Antifúngicos - Parasitologia

Prévia do material em texto

Antifúngicos 
Parasitologia 
Introdução 
> Antifúngicos: são fármacos fungicidas ou fungistáticos 
utilizados para tratar e prevenir micoses – infecções 
causadas por fungos, que podem atingir a pele, unhas, 
cabelo ou todo o organismo humano. 
> Alvos terapêuticos: ataca características conservadas 
dos fungos. 
1. Ataque à síntese da parede celular: 
esquinocandinas. 
2. Ataque à síntese de ergosterol: azóis. 
3. Sequestro do ergosterol: anfotericina B. 
- Parede celular: presente em todos os fungos, apesar de 
a composição variar entre eles. 
- Membrana plasmática: composta por ergosterol, que 
regula a fluidez e permeabilidade da membrana. 
Antifúngicos 
 
Anfotericina B 
> é da classe dos poliênicos. 
- Mecanismo de ação: ligam-se (sequestram) ao 
ergosterol formando poros e aumentando a 
permeabilidade e fluidez da membrana celular. Isso faz 
com que a célula comece a se desfazer. 
 
> Isolada da bactéria Streptomyces nodosus (1956) 
> Amplo espectro de ação entre leveduras e fungos 
filamentosos 
> Fungicida 
> Formulação: 
→ Tópica: não tóxica 
→ IV: pacientes em casos mais graves ou resistência a 
outros antifúngicos. É necessária a internação do 
paciente para administração. Possui toxicidade. 
> Muito tóxica: devido às propriedades físico-químicas do 
colesterol e lipídios da célula hospedeira e o ergosterol 
serem semelhantes, ou seja, a apolaridade. Assim, o 
fármaco tende a interagir com o colesterol, danificando 
a célula hospedeira quando administrado em 
concentrações elevadas e em células que tenham maior 
quantidade de colesterol e lipídeos. 
 Toxicidade renal em mais de 80% dos pacientes 
 Hepatotóxica 
 Neurotóxica 
 Cardiotóxica 
 Anemia hemolítica 
> Eliminação renal LENTA (2 meses) 
> Redução da toxicidade: as formulações lipídicas têm 
maior afinidade pela célula fúngica e reduzem a 
toxicidade da anfotericina B. Contudo, têm custo elevado. 
Em formulação lipídica a anfotericina já está interagindo 
com lipídeos de membrana. Assim, não é necessário, do 
ponto de vista do equilíbrio químico, que ela interaja com 
outros lipídeos, somente com o ergosterol, pelo qual ela 
tem alta especificidade. 
Azóis 
> inibidores da biossíntese do ergosterol – altera a 
fluidez da membrana celular fúngica. 
- Inibem a enzima 14α lanosterol demetilase presente na 
via biossintética. 
- O bloqueio dessa via leva à perda de viabilidade celular 
por meio da perda de esteróis essenciais, o que provoca 
um acúmulo de intermediários tóxicos ao fungo e 
estresse oxidativo. 
> Menor toxicidade: o mecanismo de ação dos azóis está 
relacionado à inibição de uma enzima fúngica especifica, 
a qual não há equivalente no hospedeiro. Assim, a 
toxicidade deles é muito menor por não interagirem 
diretamente com a célula hospedeira. 
> São fármacos fungistáticos. 
Imidazóis: 
> 1ª Geração (uso tópico): miconazol, econazol, 
clotrimazol e outros. 
→ Indicação: candidíase vulvovaginal, onicomicoses 
> 2ª Geração (uso tópico e oral): cetoconazol 
→ Uso oral, creme e shampoo; 
→ Melhor absorção em pH ácido 
→ Indicação: pano branco, dermatofitoses, 
onicomicoses 
→ Hepatotóxico e altera níveis de testosterona e 
cortisol 
Triazóis: 
> os triazóis têm maior especificidade pela enzima alvo 
C14-α demetilase 
> são menos tóxicos do que os imidazóis 
> maior espectro de ação: fungos filamentosos, leveduras 
e fungos dimórficos 
> muito utilizados para tratar infecções sistêmicas 
> 1ª Geração (uso tópico, oral e intravenoso): fluconazol 
e itraconazol 
- Fluconazol: 
→ Uso oral e IV 
→ Tratamento longo – 2 meses 
→ Boa ação em leveduras, pouca ação em fungos 
filamentosos 
→ Excelente biodisponibilidade 
→ Boa distribuição nos tecidos, câmara vítrea e 
sistema nervoso central 
→ Vias de administração: oral e IV 
→ Problemas: fungistático, não podendo ser utilizado 
por pacientes imunocomprometidos, e não tem 
ação contra fungos filamentosos e dimórficos. 
- Itraconazol: 
→ Uso oral e IV 
→ Boa ação em fungos dimórficos e leveduras, e em 
fungos filamentosos (exceto Fusarium e 
Scedosporium) 
→ Problemas: 
- Fungistático 
- Baixa absorção oral, melhorada com absorção 
intestinal em pH ácido 
- Efeitos adversos gastrointestinais 
- Não ultrapassa a barreira hematoencefálica (SNC) 
– não trata meningite criptococócica 
- Restrição de uso durante gravidez e quimioterapia 
> 2ª Geração (uso oral e intravenoso): voriconazol e 
Posaconazol 
→ Novos compostos com espectro de ação expandido. 
→ Alto custo 
→ Fungistáticos 
→ Uso oral e também aplicação IV 
> Perfil de susceptibilidade dos triazóis: 
 
Equinocandinas 
> Inibidores não competitivos da β-1,3-Glucana Sintase, 
que são enzimas presentes na via biossintética de 
carboidratos que compõem a parede celular do fungo. 
> Caspofungina, Micafungina e a Anidulafungina 
> Não atravessa a barreira hematoencefálica – não atua 
sobre Cryptococcus spp., ou seja, não trata a meningite 
criptococócica. 
> Pouca interação com outras drogas 
> Não apresenta resistência cruzada aos agentes azólicos 
> O surgimento de resistência foi mais acelerado para as 
equinocandinas do que para os azóis, restringindo seu 
potencial de ação. 
> Problemas: 
→ Uso IV restrito 
→ Efeitos adversos: gastrointestinais 
→ Não atravessa a barreira hematoencefálica – não 
atrada meningite criptococócica. 
→ Ação restrita para Candida (fungicida) e Aspergillus 
(fungistático) 
Mecanismos de Resistência 
> Resistência microbiológica: relacionada às 
características do fungo. É a capacidade do 
microrganismo de crescer em concentrações plasmáticas 
do fármaco. 
- Primária = Intrínseca (C. krusei ao fluconazol). Está 
relacionada às características naturais, fenotípicas do 
microrganismo, faz parte da herança genética do 
microrganismo. 
- Secundária = Extrínseca (C. albicans ao tratamento 
c/fluconazol). Está relacionada às influências do meio e 
com o tempo (fármacos). O uso indiscriminado de 
fungicidas na agricultura, por exemplo, tem tornado 
alguns fungos resistentes a medicamentos. O uso de 
fungicidas em concentrações que não são capazes de 
mata-lo, pode torná-los resistentes. 
> A resistência pode ser observada porque passa a se 
tornar necessário mais tempo para a resolução da 
infecção, até que o fármaco perca sua eficácia. 
> O lento desenvolvimento de novos fármacos tem sido 
também um importante fator de resistência dos fungos 
contra os fármacos já existentes. 
 
 
 
 
 
 
> Poliênicos: 
→ Resistência é rara 
→ Defeito nos genes ERG2 e ERG3: 
- Diminuição do ergosterol de membrana 
- Acúmulo de outros esteróis 
→ Resistência intrínseca: 
- Aspergillus nidulans 
- Aspergillus terreus 
- Scedosporium spp. 
> Azóis: 
→ Resistência ao Fluconazol: 
- Alteração do sítio de ERG11 
- Superexpressão de ERG11 
- Superexpressão de bombas de efluxo 
- Alteração da via bioquímica 
> Equinocandinas: 
→ Mutação no gene FKS1 (β 1,3 glucana sintetase): 
aumento síntese de quitina 
→ Bomba de efluxo CDR1 e CDR2 (C. glabrata) 
O Antifúngicos Ideal 
> Toxicidade seletiva e redução de efeitos colaterais para 
o paciente. 
> Amplo espectro de ação (leveduras e fungos 
filamentosos). 
> Fungicida para não permitir a seleção de amostras 
resistentes. 
> Solúvel em água – melhor farmacocinética 
> Disponibilidade para uso oral 
> Boa farmacocinética ADME (absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção). 
> Baixa interação medicamentosa 
> Baixo custo 
> Reposicionamento farmacológico 
> Novos Antifúngicos: 
- Novos fármacos/alvos: 
 2ª geração equinocandinas Melhoramento de Triazóis 
 Desenvolvimento de Tetrazóis 
 Anfotericina Oral 
- Novos alvos: 
 Mitocôndrias 
 HDAC 
 Pirimidinas 
 Âncora de GPI