Hiperprolactinemia: Causas e Sintomas

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Hiperprolactinemia
· A prolactina também é responsável pelo funcionamento ovariano, apesar de sua principal função ser relacionada ao desenvolvimento das mamas/leite. Isso pois ela interfere na produção de LH e FSH devido sua influência no GnRH.
· Hiperprolactinemia é definida como o aumento das secreções séricas da PRL acima dos valores de referência. 
· A prolactina é um hormônio secretado pela adeno-hipófise e tem como principal função estimular a produção de leite pelas glândulas mamarias e o aumento das mamas. O aumento da produção de prolactina provoca a hiperprolactinemia, causando nas mulheres alterações menstruais e infertilidade. Além disso, a PRL também pode ser produzida nas cels linfoides e na decídua placentária. 
· A prolactina é regulada pelo hipotálamo, principalmente por meio da influência inibitória da dopamina (principal agente inibitório). Isso explica o uso de tratamentos com agonistas da dopamina. 
· Fatores que diminuem a dopamina (como alguns medicamentos - anti-hipertensivo, psicotrópicos, opioides, neurolépticos) estimulam a produção de prolactina. O hormônio TRH, em casos de aumento (hipotireoidismo primário e insuficiência adrenal), também aumenta a produção de prolactina devido sua ação nos lactotrófos (cels responsáveis pela produção de PRL na adeno-hipófise). A ação continua do estrogênio sem ciclicidade (como ocorre na SOP) também estimula a prolactina, explicando a coexistência de SOP e hiperPRL. Outros casos podem ser decorrentes deficiências renais/hepáticas (diminuição da depuração de prolactina). Por fim, outra causa importante são os tumores produtores de prolactina. 
· Quando a prolactina eleva-se há bloqueio dos pulsos de GnRH do hipotálamo levando ao hipogonadismo (baixa dos hormônios ovarianos) hipogonadotrófico (baixos níveis de LH e FSH). Assim, pode levar a amenorreia (ausência de ciclos), secura vaginal, dispareunia de penetração, infertilidade, osteoporose. 
· Sintomas:
1. Irregularidade menstrual (distúrbio ovulatório)
I. Ciclos curtos – insuficiência lútea (pode ser relacionada ao aumento de prolactina)
II. Ciclos longos – amenorreia
III. Infertilidade 
2. Hipoestrogenismo
I. Secura vaginal
II. Disfunção sexual 
III. Dispareunia 
IV. Redução da massa óssea 
3. Galactorreia: não é um sinal específico de hiperPRL. Pode estar presente ou ausente em pacientes com prolactina elevada, além de haver outras causas. 
4. Sintomas compressivos:
I. Pode estar presente em casos de macroprolactinomas ou pseudo-prolactinoma que levam a sintomas neuro-oftalmológicos 
II. Cefaleia, rinorreia, hemianopsia bitemporal, perda bilateral de visão nos campos temporais, perda da visão periférica, atrofia do n. óptico, paralisia de pares cranianos, hipertensão intracraniana, hidrocefalia 
· Causas: existem várias causas possíveis de hiperprolactinemia que se enquadram basicamente em 3 classes. Além disso, a hiperPRL pode surgir quando há predomínio no soro de macroprolactina. 
1. Causas fisiológicas: gravidez (causa fisiológica mais comum), estímulos hormonais (SOP), estresse, amamentação, exercícios intensos, sono desregulado, período neonatal.
2. Farmacológicas – causa não fisiológica mais frequente: geralmente esse efeito decorre da potência do medicamento em antagonizar os receptores dopaminérgicos D2 na hipófise anterior
I. Todos os fármacos neurolépticos bloqueiam receptores dopaminérgicos, principalmente no tratamento da esquizofrenia (antipsicóticos). A exceção de tal ação ocorre no haloperidol, clorpromazina, risperidona, levopromazina. O aripiprazol é um agonista parcial dos receptores dopaminérgicos. 
II. Antidepressivos tricíclicos
III. Inibidores da MAO
IV. Alguns anti-hipertensivos (metildopa, verapamil e reserpina).
V. Alguns ISRS, como a fluoxetina
VI. Alguns medicamentos de ação no TGI, como ranitidina e metoclorpramida.
3. Patológicas: 
I. Hipofisárias: 
· Prolactinoma – tumor hipofisário produtor de prolactina, sendo a principal causa de hiperprolactinemia patológica. Quando menores que 1 cm (ou 10mm) são chamados de microprolactinomas e se maiores que 1 cm são os macroprolactinomas. 
· Tumores mistos na região hipofisária ou hipotalâmica que produzem GH e PRL ou ACTH e PRL 
· Adenoma hipofisário não funcionante (pseudoprolactinoma) que não secreta PRL mas pode comprimir a haste hipotalâmica-hipofisária interferindo no aporte de dopamina do hipotálamo para adeno-hipófise 
II. Hipotalâmicas:
· Produção inadequada de dopamina
· Tumores hipotalâmicos que levam a compressão da haste hipotalâmica-hipofisária – craniofaringiomas, germinomas, cistos, gliomas, hamartoma 
III. Hipotireoidismo – 40% das pacientes com hipotireoidismo podem ter hiperPRL. Outras doenças autoimunes também estão relacionadas a elevação da PRL. 
IV. Hiperprolactinemia neurogênica – pode ser fisiológica (sucção mamilar ou manipulação das mamas) ou patológicas (elevação reflexa da PRL devido a lesões irritativas da parede torácica, como mastectomia, herpes zoster e queimaduras)
V. SOP – o aumento da PRL seria decorrente da elevação não cíclica de estrogênios. 30% das pacientes com SOP apresentam hiperPRL. 
VI. Outras causas patológicas: radioterapia craniana, doença infiltrativa, sarcoidose, tuberculose, histiocitose, aneurismas
VII. Insuficiência renal e cirrose hepática (principalmente se alcoólica) também podem levar a hiperPRL devido a redução da depuração 
VIII. A produção ectópica (raro) de PRL é uma causa patológica rara e pode ocorrer em teratoma ovariano com tecido hipofisário ectópico, carcinoma de cels renais, gonadoblastoma e carcinoma broncogênico. 
4. Além disso, drogas ilícitas também podem aumentar a PRL, como a cocaína, heroína, anfetamina e morfina
5. Hiperprolactinemia idiopática – definida quando não é encontrada a causa. Geralmente decorre de um microprolactinoma pequeno que não é visualizado nos exames de imagem. 
· História clínica e exame físico:
1. É imprescindível descartar gestação
2. Excluir o uso de medicações que elevam PRL, incluindo drogas ilícitas
3. Investigar presença de doenças como cirrose, insuficiência renal e hipotireoidismo 
4. Averiguar presença de distúrbios menstruais, distúrbios sexuais e sintomas neuro-oftalmológicos (cefaleia, diplopia, hemianopsia bilateral)
5. No exame físico observar presença de galactorreia, bócio, sinais de hiperandrogenismo (acne e hirsutismo), doenças autoimunes, estreitamento do campo visual e lesões traumáticas/irritativas da parede torácica (queimaduras e herpes zoster) 
· Avaliação laboratorial:
1. Realizar dosagem da PRL sérica 
2. Valor máximo de PRL: 29ng/ml para mulheres e 20ng/ml para homens
3. É recomendado a repetição do exame caso o resultado demonstre elevação
4. Em geral, quanto maior o valor da prolactina mais se sugere prolactinoma
I. > 250ng/ml – macroprolactinoma
II. 100-200 ng/ml – microprolactinoma 
III. < 100 ng/dl – outras causas 
5. Pode-se investigar com novas dosagens de TSH, FSH, perfil hepático, perfil renal e investigar SOP
· Diagnostico:
1. Deve-se lembrar de excluir a causa de gravidez 
2. Dosagens elevadas mas sem clínica, ciclos regulares, sem galactorreia ou outro sintoma ou paciente em investigação de SOP deve-se dosar a macroprolactina (complexo antígeno-anticorpo biologicamente inativo). A prolactina pode se ligar a complexos de imunoglobulinas que aumenta sua meia vida, aumentando seu tempo de depuração e consequentemente aumentando seu nível sérico. Deve-se dosar para ter certeza que a prolactina não está falsamente aumentada. 
3. Método de dosagem de macroprolactina: precipitação com polietilenoglicol (PEG). O polímero precipita as moléculas de macroprolactina e o sobrenadante é quantificado, representando a PRL verdadeira que anteriormente foi superestimada. Se a PEG deixar dúvidas, ainda pode-se fazer cromatografia em gel.
4. Outra armadilha diagnóstica é o efeito gancho. Esse efeito se caracteriza por níveis falsamente baixos de PRL associada a presença de adenoma volumoso. Nesses casos, a medida de PRL pode ser obtida com diluição do soro, havendoaumento drástico no valor do hormônio. 
· Exames de imagem: 
1. RNM de hipófise é o método de escolha (T1 e T2 sem contrate e T1 com contraste). Ele permite a avaliação de macroprolactinomas, compressão do quiasma, invasão do seio cavernoso e alterações da haste. Tem como vantagem delinear melhor os limites do macroadenoma (invasão para selar), diferenciar conteúdo cístico de hemorrágico, determinar relação do adenoma com quiasma óptico. Contudo, tumores < 0,3 cm podem não ser vistos. 
2. Em centros menores (ou na impossibilidade da RNM) pode ser pedido TC de sela túrcica na impossibilidade de RNM. A TC é menos efetiva, principalmente no que tange aos microprolactinomas. 
3. A radiografia simples de sela túrcica é útil somente em tumores maiores. 
· Tratamento: em resumo, depende da causa da hiperPRL
1. Objetivos do tto: reduzir PRL circulante corrigindo sintomas e restabelecendo a função gonadal; reduzir o volume do tumor e dos efeitos compressivos e prevenir a recidiva ou progressão da doença. 
2. HiperPRL por uso de medicamento: o ideal é dosar PRL antes de iniciar tto com a medicação e 3 meses após. Se aumentar, sugere tranquilidade quanto a causa do aumento. Nesses casos, deve-se trocar medicação quando possível (muitos efeitos) por outra que não eleve PRL. Não sendo possível a mudança, deve-se usar um ciclo substitutivo com estrogênio e progesterona (ACO combinado ou associações estroprogestagênicas) para repor os esteroides sexuais, minimizar efeitos do hipoestrogenismo e preservar massa óssea. 
3. Por elevação do TSH: o TRH, que estimula TSH, estimula também a PRL. Deve-se tratar o hipotireoidismo com reposição do T4. Em consequência, reduzirá TRH e o estímulo adicional aos lactotrófos deixará de existir. 
4. Prolactinomas:
I. Macroprolactinomas: sempre são tratados. O tto é obrigatório devido o risco de crescimento e compressão tumoral. 
II. Microprolactinomas: são tratados quando causam distúrbios gonadais (amenorreia ou infertilidade), disfunção sexual, osteoporose prematura, galactorreia incômoda, crescimento tumoral. Em resumo, quando são sintomáticos. Paciente com Microprolactinomas assintomáticas não necessitam ser tratadas em razão do raro crescimento. 
III. Em geral, os prolactinomas respondem bem ao tto farmacológico com agonistas dopaminérgicos, sendo esse o tto padrão. 
IV. Após introduzir a medicação, os níveis de PRL e efeitos adversos são avaliados mensalmente até que haja a normalização. A partir disso pode-se reduzir a frequência da dosagem da PRL. Exames de imagem e laboratoriais periódicos são necessários para avaliar se há novo crescimento. 
5. Alternativas de tratamento: 
I. Agonistas dopaminérgicos: reduzem em torno de 80% do tamanho do tumor. Atuam sobre receptores D2 da dopamina nos lactotrofos, inibindo a síntese e secreção de PRL. Além disso, diminuem a síntese de DNA celular e crescimento do tumor. 
· Cabergolina – droga de escolha com menos efeitos colaterais e maior efeito inibitório sobre a secreção de PRL. Permite de 1 a 2 doses por semanas. Tem melhor eficácia em reduzir o tamanho tumoral. 
· Bromocriptina – possui mais efeitos adversos.
II. A cirurgia transesfenoidal é raramente utilizada, mas eficaz em tumores menores e menos invasivos. Muitos tumores não são curados cirurgicamente, apenas controlados por meio dos agonistas da dopamina. Pode ser feito remoção parcial (debulking) do tumor permitindo posterior controle com agonista dopaminérgico. Os riscos da cirurgia incluem hipopituitarismo, diabetes insípido e infecção. 
· Indicações: intolerância (efeitos colaterais) ou resistência as drogas (é considerada quando não consegue-se atingir o nível normal de PRL com dose máxima tolerável de AD ou quando não há redução tumoral de pelo menos 50%); complicações do tumor (hemorragia ou fístula líquorica), ausência de resposta imediata aos agonistas dopaminérgicos com tumores invasivos afetando a visão, crescimento tumoral em pacientes que inicialmente responderam aos agonistas dopaminérgicos. 
III. O tto com radioterapia também é possível. É indicado em casos de intolerância ou resistência às drogas em que a cirurgia não obteve sucesso. Necessita de 2-15 anos para eficácia máxima. De 30-50% das pacientes ficam com pan-hipopituitarismo e ainda existe o risco de carcinogênese cerebral secundaria.