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Heranças sexuais O QUE VIMOS ATÉ AGORA? Herança autossômica recessiva • Ocorre igualmente entre homens e mulheres • Pessoas afetadas, em geral, em uma única geração em um único grupo de irmãos (padrão horizontal) • Manifesta-se em homozigose • Normalmente os genitores são normais • Comum em casos de cruzamentos consanguíneos FIBROSE CÍSTICA Incidência varia de 1/2.000 a 1/3.000 VEREMOS AGORA: HERANÇA SEXUAL ◦ Uma cachorra com cariótipo 78,XX (normal para o sexo feminino, em cães), filha de pais normais, apresenta sinais clínicos de distrofia muscular progressiva, doença causada por um gene recessivo localizado no cromossomo X. Como se explica esse fato, sabendo-se que a doença manifesta-se antes da idade reprodutiva, isto é, se seus pais fossem afetados, já era possível o diagnóstico clínico antes do cruzamento que deu origem à fêmea afetada? https://sites.usp.br/distrofia/ https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(15)01405-1 UM POUCO DE HISTÓRIA... E continua a saga... Determinação sexual = calor do parceiro masculino durante a relação => Relação “quente” = macho. “morna” = Feminino. Genitália da mulher = do homem => Mas para dentro... Trabalhos científicos e relatos históricos. Avanço da Biologia => Até 1891... “comportamento dos cromossomos na espermatogênese do percevejo Pyrrhocoris sp. No macho desta espécie, o número diplóide é de 23 cromossomos - 11 pares mais um cromossomo adicional, que ele chamou de “elemento X”. Na sinapse, os 11 homólogos formavam 11 bivalentes. Mas o comportamento do X era diferente; como não possuía um homólogo ele não podia se emparelhar, mas ele se duplicava, formando uma estrutura dupla. Assim, no início da meiose, cada célula apresentava 11 bivalentes mais o X na forma de univalente. No decorrer da primeira divisão meiótica os 11 bivalentes separavam-se, e um univalente (= apenas um homólogo duplicado, com duas cromátides) de cada bivalente migrava para cada célula-filha. O univalente do X, no entanto, ia inteiro para um dos pólos do fuso e, portanto, era incluído em apenas uma das células-filhas.” E daí... ◦ Henking não concluiu NADA... O resto é história... E está documentado aqui: ◦ http://dreyfus.ib.usp.br/bio203/texto8.pdf (Vai ler SIM!!! Tô “mandando”) . http://dreyfus.ib.usp.br/bio203/texto8.pdf ATÉ QUE SURGE... 1902 – MC CLUNG Sexo monogamético 2 cópias = fêmea. 1 cópia = macho Todo mundo com 2 cópias O que difere dos humanos?? Mas pensa comigo... O fator ambiental na determinação do fenótipo Expressão do gene C = Genepara o desenvolvimento de pigmentos nos pelos e olhos destes animais. Temperaturas altas => 35º C = inativo. Temperaturas entre 15ºC até 25º C = ativo • Isso quer dizer que o fenótipo pode ser alterado pela temperatura = Variação na TºC = coelhos com coloração distinta. • Nas partes quentes do corpo do coelho = o gene inativo = sem expressão = ausência de pigmento = pelo branco • Extremidades = orelhas, patas e ponta do nariz = 35 °C = gene expresso = produção de pigmento = pelos pretos. O fator ambiental na determinação do sexo: ◦ a determinação do sexo em algumas espécies esta relacionada ao ambiente e determina caminhos distintos durante o desenvolvimento embrionário; ◦ Existe um ponto específico no desenvolvimento dos embriões conhecido como “período termossensível” ou TSP. Durante este período o tecido gonadal é sensível à temperatura. Esta sensibilidade faz com que a exposição a uma faixa de temperatura promova a diferenciação em ovários e quando há a exposição a uma faixa diferente, se desenvolve testículos. ◦ Os hormônios sexuais são influenciados pela temperatura, alterando potencialmente fenótipos sexuais, genes específicos na via de diferenciação gonadal um desses genes é o DMRT1 (Harding, 2002) e esta envolvido na via de sinalização Wnt (Valenzuela, 2008) (DÁ UMA BOA MONOGRAFIA, HEIN!!!). ◦ trachemys scripta scripta = Diversificação no número de fêmeas e machos. ◦ Antes da TSP = todos os embriões não possuem sexo; ◦ Durante a TSP = informação transmitida para o tecido gonadar = modificação em óvario ou testículo ◦ Que informação é essa? alteração na expressão do gene Sox9 (sensível a temperatura). ◦ Resultado da expressão do gene Sox9 = afeta um outro gene importante na determinação do sexo = desenvolvimento dos diferentes órgãos (testículo ou ovário). QUEM QUISER SABER MAIS... https://www.scie lo.br/scielo.php?s cript=sci_arttext &pid=S0044- 59672009000100 014 https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0044-59672009000100014 Bagunçou foi tudo... ◦ Até que surge MENDEL... E “resolve” o problema... SURGEM OS SISTEMAS DE DETERMINAÇÃO DO SEXO Em resumo... ◦ Os estudos cromossômicos mostraram que a maioria das espécies de mamíferos tem o sistema de determinação de sexo do tipo XX/XY alteração estrutural do cromossomo X anula a função masculinizante do Y e origina fêmeas férteis XY múltiplos cromossomos sexuais => macho tem 2n = 13 (XY1Y2) e a fêmea, 2n = 12 Na meiose desses animais, os três cromossomos sexuais pareiam-se e, sempre, os dois Y vão para um polo da célula e o X, para o outro rato-canguru lemingues camundongo-pigmeu, Mus (Leggada) minutoides Fêmeas 36 cromossomos, todos acrocêntricos, e os machos têm 35 cromossomos – sistema X1X2Y ◦ Embora considerados como um par, os cromossomos X e Y têm tamanhos diferentes. Em bovinos, por exemplo, o cromossomo X é submetacêntrico e de tamanho grande (semelhante ao no 1); o cromossomo Y também é submetacêntrico (com exceção da raça Nelore, na qual ele é acrocêntrico), com tamanho equivalente a 1/3 do tamanho do X. Quem quiser sair da INÉRCIA intelectual... E ser um profissional diferenciado: https://netnature.wordpress.com/2016/06/22/o-sistema-zw-e-fatores- que-interferem-na-determinacao-do-sexo-em-peixes-anfibios-e- repteis/ https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(06)01996- 8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve% 2Fpii%2FS0960982206019968%3Fshowall%3Dtrue Esses dois artigos falam sobre determinação de sexo em répteis, peixes e anfíbios https://netnature.wordpress.com/2016/06/22/o-sistema-zw-e-fatores-que-interferem-na-determinacao-do-sexo-em-peixes-anfibios-e-repteis/ https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(06)01996-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982206019968%3Fshowall%3Dtrue TÁ BOM, RONEY... E nos humanos??? Nos humanos e em outros animais existem dois tipos de cromossomos sexuais: X e Y – Um indivíduo que herda dois cromossomos X se desenvolve em fêmea. – Um indivíduo que herda os cromossomos X e Y se desenvolve em macho ◦ A espécie humana apresenta 23 pares de cromossomos = 22 pares são autossomos e não tem relação direta com a determinação do sexo. ◦ Um par, chamado de alossomos (X e Y), são os cromossomos sexuais. ◦ A mulher apresenta dois alossomos X e é chamada de sexo homogamético, pois seus gametas sempre terão o cromossomo X. ◦ O homem apresenta um X e um Y e é o sexo heterogamético, pois seus gametas serão metade com cromossomo X e metade com cromossomo Y. ◦ Machos obtêm o X da mãe, o Y do pai • Fêmeas obtêm o X de cada pai Homologia de genes de cromossomos Y existentes de mamíferos em comparação com Y ancestral dos mamíferos. Roxo indica regiões pseudoautossômica, azul são as regiões não recombinadas eucromáticas do Y e cinza são heterochomatinas. • No sistema X-Y, cromossomos X e Y comportam-se como cromossomos homólogos durante a meiose. • Na realidade, eles são somente parcialmente homólogos e raramente sofrem crossing over. • Nos testículos (XY) e ovários (XX), os dois cromossomos sexuais segregam durante a meiose e cada gameta recebe um dos cromossomos. • Cada ovulo recebe um cromossomo X. • Metade dos espermas recebem o cromossomo X e metade recebe o cromossomo Y. • Devido a isto, cada concepção tem cerca de 50% de chancede produzir um sexo particular. O QUE É ESSE SATÉLITE??? parece ser característica das células de fêmeas de todos os mamíferos. O número desses corpúsculos está relacionado ao número de cromossomos X da célula: o número de corpúsculos de Barr é igual ao número de cromossomos X, menos um. Na teoria da compensação de doses... ◦ A inativação dos cromossomos X em excesso explica por que a quantidade de produto dos genes localizados no cromossomo X é a mesma em machos e fêmeas, apesar da diferença de dose gênica (o macho com um só X e a fêmea com dois). ◦ não é válida para o cromossomo X inteiro – existem regiões que permanecem sempre ativas => Nessas regiões, existem vários genes, por exemplo, aquele que determina o grupo sanguíneo Xg, na espécie humana. => o gene comporta-se como se estivesse localizado em um autossomo. ◦ Pode ocorrer erro? Pode => ◦ Nas doenças causadas por genes recessivos localizados no cromossomo X, por exemplo, a hemofilia e a distrofia muscular, podem ocorrer fêmeas comprovadamente heterozigotas e com manifestação da doença. Em uma fêmea que recebeu o gene da distrofia de sua mãe, as células em que o X materno está inativado têm ativo o X paterno com o gene normal. Em contraste, as células da heterozigota que inativam o X paterno ficam deficitárias, pois seu X ativo carrega o gene da distrofia. Isso não prejudica a heterozigota em que o X paterno está inativado em ± 50% de suas células, mas, na heterozigota em que, por acaso, uma alta proporção de células inativou o X paterno, ocorrerão problemas clínicos, pois muitas fibras musculares degenerarão (as que resultaram de células com o X paterno inativado). ◦ A inativação parece ser controlada por uma região do cromossomo X chamada de centro de inativação ou região XIC. Esse loco é transcrito exclusivamente no cromossomo X inativo. O transcrito é grande (> 15 kb), mas não parece codificar qualquer proteína, podendo, nem mesmo, ser um RNA funcional. A inativação inicia-se em um único loco, mas depois se espalha para todo o cromossomo X. Teorias... ◦ A inativação genética seria consequência da demora de um dos cromossomos X em se desespiralizar, ao término da mitose – quando ele consegue se desespiralizar, não existem mais, no núcleo, nem enzimas nem nucleotídios para a síntese de RNAm (os outros cromossomos já estão em fase de duplicação, com enzimas e nucleotídios apropriados à síntese de DNA). Por esse motivo, o cromossomo X “atrasado” não consegue, no período G1 da intérfase, transmitir sua mensagem genética. Ele apenas se duplica, no período S Assim... ◦ Nos mamíferos, o cromossomo X que é inativado pode ser qualquer um dos dois (o paterno ou o materno), e a inativação ocorre inteiramente ao acaso. Mas, uma vez inativado o cromossomo em uma célula, todas as células descendentes dela terão o mesmo X inativado. Portanto, o corpo de uma fêmea de mamíferos é um mosaico de áreas com células contendo ativo: em umas o X de origem materna e em outras, o X de origem paterna. Entendendo esse processo, pode-se entender o fenótipo tortoise shell, ou calico, descrito em gatas: as gatas heterozigotas para o loco O (situado no cromossomo X) apresentam em seu corpo áreas de pelagem com cor “laranja” e áreas de pelagem com cor não laranja (preto ou marrom). Isso ocorre porque, em determinadas áreas do corpo delas, está ativo o cromossomo X que tem o gene O e, em outras, o cromossomo X que tem o gene o CONTINUE ASSISTINDO PELO LINK: HTTPS://WWW.YOUTUBE.COM/PLAYLIST?LIST=PL AUDUNJENG4VRIDDAL5AO4RQTX-VNARZB HTTPS://WWW.YOUTUBE.COM/WATCH?V=96I9- EJZUHM https://www.youtube.com/playlist?list=PLAudUnJeNg4vriDdAL5Ao4RqTX-VnarZb https://www.youtube.com/watch?v=96I9-eJzuHM Cromossomo Y ◦ embrião de mamíferos => tanto XX como XY, não tem qualquer diferenciação sexual. ◦ rins temporários (os mesonefros) e cristas em cada um dos órgãos => cristas gonadais => gônada, o ovário ou o testículo futuros se desenvolverão = secretarão hormônios e as que sustentarão as células germinativas. Se liga nessas células... Algumas dessas células migram... através do mesentério dorsal, até atingir a região do mesonefro => GENE ZFY, localizado no braço curto do cromossomo Y = tem um loco homólogo no cromossomo X, ocupado pelo alelo ZFX, que escapa à inativação, nos cromossomos X inativos das fêmeas Daqui pra frente... Entra na jogada o gene SRY Prosseguindo com a história... • Mudanças estruturais no cromossomo = Faria nascer mulher = mudanças no braço longo. • No braço curto = homem A determinação testicular foi inicialmente relacionada à existência de um gene no braço curto do cromossomo Y, denominado TDF (Testis Determining Factor). A busca por esse “gene” durou cerca de 30 anos e sua descoberta mostrou que os mecanismos genéticos da determinação sexual são ainda mais complexos do que se imaginava . O gene, denominado SRY (Sex- determining Region on the Y chromosome) Função = fator de regulação de transcrição = acionar, direta ou indiretamente, a diferenciação das células de Sertoli = desenvolvimento testicular. A proteína SRY deve regular a expressão de outro(s) gene(s) que participa(m) do processo de determinação do sexo. Etapas sequenciais... Sexo genótipo = determinado logo após a fecundação. Sexo gonadal = determinado por cerca de 30 genes específicos ligados ao SYR (orquestra o processo). = 46, XY (espera-se testículo); 47 XX (espera-se ovário) Sexo fenotípico = determinado pelo sexo gonadal = diferenciação das genitálias interna e externa Sexo psicológico = depois do nascimento; desenvolvimento social da personalidade + influências pré-natais + identificação sexual pós-natal = NÃO EXISTE GENE DESCRITO Gônada bipotencial e indiferenciada = até 6ª semana 7ª semana – Na presença do SRY = Diferenciação sexual masculina “Apesar do SRY ser a principal chave na determinação testicular, há um grupo grande de evidências que indica que o controle da gonadogênese é um processo muito mais complexo, e que deve haver um número indefinido de genes autossômicos ou ligados ao X que atuam antes (upstream genes) e depois (downstream genes) da determinação testicular, formando uma verdadeira cascata de transcrição.” A dosagem e a expressão desses genes são importantes DAX1 = XP21 = Encontra-se no cromossomo 1 = duplicação = diferenciação no sentido feminino mesmo em XY SOX9 = 17q24 = expressão aumentada = gônada masculina = mesmo na ausência do SRY WT1 = 11p13 = perda em homozigose = ausência do desenvolvimento renal + gonadal + genitália feminina WNT4 = 1p31-p35 = necessário para desenvolvimento dos ductos de Muller e desenvolvimento do ovário = Camundongos knockout = masculinização Um Resuminho dos genes... ◦ Gene SOX9: autossômico. O gene SOX9 apresenta 71% de sua sequência codificadora em comum com o gene SRY. Mutações em SOX9, assim como em SRY, podem resultar em falha total na formação de testículos. O produto do gene SRY não foi descrito em aves e répteis, mas o gene SOX9 é altamente conservado, de mamíferos até peixes, e expressa-se nas gônadas masculinas de mamíferos e aves. Assim, o gene SOX9 poderia ser parte de um processo de determinação do sexo ancestral, que atualmente está sob controle do SRY apenas em mamíferos. Um Resuminho dos genes... ◦ Gene WT1: autossômico. Em camundongos com mutações que resultam na ausência da proteína WT1, observa-se que os animais não têm rins nem gônadas. ◦ Gene DSS ou DAX1: situado no cromossomo X. O papel do gene na dife-renciação sexual confirma- se com a observação de que indivíduos XY com deleção de DSS/DAX1 têm genitália masculina normal, mas indivíduos XY com duplicação do loco DSS/DAX1 apresentam reversão sexual. SRY e DSS/DAX1 atuam de maneira antagônica e o produto de DSS/DAX1 fun-ciona como “fator antitestículo”, e não como indutor de ovários. Assim, o SRY seria o inibidor da cópia única do DSS/DAX1 presente nos indivíduos XY, o que permitiria a diferenciação dos testículos. Naausência de SRY, uma cópia de DSS/DAX1 presente nos indivíduos XX (a outra está no cromossomo X inativado) silenciaria os outros genes envolvidos na dife-renciação testicular, permitindo o desenvolvimento dos ovários. Uma cópia única de SRY, no entanto, não seria capaz de inibir duas cópias ativas de DSS/DAX1. Um Resuminho dos genes... ◦ Gene SF1: autossômico. O SF1 expressa-se em todos os tecidos esteroido-gênicos, onde atua como regulador das enzimas envolvidas na produção de esteroides, incluindo os hormônios sexuais. O SF1 é, provavelmente, o ativador da produção de HAM e de testosterona pelos testículos. Estudos com camundongos mostraram que o SF1 expressa-se nas cristas gonadais de machos e fêmeas, ou seja, no estágio inicial da gonadogênese. A expres-são continua até que a diferenciação se complete, quando então o transcrito desaparece das gônadas femininas, mas persiste nos testículos. O transcrito reaparece nos ovários, depois que a diferenciação está completa REPAROU AS LOCALIZAÇÕES DOS GENES? Outros genes participam do processo... DAX1 = XP21 SOX9 = 17q24 WT1 = 11p13 WNT4 = 1p31-p35 Em condições normais... Novilha maninha... “Vaca maninha” Fêmea é gêmea de um macho = estéril (quase sempre). = Genitália externa normal = derivados müllerianos frequentemente estão ausentes ou são rudimentares; Parecem testículos. masculinização da “vaca maninha” é devida às suas próprias gônadas => Devido a anastomose vascular no córion único (comunicação direta entre dois vasos). ocorre troca de sangue entre os dois fetos = contém células-tronco hematopoiéticas, o que resulta em ambos os fetos serem quimeras hematopoiéticas Assim => uma % de células do feto XX é XY. + Os indutores da diferenciação gonadal, induzidos pelo produto do gene SRY das células XY, ligam-se aos receptores gonadais do feto feminino, transformando, assim, a gônada indiferenciada desta em tecido testicular. Em outras espécies... ◦ Os carneiros gêmeos também têm córion único, mas em apenas 8% dos casos com anastomose vascular. Quando esta ocorre, a fêmea também será estéril, como a “vaca maninha”. O problema também já foi descrito em caprinos e suínos, sempre correlacionado com a anastomose vascular. Em aves, já foram descritos ovos com 2 e até 3 gemas. A sobrevivência desses “gêmeos” é rara, mas, se isso ocorrer e os animais forem de sexos diferentes, terão alterações consideráveis do aparelho genital: entre as “gêmeas” fêmeas, 32% são normais; 17% apresentam pequenas alterações nos ductos de Müller; 41% exibem grandes alterações nos ductos de Müller e 9% não possuíam os ductos de Müller. Já entre os “gêmeos” machos, 70% apresentavam alterações nos testículos, mas seus ductos eram normais5. É interessante observar que as gônadas das fêmeas eram totalmente normais e as dos machos apresentavam alterações no sentido de feminização (situação oposta à observada nos mamíferos). SE QUISER SABER MAIS... https://www.scielo.br/pdf/abem/v49n1/a04v49n1.pdf https://www.scielo.br/pdf/abem/v49n1/a04v49n1.pdf ISSO AQUI TÁ CERTO? Mas pode dar erro? Ocorre 1: 4500 nascimentos Não há concordância entre os vários sexos do indivíduo Termo utilizado = Anomalias da diferenciação sexual = ADS Genética Relacionada ao Sexo • Herança ligada ao sexo: genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X. • Herança restrita ao sexo: localizada na porção não homóloga do cromossomo Y. • Herança influenciada pelo sexo: genes localizados em cromossomos autossomos que sofrem influência dos hormônios sexuais. Porção homóloga dos cromossomos sexuais Porção não homóloga Ligada a porção NÃO HOMOLOGA do cromossomo X. Pode ocorrer tanto em homens quanto em mulheres LIGADA A PORÇÃO NÃO HOMOLOGA do cromossomo Y. Só pode ocorrer em homens Ligada a porção HOMOLOGA dos cromossomos X e Y. Pode ocorrer em homens e mulheres. Herança Ligada ao Sexo Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X. Quando dominantes, o caráter é transmitido pelas mães a todos os descendentes e pelos pais somente às filhas. Quando recessivos, o caráter é transmitido pelas mães aos filhos homens. As meninas só terão a característica se o pai também a tiver. Ex.: Daltonismo e Hemofilia. Características ligadas ao sexo Cada cromossomo X possui cerca de 1.000 genes, enquanto o Y contem muito poucos. Assim, se o macho adquire um cromossomo X com um gene defeituoso de sua mãe, ele irá expressar este gene A fêmea, por sua vez, tem uma segunda cópia no X para funcionar.. • Se uma característica ligada ao sexo é devida a um alelo recessivo, uma fêmea irá ter este fenótipo somente se homozigoto. Fêmeas heterozigotas serão carreadoras. • os machos tem somente um cromossomo X (hemizigoto), qualquer macho recebendo o alelo recessivo de sua mãe irá expressar a característica. • A chance de uma fêmea herdar uma dose dupla do alelo mutante é muito menor do que a chance de um macho herdar uma dose única. – Portanto, machos tem uma maior probabilidade de herdar desordens recessivas ligadas ao sexo do que as fêmeas. Ex.: Daltonismo e Hemofília (recessiva) Normal = substituído por TÍPICO. Para o homem ser, é necessário ser só hemizigótico. Heredograma característico: 1) Afeta mais homens que mulheres 2) Mães afetadas terão todos os filhos homens afetados (XdY) Se é LIGADA ao sexo, tá relacionada a qual cromossomo? Ao cromossomo X. Quais os possíveis genótipos para a mãe, se a capacidade de rugir é DOMINANTE? XRXR ou XRXr Quais os possíveis genótipos para o pai, se a capacidade de rugir é DOMINANTE e ele NÃO tem essa capacidade? XrY Qual o cruzamento que tá rolando? XRXr ou XrY Raquitismo hipofosfatêmico • Heredograma característico: • Afeta mais mulheres que homens • Pais afetados terão todos as filhas afetadas (XRY – já é o suficiente) Raquitismo hipofosfatêmico • Heredograma característico: • Afeta mais mulheres que homens • Pais afetados terão todos as filhas afetadas (XRY – já é o suficiente) Genética Relacionada ao Sexo • Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo Y. • Genes Holândricos. • Só ocorrem no sexo masculino. Herança Restrita ao Sexo Porção homóloga dos cromossomos sexuais Porção não homóloga Genética Relacionada ao Sexo • Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo Y. • Genes Holândricos. • Só ocorrem no sexo masculino. Herança Restrita ao Sexo SOMENTE HOMENS AFETADOS; Pais afetados terão todos os filhos homens afetados. Herança Influenciada pelo Sexo Genes autossômicos cujo efeito sofre influência dos hormônios sexuais, ou seja, determinada por genes localizados em cromossomos autossômicos, porém dependem do sexo do indivíduo Os dois sexos são afetados mas, com Comportamento diferente em cada sexo, agindo como dominante em um e como recessivo em outro (variação de dominância). Ex.: Calvície em humanos Ocorre nos dois sexos RELAÇÃO COM A TESTOSTERONA LEITE EM BOVINOS