Distrofia muscular de Duchanne

Prévia do material em texto

Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
Distrofia muscular de Duchanne 
INTRODUÇÃO 
• Doença genética letal mais comum; 
• Caracterizada por grave degeneração da musculatura esquelética → mutações no gene que codifica uma 
proteína denominada distrofina, cuja ausência é responsável pelo quadro clínico da doença. 
o Músculo distrófico  maior susceptibilidade a lesões, processos inflamatórios e degenerativos 
 
EPIDEMIOLOGIA 
• Afeta 1 em 3.600-6.000 recém-nascidos do sexo masculino; 
• Padrão de herança autossômica recessiva ligada ao cromossomo X; 
• ~ 1/3 dos casos - mutações novas do gene DMD (Duchenne Muscular Dystrophy). 
• Manifestações clínicas iniciam-se na infância 
• Óbito geralmente acontece após os vinte anos de idade 
• 1/3 dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne - retardo mental, provavelmente devido a mutações na 
expressão da distrofina e outros produtos cerebrais do gene DMD. O déficit mental não é progressivo e não está 
relacionado com a gravidade da distrofia muscular 
• Incide, aproximadamente, entre 3 e 5 a cada 15000 nascidos vivos do sexo masculino, sendo a incidência no sexo 
feminino incerta. 
• Prevalência é de, aproximadamente, 6 a cada 100000 indivíduos, na Europa e na América do Norte 
 
ETIOLOGIA/FISIOPATOLOGIA 
Padrão de herança: 
• Duchenne e Becker - padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X. 
o Homem portador será sempre afetado e mulher portadora não será afetada pela doença ➔ sexo masculino; 
▪ Mutação é transmitida por mulheres assintomáticas. 
o A maioria dos casos de DMD está associada com grandes deleções ou duplicações intragênicas. 
▪ Deleção de um ou mais exons - defeito molecular mais comum do gene DMD; ~ 65% dos casos de DMD 
(e 85% dos casos de BMD). 
▪ Duplicação de um ou mais exons - ~6 a 10% dos casos de DMD ou BMD; 
▪ Resto: mutações em ponto, pequenas inserções-deleções ou mudanças no sítio de Splice. 
▪ Rearranjos complexos e mudanças intrônicas profundas acontecem em ~ 2% dos casos de DMD. 
Cerca de 1/3 dos casos resulta de mutações “de novo”, sem história familiar, e 2/3 são herdados de mães 
portadoras. 
• Apesar do padrão recessivo ligado ao cromossomo X, em raros casos, a doença também pode ser manifestada 
nas mulheres. 
o Estudos clínicos e bioquímicos têm mostrado que mulheres com miopatia primária têm, na verdade, uma 
distrofinopatia, a despeito de uma história familiar negativa de DMD. 
o 70% das mulheres heterozigotas portadoras de DMD mostram níveis elevados de CPK - único achado 
fisiopatológico. 
DISTROFINA: 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
• A isoforma Dp 427 da distrofina, identificada como sendo uma proteína possuidora de uma membrana citoesque
lética, pode ser dividida em quatro domínios distintos → 
recruta elementos de sinalização como a sintase de óxido nítrico (nNOS) e laminina, implicando 
também o agrupamento de canais iônicos, como os canais voltagemdependente de Na+. 
• Grandes mutações responsáveis por ~ 75% dos casos de DMD; pequenas mutações correspondem a 
apenas 30% destes casos. 
o Mutações que alteram a transcrição do RNAm freqüentemente produzem uma molécula de distrofina 
alterada, sem a carboxila terminal, não ligando corretamente as proteínas associadas à distrofina na membra
na celular 
→ severa deficiência de distrofina no fenótipo de Duchenne. Alguns estudos detectam que cerca de 55% do
s portadores da DMD apresentam algum tipo de deleção. 
o As deleções dentro do padrão alteram a apresentação clínica, dependendo de onde elas ocorram. 
▪ Deleções que envolvem os domínios da região rica em 
cisteína e da carboxila terminal, requeridos na ligação das proteínas associadas à distrofina, conferem o 
fenótipo da DMD. 
• É uma proteína do complexo distrofina-glicoproteína, que liga o citoesqueleto da fibra muscular à matriz 
extracelular, através da membrana celular. Tem papel vital em manter a estrutura e a função muscular. 
• Lócus genético é Xp21, e o gene possui 79 exons - maior gene conhecido até o momento, pois mede 2,5Mb (0,1% 
do genoma humano) 
• Compreende quatro domínios: 
o Domínio N terminal ligado à actina; 
▪ Ligado a actina citoplasmática; 
o Grande domínio de repetições espectrina-like; 
o Domínio rico em cisteína; 
o Domínio C terminal 
▪ Ligada a um complexo de proteínas do sarcolema e glicoproteínas conhecidas coletivamente como 
proteínas associadas à distrofina (DAPs) ou glicoproteínas associadas à distrofina (DAGs). 
• Alfa-distroglicana - conhecida por ligar ao músculo uma laminina específica; 
o Receptor para a agrina (responsável pela agregação dos receptores de acetilcolina à junção 
neuromuscular) 
• Merosina - componente da matriz extracelular  parte de uma ligação entre o citoesqueleto 
intercelular e a matriz extracelular. 
• Predominantemente expressa na musculatura e no sistema nervoso. 
o As três distintas variantes Dp427 - diferentes primeiros exóns → músculo esquelético Dp427M, no cérebro 
Dp427B e nas células de Purkinje Dp427P. 
• Complexo distrofina-glicoproteínas está presente principalmente nas fibras musculares, e é composto por diversos 
tipos de proteínas, voltadas tanto para o citoesqueleto das miofibras quanto para a matriz extracelular. 
o Deficiências nas proteínas do complexo distrofina-glicoproteína levam à instabilidade do complexo como um 
todo, gerando diferentes tipos de distrofias musculares 
o Juntamente com a distrofina, essas proteínas formam um grande e heterogêneo grupo molecular que difere 
em composição a depender dos tecidos ou órgãos onde os componentes são expressos. 
o A distrofina compartilha características com outras proteínas do citoesqueleto, tais como a espectrina e a alfa-
actinina, mas a função precisa da distrofina ainda não está esclarecida. 
o Um possível papel dessa proteína pode estar relacionado à integridade e ao alinhamento da membrana 
plasmática às miofibrilas durante a contração muscular e o relaxamento. No músculo, o complexo distrofina-
glicoproteínas é necessário para a estabilidade da membrana plasmática, por ligar o citoesqueleto de actina 
à matriz extracelular. A ruptura do complexo provocada pela ausência de distrofina faz com que o 
sarcolema se torne susceptível a dano mecânico durante a contração, resultando na degeneração 
muscular. Mais recentemente, tem sido evidenciado que o complexo distrofina-glicoproteínas funciona como 
um arcabouço para as proteínas envolvidas na sinalização celular. Também tem sido demonstrado que esse 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
complexo é necessário para manutenção da homeostase de cálcio. É provável que essa proteína estabilize a 
membrana muscular durante repetidos ciclos de contração muscular. Na sua ausência, a interação normal 
entre o sarcolema e a matriz extracelular é perdida e, como consequência, a fragilidade osmótica da fibra 
muscular torna-se aumentada, permitindo a degeneração. 
Eventos celulares: 
• Forma fisiológica: contração muscular causa danos nas fibras musculares, essas são regeneradas pelas células 
satélites que são células pluripotentes residentes no músculo. Considerando que a distrofina estabiliza a membrana 
muscular durante a contração, em sua ausência na DMD, a membrana do músculo distrófico fica mais suscetível à 
injúrias. 
• Permeabilidade de membrana e necrose celular positivam em músculos de pacientes com DMD, isso mostra que 
a membrana perde sua integridade, o que contribui para a morte celular. 
• Homeostase de cálcio na célula muscular é vital para manter sinalizações fisiológicas. Para isso, algumas 
organelas, proteínas transportadoras, canais iônicos e algumas substâncias tamponantes no citosol controlam o 
influxo, o armazenamento e a saídade cálcio da célula. 
o Pacientes distróficos: possível observar o aumento da concentração de cálcio no interior da célula, o que 
aponta umas das possíveis causas do extenso dano muscular. 
▪ Comprometimento da permeabilidade da membrana que ocorre pela ausência da distrofina 
influencia na atividade de alguns canais de membrana, como os de cálcio → atividade de proteases, 
enzimas que degradam proteínas, comprometendo, ainda mais, a integridade da membrana; aumento da 
atividade de proteases no músculo distrófico → desenvolvimento da doença. 
▪ Enzimas lisossomais e as metaloproteases - papel na autofagia  uma digestão de organelas e estruturas 
da célula. 
• Aumento de cálcio no interior da célula → ação das calpaínas e do proteossomo. 
o Calpaínas - proteases dependentes de cálcio → degradam fatores de transcrição, quinases, 
estruturas do citoesqueleto e proteínas sarcoplasmáticas. 
o Proteossomo é um complexo com vários sítios catalíticos, quando inibido em testes terapêuticos 
o quadro patológico apresenta melhoras; 
• Apoptose -morte programada da célula. 
o Importante para o crescimento e desenvolvimento de organismos; influencia na resposta imune contra 
doenças. 
o Manifestações bioquímicas - fragmentação do material genético e o aumento da atividade de caspases para 
degradação de proteínas . 
▪ Células musculares, células satélites e macrófagos de camundongos mdx (modelo animal para DMD) - 
DNA fragmentado em estágios iniciais da doença. 
• células musculares de mdx são mais sensíveis a indução de apoptose comparadas às células 
musculares saudáveis 
• Espécies reativas de oxigênio (EROs) - moléculas com alta reatividade, produto de uma redução univalente. 
o Estresse oxidativo - progressão da doença. 
o Aumento de enzimas antioxidantes para defesa contra elevados níveis de EROs é observada em pacientes com 
DMD e camundongos mdx. A doença também apresenta alta oxidação lipídica e proteica. 
Eventos teciduais 
• fibrose - deposição de componentes da matriz extracelular de forma descontrolada e excessiva. 
o Reparo tecidual está desregulado. 
o Fibrose → diminui a mobilidade do paciente e dificulta o tratamento. 
o Fatores contribuem: 
▪ fator transformador de crescimento-β (TGF- β) → aumento da produção de colágeno e fibronectina pelos 
fibroblastos. 
▪ Baixa expressão de proteases na matriz extracelular agrava a doença, pois aumenta a deposição de fibras. 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
▪ Infiltrado inflamatório - a depleção genética ou farmacológica diminui esse quadro clínico. 
• Invasão de células inflamatórias no músculo distrófico - Perfis celulares mais encontrados são: linfócitos T 
auxiliares, linfócitos T citotóxicos, células exterminadoras naturais (NK) e eosinófilos. 
o Linfócitos (CD3+) está relacionada ao agravo da doença. 
o Depleção de linfócitos T CD4+ e T CD8+ melhoram aspectos histológicos do tecido muscular. 
o População de T CD8+ - desenvolvimento da fibrose tecidual em camundongos distróficos. 
o infiltrado de macrófagos → necrose de células musculares. 
▪ 2 tipos de macrófago: M1 e M2. 
• Macrófago M1: perfil pró-inflamatório, então invade os tecidos provocando dano agudo. 
o Depleção destes → efeito positivo. 
• Macrófago M2 migra para o músculo em estágios mais tardios e favorece a regeneração e o 
crescimento muscular. 
• Anormalidades vasculares: hipoxia muscular  dificulta a microcirculação local  vasoconstrição  predomínio 
simpatico  baixa disponibilidade de oxido nítrico  comprometimento da atividade da enzima óxido nítrico 
sintetase neuronal (nNOS) que é um dos componentes do complexo distroglicano e tem sua função afetada pela 
ausência de distrofina. 
 
QUADRO CLÍNICO 
• Primeiros sinais clínicos se iniciam < 5 anos de idade e se apresentam com quedas frequentes e dificuldades para 
subir escadas, correr e levantar-se do chão, às vezes associadas com atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. 
o Comprometimento é simétrico, inicialmente seletivo dos músculos da cintura pélvica, atingindo, mais tarde, 
os membros superiores. 
• Acentuação da lordose lombar, devido à fraqueza da musculatura extensora da coluna, o que provoca também 
uma marcha típica denominada anserina (andar de pato), com a característica báscula da bacia. 
• A hipertrofia das panturrilhas está presente em quase todos os casos, pelo menos em um estágio da doença. Ela 
decorre de uma progressiva necrose muscular, fibrose e infiltração gordurosa. 
 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
• Debilidade lentamente progressiva se instala, levando à incapacidade para deambular, no 
período de 10 anos a partir do início dos sintomas. 
• Contraturas musculares e retrações dos tendões levam alguns pacientes a andar na ponta 
dos pés. 
• Deformidades esqueléticas progressivas aparecem com o progredir da doença. 
• Sinal de Gowers, ou fenômeno do “levantar miopático” - consiste em levantar-se 
apoiando sucessivamente as mãos nos diferentes segmentos dos membros inferiores, de 
baixo para cima, como se a criança estivesse ascendendo sobre si mesma 
• Após quatro a cinco anos da evolução da doença - 
acometida a cintura escapular, sobretudo os 
músculos serrátil, peitoral e, mais tarde, o bíceps 
e o braquiorradial, tornando impossível a abdução 
dos braços e causando o sinal da escápula alada (ao 
erguer os braços, as escápulas separam-se da parede 
posterior do tórax). 
o O tórax vai se achatando no sentido 
anteroposterior, e os músculos do pescoço são afetados mais tardiamente. 
 
 
ALTERAÇÕES RESPIRATÓRIAS: 
• ACOMETIMENTO DOA MUSCULATURA RESPIRATORIA OU DA COMPRESSÃO DA CAIXA TORACICA 
(Deformidades na coluna vertebral) → fadiga, distúrbio do sono (pesadelos, insônia, terror noturno), cefaleia 
matinal, confusão mental ou desorientação, ansiedade, diminuição do apetite, perda de peso, voz tênue ou débil 
e tosse não efetiva são indicativos de hipoventilação pulmonar, 
ALTERAÇÕES CARDÍACAS: 
• A extensão do envolvimento seja variável, a doença cardíaca está presente por volta dos vinte anos de idade 
em essencialmente todos os garotos com DMD e em aproximadamente 70% daqueles com BMD. 
• A anormalidade cardíaca, na sua fase sintomática, está geralmente associada com falência cardíaca congestiva e 
com morte prematura. 
• Sintomas cardíacos aparecem mais tardiamente no curso da cardiomiopatia, em parte porque os indivíduos 
afetados estão geralmente presos à cadeira de rodas e frequentemente inativos fisicamente. 
o Pacientes > 18 anos de idade. 
• Problemas respiratórios constituíam a principal causa de morte em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. 
Com o advento de melhores cuidados respiratórios, é agora o envolvimento cardíaco que está se tornando a mais 
comum causa de morte nesses pacientes. 
• Uma vez que o coração é afetado, há uma progressiva deterioração de sua função. 
• Cardiomiopatia dilatada: 
o Responsável por cerca de 20% da mortalidade dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. 
o Mecanismos que levam à morte celular do cardiomiócito e à cardiomiopatia não são bem esclarecidos. 
▪ Hipótese: falta de distrofina → instabilidade da membrana durante estresse mecânico e à ativação de 
entrada de cálcio na célula; Com a morte do cardiomiócito, ele é substituído por tecido fibroso → 
cardiomiopatia dilatada, que começa na base do ventrículo esquerdo e progride até envolver todo o 
ventrículo. 
• Aumento do calcio intracelular → contrações extras → arritmias → progressão clinica da doença 
• Inicialmente, o ecocardiograma é normal ou mostra anormalidades regionais de movimento da parede do 
miocárdio nas áreas de fibrose. Com a expansão da fibrose, ocorrem adicionalmente disfunção ventricular 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga RodriguesMedicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
esquerda e arritmia ventricular. Nos estágios finais da doença, alteração sistólica pode levar à falência cardíaca 
e morte súbita 
• Todos os pacientes com distrofia muscular de Duchenne devem realizar eletrocardiograma e ecocardiograma após 
os 10 anos de idade, e depois pelo menos uma vez anualmente 
ALTERAÇÕES ORTOPÉDICAS: 
• Contrações musculares são comuns em pacientes com distrofia muscular de Duchenne  fraqueza muscular e da 
fibrose que acomete o músculo distrófico. 
o Contração dos músculos gastrocnêmio, sóleo e tibial posterior ➔ pé equinovaro. 
o Com o avanço da doença, essas contraturas vão atingindo outros grupos musculares e causando mais 
deformidades. A deformidade mais importante e que se desenvolve quase exclusivamente no paciente que 
não mais deambula é a escoliose. 
RETARDO MENTALE OUTRAS ALTERAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS: 
• Presença de comprometimento cognitivo não progressivo é agora amplamente reconhecido como um fator 
comum em uma substancial proporção de pacientes DMD; 
• Nenhuma relação tem sido documentada entre o nível de degeneração muscular e o prejuízo cognitivo, como 
também não há relação entre os níveis de CPK e o déficit cognitivo. 
• Pesquisas sugerem que a defasagem cognitiva provavelmente está relacionada a mutações no gene 
distrofina - Não há uma correlação consistente entre tipo, sítio ou extensão da deleção e o quociente de 
inteligência nos estudos genótipo-fenótipo de pacientes DMD. 
• O gene da distrofina tem, pelo menos, quatro promoters internos que dão origem a menores produtos da 
distrofina, Dp260, Dp140, Dp116 e Dp71. A mais abundante no cérebro é a Dp71. Apesar desses achados, é difícil 
predizer as consequências dos defeitos no gene inteiro da distrofina ou de suas isoformas no desenvolvimento 
das funções cognitivas. Entretanto, estudos sugerem que rearranjos localizados na segunda parte do gene parecem 
ser preferencialmente associados com prejuízo cognitivo do que as mutações na parte 
• investigaram a hipótese de que a natureza da mutação da distrofina poderia influenciar o desenvolvimento do 
retardo mental. 
• Concluíram que a expressão de Dp71, em neurônios, tem um papel regulador na organização e função da sinapse 
glutamatérgica, o que fornece um novo mecanismo pelo qual a inativação de Dp71, com a associação de outros 
produtos do gene DMD, pode levar a uma aumentada severidade de retardo mental. Há outras complicações 
neuropsiquiátricas associadas à DMD, tais como autismo, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, 
transtorno obsessivo compulsivo, epilepsia, convulsão febril. Autodepreciação, marginalização, depressão menor, 
sinais de insegurança, hipocondria, altos níveis de ansiedade, e pobre adaptação ao meio também têm sido 
observados nos pacientes DMD.
PRINCIPAIS ALTERAÇÕES: 
• Fraqueza muscular progressiva; 
• Comprometimento cardíaco progressivo; 
• Anomalias na marcha; 
• Curvaturas anormais da coluna: lordose e escoliose; 
• Retardo no crescimento e no desenvolvimento motor; 
• Uso da Manobra de Gowers; 
• Pseudo-hipertrofia da panturrilha; 
• Comprometimento respiratório progressivo; 
• Elevado níveis de creatinoquinase sérica.
HISTÓRIA DE PROGRESSÃO DA DOENÇA: 
• A degeneração muscular começa a ser evidente por volta dos 3 anos de idade, quando ela atinge a musculatura esquelética do quadril, da 
pelve, do pescoço e da parte proximal dos membros inferiores. Progressivamente, atinge os ombros e as partes distais dos membros 
inferiores e superiores, além do tronco. 
• Algum grau de comprometimento cardíaco está presente em cerca de 95% dos pacientes e insuficiência cardíaca está presente em cerca 
de 50%. 
• Apesar de raras, complicações no músculo liso também podem ocorrer, ocasionando dilatação gástrica e paralisia do íleo e da bexiga. 
• Aproximadamente 1/3 dos pacientes têm retardo mental em algum grau. 
• Entre os 3 e 5 anos de idade: anomalias na marcha, lordose lombar e retardo no crescimento e no desenvolvimento motor. 
• 5 anos de idade: maioria dos pacientes utiliza a Manobra de Gowers, para se levantar do chão + pseudo-hipertrofia na panturrilha + 
dificuldades no aprendizado, na memória, na comunicação e nas habilidades emocionais. 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
• 10 anos de idade: diafragma e outros músculos envolvidos na respiração são afetados, reduzindo a capacidade respiratória → dor de 
cabeça, dificuldade para se concentrar, sonolência e pesadelos. Progressivamente, a capacidade de tossir é diminuída → evolução de 
infecções respiratórias. 
• 12 anos de idade: a maioria dos pacientes apenas se locomove por meio de uma cadeira de rodas e apresenta contraturas e desvios na 
coluna. 
• 14 - 18 anos de idade: complicações cardíacas devido ao acometimento do miocárdio. 
• Com o avanço dos cuidados cardíacos e respiratórios, apesar de a média de óbito estar por volta dos 18 anos, está se tornando mais 
comum homens com DMD na casa dos 30 anos, com indivíduos que chegam aos 50. 
 
Sexo feminino - idade de início e a gravidade da manifestação da fraqueza muscular dependem do grau de desvio da inativação do X - 
independentemente desse grau, a maioria das mulheres portadoras tem anomalias cardíacas. 
DIAGNOSTICO: 
• Dosagem sérica de enzimas musculares como aldolase, dehidrogenase lática e CPK apresenta-se elevada nos 
pacientes com distrofias musculares progressivas, devido à degeneração e destruição do tecido muscular. 
• Elevação dos níveis de AST  colapso muscular e não a uma doença do fígado que é tradicionalmente associada 
com os níveis de AST. 
• Nível de triglicérides no sangue também pode servir como um biomarcador que indica a gravidade de DMD 
• Eletroneuromiografia (estudo da atividade elétrica dos nervos e dos músculos) demonstra padrão miopático 
típico para as distrofias musculares progressivas. 
• Biópsia muscular pode ser realizada nos casos de diagnóstico mais difícil, sendo dispensável se o exame por 
método molecular (pesquisa de deleções em gene da distrofina) comprovar a existência de deleção; também 
pode ser dispensada quando há, na família, casos com quadro clínico semelhante, diagnóstico confirmado e 
padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X. A pesquisa de deleções ou duplicações no gene da 
distrofina é o melhor exame para confirmar o diagnóstico de DMD, e pode ser realizado através de técnicas 
moleculares como PCR ou análise Southern blot. 
 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: 
DISTROFIA PROGRESSIVA DE DUCHENNE: 
• Fator recessivo x-cromosômico ligado ao sexo; 
• Acomete apenas meninos; 
• Se inicia nos primeiros anos de vida e que, em geral, é rapidamente progressiva. 
• A mais freqüente e a mais grave das distrofias musculares progressivas, sendo às vezes erroneamente denominada 
como miopatia de tipo pseudo-hipertrófico. 
DISTROFIA MUSCULAR TIPO CINTURA DOS MEMBROS (GLIEDERGUERTELTYP): 
• Acomete indivíduos de ambos os sexos - cromossomos não ligados ao sexo. 
• O enfraquecimento e a distrofia musculares se iniciam, em geral, na cintura pélvica, e, mais raramente, na cintura 
escapular. 
• O início tardio e a evolução mais lenta desta distrofia constituem a regra, ocorrendo, entretanto, exceções, como 
é o caso de meninas acometidas em tenra idade e que ficam logo impossibilitadas de andar. 
DISTROFIA MUSCULAR TIPO FÁCIO-ESCÁPULOUMERAL: 
• Autossômico dominante; 
• Lábios protundentes ou atrofiados e inertes ou, ainda, pela deficiência no fechamento das fendas palpebrais. 
• Início, sempre, na cintura escapular, só acometendo mais tarde os músculos da cintura pélvica e os femurais. 
DISTROFIA MUSCULAR DE STEINERT: 
• Afeta ambos o sexos numa frequência de um para oito a dez mil nascimentos, ocorrendo mais comumenteem 
jovens adultos, em variadas idades e graus de severidade. 
• Provocar dificuldades no relaxamento muscular após efetuar esforços como segurar um objeto, mas também 
apresenta alterações nos olhos, coração, sistema endócrino, sistema nervoso central e periférico, órgãos do sistema 
gastrointestinais, pele e ossos. Inicialmente são afetados os músculos da face, e em seguida pescoço, mãos, 
antebraços e pés, podendo também causar fraqueza muscular, queda de pálpebras, dificuldades na fala, catarata, 
calvície precoce, diabetes, e arritmias cardíacas graves. 
 
OUTROS DIAGNÓSTICOS: 
• Miopatias endócrinas (tireóideas, hipoparatireoidismo, induzida por esteroides) 
• Paralisia periódica relacionada ao potássio (genes defeituosos 17q13.1-13.3 e 1q31-32) 
• Hipertermia maligna (rabdomiólise – gene locus 19q13.1) 
• Glicocolagenoses. 
• Miopatias mitocondriais, lipídicas e por deficiência de vitamina E; 
• Poliomielite (calendário vacinal em dia?) ou outros enterovírus. 
TRATAMENTO: 
• Terapias celulares visam à reposição da distrofina no músculo distrófico. 
• Transplantes de mioblastos de organismos saudáveis injetados em pacientes com DMD ainda não 
obtiveram sucesso - baixa migração e sobrevivência dessas células, além da rejeição imunológica dos mioblastos 
transplantados. 
• As células-tronco embrionárias têm sido usadas como estratégia terapêutica e os mesoangioblastos 
mostraram resultados pré-clínicos promissores. Esses possuem grande capacidade de atravessar os vasos 
sanguíneos para chegar aos músculos favorecendo a regeneração e melhora do quadro patológico de diversas 
distrofias. 
• Terapias gênicas viabilizam a expressão da distrofina em pacientes distróficos. 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
o Abrange todos os tipos de pacientes, independente do perfil genético: inserção do gene utilizando o vírus 
adeno-associado. 
▪ Vírus - baixa patogênicidade, pelo seu conhecimento genético e pela sua afinidade por musculatura 
estriada. O tamanho do vetor dificulta a terapia, visto que o gene da distrofina é muito grande (produção 
de um gene menor com porções essenciais - microdistrofina → melhora no fenótipo). 
• Tratamentos farmacológicos: compostos anabólicos, anti-inflamatórios, antioxidantes e antifibróticos. 
o Compostos anabólicos - para distrofias esses mostram grandes benefícios. 
▪ Efeitos adversos devem ser relevados durante o tratamento visando a melhora do paciente. 
▪ A baixa produção endógena de hormônios androgênicos em pacientes distróficos explica a efetividade 
do tratamento, considerando que o músculo desses tem pouco estímulo anabólico. 
▪ Aumento da síntese proteica, da massa muscular e da força nos músculos. 
o Antiinflamatorios: 
▪ constante vazamentos de conteúdo intracelular → infiltrado inflamatório e essas células → 
desenvolvimento da doença  drogas antiinflamatórias são usadas como tratamento. 
▪ Glicocorticoides - grandes efeitos terapêuticos na doença: diminuição da patogênese, aumento da 
massa muscular e da força. Relacionada à diminuição de células T no infiltrado e especificamente de 
células T citotóxicas. 
• Muitos efeitos colaterais -Inchaço, ganho de peso e perda de massa óssea; 
• Prednizona e deflazacorte são os mais utilizados. 
• Minimizar os efeitos adversos - doses únicas por semana ou alternadas (10 dias com tratamento e 10 
dias sem) são as opções para um tratamento mais viável 
o Drogas antioxidantes: 
▪ nNOS juntamente com a distrobrevina e sintrofina se ligam à distrofina. Na ausência da distrofina, a 
nNOS fica dispersa no citoplasma comprometendo sua atividade → aumenta o estresse oxidativo → 
desenvolvimento da doença. 
▪ Drogas antioxidantes: Ubiquinona, N-acetilcisteína e Idebenona apresentaram melhoras histopatológicas 
no músculo. 
o Antifibroticos: 
▪ A fibrose é um evento presente no curso da doença, portanto, os mediadores da mesma são um dos alvos 
terapêuticos. 
▪ Angiotensina → TGF-β → síntese elevada de colágeno → fibrose 
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) sejam utilizados para tratamento da doença 
– melhoram a fibrose, funções cardíacas e musculares do paciente tratado. 
Os tratamentos atuais para DMD, tanto a terapia gênica quanto a celular, apresentam muitas dificuldades e obstáculos 
na sua execução mesmo mostrando pontos positivos para seu uso. O sistema imune do distrófico pode responder 
negativamente aos vetores virais, aos mioblastos transferidos e à distrofina recém-sintetizada. A instabilidade da 
expressão da proteína, a toxicidade e a dificuldade da distribuição também prejudicam essas estratégias, A intervenção 
farmacológica mais utilizada, os glicocorticoides, apresentam pontos favoráveis para seu uso, porém seus efeitos 
colaterais são extensos. 
 
Distrofia Muscular De Becker: 
• Os sintomas e sinais da distrofia muscular tipo Becker são semelhantes aos da distrofia muscular de Duchenne, 
mas consideravelmente mais leves. 
• Início de manifestação é mais tardio, a evolução é mais lenta, com um perfil clínico mais heterogêneo e pouca 
correlação entre o quadro clínico e os achados laboratoriais. 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
• Semelhante à distrofia muscular de Duchenne na distribuição da perda de massa muscular e fraqueza, que é 
principalmente proximal, mas o curso é mais benigno, com idade de início em torno dos 12 anos, e alguns 
pacientes não têm sintomas até muito mais tarde na vida. 
• A perda da deambulação também varia, com início da adolescência em diante, com a morte geralmente na 
quarta ou quinta década de vida. 
• Em alguns casos, como na distrofia muscular de Duchenne, um grau de deficiência mental está presente. 
EPIDEMIOLOGIA 
• Principalmente indivíduos do sexo masculino - incidência de 1/18 000 a 1/31 000 nados vivos do sexo masculino. 
• Indivíduos do sexo feminino são normalmente assintomáticos, mas uma pequena percentagem das portadoras 
manifestam formas leves da doença (forma sintomática da distrofia muscular de Duchenne e Becker em mulheres 
portadoras). 
• O início dos sintomas ocorre na infância, pelos 11 anos. 
DESCRIÇÃO CLÍNICA 
• A BMD pode apresentar-se de várias maneiras: 
o CRIANÇAS: 
1) Marcha em bicos de pés ou cãibras relacionadas com o exercício com ou sem mioglobinuria. 
2) Progressão da doença: a fraqueza muscular leva a dificuldades funcionais (subir escadas ou levantar-se da cadeira). 
3) Raramente, a cardiomiopatia pode ser o primeiro sinal. 
4) Exame clínico: 
a. pseudohipertrofia muscular afetando os músculos dos gastrocnemios e pode haver atrofia de outros músculos 
proximais como os quadrícepedes. 
b. Fraqueza muscular proximal simétrica, sendo os membros inferiores mais afetados que os superiores. 
c. Contraturas articulares, especialmente dos tendões de Aquiles. 
d. Os músculos faciais, oftálmicos e bulbares não estão envolvidos. 
• A doença é lentamente progressiva e cerca de 40% dos doentes afetados irão eventualmente tornar-se 
dependentes de cadeira de rodas 
o Ocorre insuficiência respiratória restritiva devido a fraqueza dos músculos intercostais e do diafragma. 
o Cardiomiopatia dilatada, que pode ser desproporcionada em relação à extensão do envolvimento do músculo 
esquelético. 
ETIOLOGIA 
• Doença ligada ao X recessiva e é causada por deficiência na distrofina devido a deleções in-frame, mutações ou 
duplicações no gene DMD (Xp21.2). 
• Suspeita diagnóstica - quadro clínico, a história familiar e os achados laboratoriais (creatina quinase sérica com 
níveis 10-100 vezes superiores aos níveis normais). 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO 
• Diagnóstico confirmado por biopsia muscular (que mostra características distróficas e diminuição da distrofina 
na coloração) e/ou teste genético para alterações do gene DMD. 
DIAGNÓSTICODIFERENCIAL 
• Distrofias musculares das cinturas; 
• Distrofia muscular de Duchenne; 
• Hipertermia maligna; 
• Doenças musculares metabólicas. 
• Polimiosite, outras distrofias e algumas neuropatias, como a atrofia muscular espinhal de Kugelberg Welander, 
além de outras doenças acompanhadas de fraqueza e/ ou a trofia muscular. 
 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – 7ª etapa – UNIT/SE 
o Polimiosite: evolução da doença é mais rápida, há ausência de história familiar, disfagia é comum, e a atrofia 
muscular não é tão intensa comparada ao grau de fraqueza. 
o Distrofia de cinturas com início tardio e pelvifemoral apresenta um quadro bastante semelhante à DMB, com 
CK geralmente elevada, padrão miopático à EMG e biópsia muscular, porém com herança autossômica 
recessiva. 
o Doença de Kugelberg-Welander - simuladora de DMB, com fraqueza muscular, andar basculante, manobra de 
Gowers e CK frequentemente elevada, porém com padrão neuropático à EMG, e ausência de hipertrofia de 
panturrilhas. 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
• Diagnóstico for confirmado por teste genético nas portadoras → diagnóstico pré-natal. 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
• Recomendado aconselhamento genético, todas as filhas de um pai afetado serão portadoras. 
o Risco de 50% que os fetos do sexo masculino estejam afetados. 
CONTROLE DA DOENÇA E TRATAMENTO 
• Cuidados multidisciplinares com fisioterapia para reduzir as contraturas articulares e prolongar a marcha 
autónoma. 
o Órteses tornozelo-pé noturnas são prescritas às crianças - reduzir as contraturas do tendão de Aquiles. 
• Vigilância cardíaca e da função respiratória. 
o Recomendado tratamento precoce de cardiomiopatia com inibidores da ECA e é apropriado o 
encaminhamento para transplante cardíaco em casos graves. 
o Insuficiência respiratória devem vacinar-se contra pneumococo e contra a gripe. 
▪ Responde bem ao BIPAP noturno, que corrige hipoventilação noturna e pode prolongar a sobrevida. 
PROGNÓSTICO 
• Apesar da apresentação na infância, a marcha independente nunca é perdida antes dos 16 anos de idade, a 
esperança de vida pode ser normal ou significativamente encurtada por cardiomiopatia dilatada ou insuficiência 
respiratória.