxílio no tratamento 
de doenças alérgicas e autoimunes; rejeição de 
transplantes; prevenção de RI contra os produtos 
em protocolos de terapia gênica; hemofílicos 
tratados com fator VIII (aceitação em transplantes 
de células-tronco) 
 
“Identificação dos genes associados à 
autoimunidade em camundongos e humanos” 
- Não se sabe quais autoantígenos induzem 
tolerância central ou periférica 
- Não se sabe quais mecanismos de tolerância 
podem falhar nas doenças autoimunes humanas 
mais comuns 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T 
- A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4+ 
autorreativos: 
*Forma eficaz de prevenir tanto as RI mediadas 
por células, quanto as RI humorais a antígenos 
proteico 
- Fatores que determinam se um autoantígeno 
particular induzirá a seleção negativa de timócitos 
autorreativos: 
(1) presença do Ag próprios no timo (por 
expressão local ou chegada através da corrente 
sanguínea) -> antígenos próprios 
(2) afinidade dos receptores de célula T dos 
timócitos (RCTs) que reconhecem o antígeno -> 
linfócitos com receptor 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Ag que estão presentes no timo: proteínas 
circulantes e proteínas associadas a células 
- mTEC = APC’s constitutivas do timo -> dispõe 
do gene AIRE que expressa e codifica proteínas 
associadas a inúmeros tecidos do nosso corpo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Seleção negativa = ocorre a eliminação de 
linfócitos que interagem fortemente com o 
antígeno próprio 
- Algumas LT CD4+ autorreativas que encontram 
autoantígenos no timo não são deletadas, e 
diferenciam-se em T reg específicas para esses Ag. 
Essas Treg deixam o timo e inibem as RI contra 
autoantígenos na periferia -> não se sabe o que 
determina a escolha entre a deleção e o 
desenvolvimento de Treg 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T 
- Mecanismos de tolerância periférica são: 
(1) anergia (não responsividade funcional) -> 
linfócito se liga mas não é reativo, não gera 
resposta 
(2) supressão pelas células T regulatórias 
(3) deleção (morte celular) 
-> Responsáveis pela tolerância dos LT a 
autoantígenos tecido-específicos, especialmente 
aqueles que não são abundantes no timo 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Linfócitos T, além do TCR, tem o receptor 
CD28 que se liga a uma molécula de superfície que 
é expressada naturalmente na superfície das APC, 
chamada B7 
*Sinal 1: antígeno se liga ao TCR 
*Sinal 2: CD28 se liga à B7 
- Anergia (Não Responsividade Funcional) 
*Exposição de T CD4+ maduras a um Ag na 
ausência de coestimulação ou imunidade inata -> 
pode tornar as células incapazes de responder 
àquele antígeno 
*Células autorreativas não morrem, mas tornam-se 
não responsivas a um Ag 
*Sinal 1 prolongado, quando sozinho pode levar à 
anergia 
*A anergia resulta de alterações bioquímicas que 
reduzem a habilidade dos LT em responder aos 
sinais de seus receptores de antígenos 
*Acredita-se que diversas vias bioquímicas 
cooperam para a manutenção desse estado não 
responsivo 
Obs: ativação total das células T = reconhecimento 
do Ag pelo TCR (sinal 1) + coestimuladores B7-1 e 
B7-2, pelo CD28 (sinal 2) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS DAS 
CÉLULAS T POR RECEPTORES 
INIBITÓRIOS 
- Equilíbrio entre a atividade de receptores de 
ativação e de inibição 
*Receptores de inibição - CTLA-4 e o PD-1 
- CTLA-4 
*Família de receptores CD28, liga-se às moléculas 
B7 
*Eliminação deste mecanismo de controle - falha 
da tolerância periférica e em doença grave mediada 
por célula T 
- Polimorfismos do gene CTLA4 
*Doenças autoimune - DM1 e doença de Graves 
- CTLA-4 - células T autorreativas sob controle 
- Baixa expressão na maioria das LT maduras -> 
uma vez expresso, termina ativação contínua das 
células T responsivas 
CTLA-4 é expresso nas células T reg e tem função 
supressiva: inibição da ativação de células imaturas 
- CTLA-4 - atividade inibitória: 
1. Bloqueio de sinalização -> ligação do CTLA-4 
ao B7 (coestimulador)2. Redução da disponibilidade de B7 -> CTLA-4, 
especialmente nas T reg, liga-se às moléculas B7 
das APCs, impedindo-as de se ligarem ao CD28 
- CTLA-4 também captura e faz endocitose das 
moléculas B7 
*↓ expressão destas nas APCs disponíveis para se 
ligarem ao CD28 e a deficiência de coestimulação 
leva à resposta diminuída da célula T 
 
 
Obs: CTLA-4 tem papel inibitório, em contexto 
em doenças autoimune, pois inibe que ocorra a 
ligação de B7 CD28 (sinal 2), deixando assim o 
linfócito autorreativo “desativado”/não funcional 
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE 
“SI reação contra Ag autólogos e ocorrência de 
dano” 
- Lesão tecidual não é sinônimo de doença 
autoimune 
- Doença autoimune = é um mal funcionamento 
do sistema imunológico, levando o corpo a atacar 
os seus próprios tecidos 
- Fatores que contribuem para o desenvolvimento 
da autoimunidade: 
(1) Suscetibilidade genética (podem prejudicar os 
mecanismos de autotolerância) 
(2) Gatilhos ambientais, como infecções e lesão 
local no tecido (influxo de LT autorreativos - lesão 
tecidual) 
*Lesão tecidual: pode causar liberação de várias 
substâncias, porém em alta quantidade pode levar 
a alteração de arquitetura tecidual 
(3) Outros fatores: 
*Mudanças na microbiota do indivíduo 
*Alterações epigenéticas nas células imunológicas 
*Podem desempenhar papéis importantes na 
patogênese 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS 
AUTOIMUNES 
- Doenças autoimunes sistêmicas ou órgão-
específicas -> formação de complexos 
imunológicos (LES) 
- Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
progressivas e de autoperpetuação -> autoantígenos 
que disparam essas reações são persistentes 
*Resposta iniciada contra um autoantígeno que 
lesiona tecidos -> liberação e alteração de outros 
Ag teciduais -> ativação de LT específicos para 
esses outros Ag e na exacerbação da doença 
*Propagação de epítopo = mais estruturas próprias 
podem ser reconhecidas pelos linfócitos 
autorreativos em função da alteração da arquitetura 
dos tecidos 
 
ANORMALIDADES IMUNOLÓGICAS QUE 
LEVAM À AUTOIMUNIDADE 
-> Tolerância ou regulação defeituosas 
- Causa subjacente de todas as doenças autoimunes 
- Potencial para autoimunidade existe em todos os 
indivíduos 
- Clones de LT geradas aleatoriamente podem ser 
para autoantígenos 
- Autoantígenos estão prontamente acessíveis aos 
linfócitos 
- Tolerância a autoantígenos:prevenção da 
maturação de LT/ autoantígenos 
- Mecanismos que inativam ou deletam LT 
autorreativos que amadurecem 
-> Perda da autotolerância 
- LT autorreativos não deletados ou inativados 
- APCs ativadas: autoantígenos apresentados ao SI 
de forma imunogênica; podem reconhecer mais 
estruturas próprias 
-> Falência da autotolerância 
- Seleção negativa de LT ou LB ou na edição de 
receptores em LB 
- Defeitos no número e função de LT regulatórios 
- Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos 
maduros 
- Função inadequada de receptores inibitórios 
ANORMALIDADES IMUNOLÓGICAS 
COMPLEMENTARES QUE LEVAM À 
AUTOIMUNIDADE 
-> Apresentação anormal de autoantígenos 
- Expressão aumentada e persistência de 
autoantígenos 
- Normalmente degradados ou alterações 
estruturais nesses Ag 
- Apresentação de epítopos antigênicos - 
desenvolvimento de autorrespostas 
 
-> Inflamação ou resposta imunológica inata inicial 
- RI inata: forte estímulo para a ativação 
subsequente de LT 
- Infecções ou danos à célula podem suscitar RI 
locais com inflamação, podendo contribuir para o 
desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela 
ativação das APCs 
-> Papel das células T na autoimunidade 
- LT auxiliares: reguladores-chave de todas as RI às 
proteínas 
- Diversas doenças autoimunes estão 
geneticamente ligadas ao MHC