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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO PARANÁ ESCOLA DE CIÊNCIAS DA VIDA CURSO DE FARMÁCIA Relatório síntese do Paracetamol CURITIBA 2022 Ana Carolina de Mattos Lima Gustavo Rodrigues Coelho Martins Maria Luisa Cavalheiro Chaves Walkiria de Oliveira Relatório síntese do Paracetamol Relatório parcial para obtenção de avaliação formativa da matéria de síntese farmacêutica do 6° período de farmácia. Professor: Matheus Murmel Guimarães CURITIBA 2022 INTRODUÇÃO O paracetamol, também conhecido como acetaminofeno, é um fármaco analgésico e antitérmico utilizado para tratar pequenas dores e febre. Sua descoberta foi acidental em 1886, pelos pesquisadores Arnold Cahn e Paul Hepp, os quais mediaram estudos com a acetanilida e naftaleno. Porém, foi somente no ano de 1893, que Joseph von Mering, em associação com a Companhia Bayer, descobriu que o paracetamol era um poderoso analgésico e antipirético. Depois de meio século, o medicamento passou a ser reconhecido quando os cientistas Lester e Greenberg, seguidos de Brodie, Axelrod e Finn, descobriram que ele era o metabólito ativo da acetanilida e fenacetina (Bowden, M. E.; Crow, A. B., Sullivan, T.; 2003). Diversas sínteses já foram propostas para o paracetamol na literatura. Entretanto, a mais comum é através da acetilação da amina do p-aminofenol com anidrido acético. É possível também utilizar nitrobenzeno como material de partida, onde ele é reduzido com zinco metálico, sendo obtido produto tratado com ácido sulfúrico para gerar o p-aminofenol, seguido de acetilação e obtenção do paracetamol. (Fischer, J.; Ganellin, C. R., 2010) A prática foi realizada no laboratório da PUCPR, com objetivo de experienciar os conhecimentos teóricos-práticos, avaliar as técnicas empregadas, correlacionar reações orgânicas, empregar métodos de purificação e cristalização e obter rendimentos de fármaco. 1. OBJETIVOS Nosso objetivo em realizar a síntese do paracetamol é aplicar nossos conhecimentos teóricos-práticos adquiridos em aula, avaliar técnicas empregadas, correlacionar reações orgânicas, empregar métodos de purificação e cristalização e obter rendimentos de fármaco. 2. MATERIAIS E REAGENTES ● 11g de p-aminofenol; ● 2 beckers de 250 mL; ● 1 erlenmeyer de 250 mL; ● Água destilada; ● 200 mL de água fervente; ● 12 mL de anidrido acético; ● 1,5 g de carvão ativado; ● 1 espátula; ● 1 pera; ● 1 pipeta volumétrica de 15mL; ● 1 papel filtro pregueado; ● 1 vidro relógio; ● 1 bacia com gelo; ● 1 bico de bunsen; ● 1 tripé; ● 1 funil simples; ● Sistema de filtração à vácuo: funil kitassato; funil de Buchner, bomba de vácuo, bomba de água, mangueira, pinça de pressão 3. METODOLOGIA Foi utilizada as orientações descritas por ANDREI, C. C., et al., com algumas adaptações de tempo e temperaturas para a síntese e obtenção do acetaminofeno. O procedimento experimental da síntese do acetaminofeno foi dividido em etapas: Passo 1 Foi adicionado num Erlenmeyer de 250 mL, 11 gramas de p-aminofenol, 30 mL de água purificada e 12 mL de anidrido acético. Agitou-se vigorosamente até obter uma mistura homogênea e levou-se a banho maria até completa dissolução. Passo 2 Após 10 minutos, esfriou-se o erlenmeyer em banho de gelo até a aparição de precipitado. Passo 3 O produto foi filtrado a vácuo e lavado com água destilada fria até retirar os resíduos. Passo 4 O produto foi dissolvido em um becker contendo 200 mL de água fervente, adicionando cuidadosamente 1,5g de carvão ativo. Manteve-se em ebulição por 5 minutos e em seguida foi filtrado em papel pregueado. Imagem 01: Dissolução em água fervente Imagem 02: Pesagem do Carvão ativado para a sua adição na solução Imagem 03: Filtração da solução em papel pregueado no funil Passo 5 Para a recristalização, foi colocado o erlenmeyer novamente em banho de gelo até a presença do cristal surgir. Imagem 04: Solução no banho de gelo Imagem 05: Presença da cristalização Passo 6 Para a finalização, foi realizada a filtração à vácuo e em seguida, o produto foi seco à temperatura ambiente, acomodado em um vidro relógio. Imagem 06: Filtração à vácuo Imagem 07: Acomodação em vidro de relógio para promover a secagem Imagem 08: Obtenção do produto final 3. DISCUSSÃO A reação para a obtenção do paracetamol é ilustrada na imagem 9. O rendimento em massa do acetaminofeno foi calculado pela razão entre a quantidade de produto e a quantidade teoricamente esperada a partir da estequiometria da reação, considerando que todo o reagente limitante origina se o produto principal. Imagem 09 : reação de síntese do paracetamol partindo de p-aminofenol p-aminofenol MM: 109,13 g/mol Anidrido acético MM: 102 g/mol Acetaminofeno MM: 151,163 g/mol Ácido acético MM: 60 g/mol O átomo de nitrogênio do p-aminofenol é nucleofílico, ataca o átomo de carbono carbonílico do anidrido acético, formando uma estrutura instável (imagem 10). O oxigênio com carga negativa interage com o par de elétrons do éter, se separando da molécula principal. Como subproduto da reação, a eliminação do ácido acético ocorre a partir do ânion do acetato e do próton do hidrogênio do grupo amino protonado (imagem 11). Essa reação é reversível por hidrólise ácida. Imagem 10: formação da estrutura instável a partir do ataque nucleófilo. Imagem 11: formação dos subprodutos ácido acético e acetaminofeno. O subproduto da reação, acetaminofeno, contém impurezas transportadas ao longo do material de partida. Essas impurezas, são formadas a partir da oxidação do fenol de partida, por conta disso foi utilizado água e carvão ativado, para absorção de sujidades e resquícios de partículas apolares. Considerando a reação estequiométrica de 1:1 foi calculado o rendimento a partir do p-aminofenol utilizado no início da reação (11g) e o peso do produto final. Cálculos: Papel filtro: 2,981 gramas Peso final: 3,97 gramas Peso do produto final: 0,989 gramas Cálculo porcentagem: 109,13 g/mol de p-aminofenol —------------------- 151,163 g/mol de Acetaminofeno 11 gramas de p-aminofenol --------------------- X g x = 15,236 gramas de Acetaminofeno em 100% de rendimento 15,236 gramas de Acetaminofeno —-------------- 100% de rendimento 0,989 gramas de Acetaminofeno —------- X % de rendimento Rendimento de 6,491% Diante disso, se tem que a reação realizada obteve um rendimento de 6,491%, o que é considerado baixo. Se considera que as perdas durante os processos ocorreram por: transferência de material para vidrarias, no workup se teve que o tempo de cristalização do Acetaminofeno não foi o suficiente para uma cristalização completa, passagem do produto pelo papel filtro durante a filtração à vácuo. 4. CONCLUSÃO Tem-se como conclusão que as etapas realizadas nesta síntese, na prática, cumpriu com os objetivos de unir conhecimentos teóricos-práticos adquiridos em aula, além de criar um caráter avaliativo às técnicas empregadas e erros que podem ser cometidos durante os processos (nesse caso, perdas de material que acometeram o baixo rendimento). Além disso, permitiu a avaliação das reações que acontecem no processo, bem como o Workup da reação. 5. REFERÊNCIAS Fischer, J & Ganellin, C. R. Analogue-based drug discovery II. Wiley-VCH, 2010. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/qn/v26n2/15003> Bowden, M. E., Crow, A. B., Sullivan, T. Pharmaceutical achievers: the human face of pharmaceutical research. CHF, 2003. Disponível em: <http://courses.chem.psu.edu/chem36/Chem36H/IndivExpt1/461%20Acetaminophen > ANDREI, C.C.; FERREIRA, D.T.; FACCIONE. M.; FARIA, T. J. Da Química Medicinal à química combinatória e modelagem molecular. São Paulo, Manole, 2003.
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