Insulina e Hipoglicemiantes

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Pâncreas 
É um órgão anexo ao sistema digestório, que 
se encontra abaixo do estômago. Ele possui uma 
porção formada por ácinos e ducto pancreáticos, 
onde ocorre a produção das enzimas pancreáticas 
que são secretadas no duodeno. Além dos ácinos e 
ductos pancreáticos, existe a porção endócrina 
formada por células de Langherans que secreta os 
hormônios, os dois mais importantes são a insulina 
e o glucagon, mensageiros químicos secretados na 
corrente sanguínea. 
 
Insulina e glucagon são hormônios 
antagônicos, eles atuam no mesmo alvo (controle da 
glicemia), mas causam efeitos contrários. Enquanto 
a insulina diminui a quantidade de glicose no 
sangue, o glucagon aumenta a quantidade de 
glicose no sangue. Esses hormônios não podem ser 
secretados juntos. 
 
 Célula alfa – produz glucagon 
 Célula beta – produz insulina 
- Mecanismo de feedback negativo, de acordo com 
a necessidade. Secreta insulina quando existe muita 
glicose no sangue e secreta glucagon quando existe 
pouca glicose no sangue. 
 O alimento aumenta a taxa de glicose o que 
estimula as células beta a produzirem insulina e 
inibe as células alfa. O pâncreas secreta insulina na 
corrente sanguínea e essa se dirige aos seus tecidos 
alvo, sendo um deles o fígado, nele a insulina auxilia 
a colocar glicose para dentro do fígado e a 
armazena-la na forma de glicogênio. 
Quando a taxa glicose estiver baixa, estado 
de jejum, as células alfas são estimuladas e 
secretam glucagon e as células beta são inibidas, no 
fígado (tecido alvo do glucagon), o glucagon auxilia 
na quebra do glicogênio para liberar glicose na 
corrente sanguínea. 
Homeostase da glicose 
 Ao ingerir carboidratos complexos na dieta, 
as glicosidases (enzima) quebram os carboidratos 
em glicose para permitir que ela seja absorvida. Ao 
ser absorvida, a glicose se dirige para alguns tecidos 
e para a própria célula beta pancreática, 
estimulando a secreção de insulina que do sangue 
vai para os tecidos alvo: célula muscular, célula 
adiposa e célula hepática. 
O principal estimulo para secreção de insulina é o 
próprio aumento da glicose. 
 
 A glicose entra na célula beta através de um 
transportador (GLUT2 – difusão facilitada), dentro 
da célula a glicose passa por uma reação de 
fosforilação e, em seguida, de oxidação, sendo 
transformada em ATP que se liga ao canal iônico de 
potássio, fechando-o, como resultado, há uma 
resposta excitatória (efeito despolarizante), que 
promove a exocitose da insulina, diante da abertura 
de canais dependentes de voltagem para o cálcio, o 
cálcio, dentro da célula, ativa as proteínas 
ancoradas na membrana para promover a atração 
 
 
das vesículas e a fusão, promovendo a exocitose da 
insulina. 
GLUT2 e GLU4 podem realizar o transporte 
facilitado de glicose, a diferença é que o GLUT2 está 
sempre disponível na membrana, enquanto o GLUT4 
precisa passar por um processo para ser levado até 
a membrana. 
 
 Após secretada, a insulina vai se dirigir aos 
seus tecidos alvos (fígado, músculo e tecido 
adiposo). Os tecidos alvos tem receptor catalítico 
que permite efeitos rápidos (segundos), efeitos 
intermediários (minutos) e efeitos lentos (horas e 
dias). 
 Efeitos rápidos: aumento da permeabilidade à 
glicose, aminoácidos, K+ e fosfato. Nas células 
alvo, o transportador da glicose é o GLUT4, por 
isso, a necessidade da insulina como facilitadora 
do transporte da glicose. Se a insulina não se 
ligar aos seus receptores, os transportadores 
(GLUT4) não ficam na membrana e, portanto, a 
glicose não entra. Quando a insulina chega e se 
liga ao seu receptor, é ativada toda a cascata de 
sinalização na célula e promove a exocitose das 
membranas que contém o transportador de 
glicose que com a fusão das membranas, o 
transportador de glicose (GLUT4) fica disponível 
e ocorre o transporte da glicose para dentro da 
célula. 
 
O pâncreas secreta dois tipos de insulina: 
 Basal: gotas contínuas; 
 Bolus: grandes quantidades após as refeições. 
Diabetes 
Distúrbio metabólico crônico, caracterizado por 
hiperglicemia e alteração no metabolismo de 
carboidratos, proteínas e lipídeos. 
Pessoa saudável: 
 Jejum (8 a 12h): glicemia 80 a 90 mg/dL; 
 Pós-pandrial (2h após o almoço): glicemia 120 a 
140 mg/dL; 
2 a 3h após a refeição – feedback negativo – 
glicemia volta ao normal. 
Classificação: 
 
 Diabetes tipo I: deficiência de insulina (auto-
imune ou idiopática) – ausência ou baixa 
produção de insulina, dependência da insulina 
exógena; 
 Diabetes tipo II: resistência à insulina, a célula-
alvo não consegue mais responder de forma 
adequada a insulina; 
 Outros tipos: diabetes gestacional, adrenal, 
neonatal, etc. 
 
 
 
Tratamento: 
 Mudanças no estilo de vida (hábitos alimentares 
e atividade física, insulinoterapia); 
 Diabetes tipo I: dieta (contagem de 
carboidratos), exercício, insulina; 
 Diabetes tipo II: dieta e perda de peso, exercício, 
fármacos hipoglicemiantes, insulina. 
Insulina exógena 
 Único tratamento para diabetes tipo I e alguns 
pacientes do tipo II; 
 A insulina oral é destruída no trato 
gastrointestinal; 
 Vias de administração: subcutânea (principal), 
via intramuscular e via intravenosa. 
Efeitos adversos: 
 Hipoglicemia é o fator limitante em alcançar o 
controle glicêmico ideal (DM I). 
Níveis de hipoglicemia: 
• Nível 1: glicemia ≤70 mg/dL e ≥54 mg/dl; 
• Nível 2: glicemia <54 mg/dl, clinicamente 
significativa; 
• Nível 3: hipoglicemia severa, associada a 
prejuízos cognitivo e/ou físico. 
 Resposta reflexa à hipoglicemia: secreção de 
noradrenalina levando a aumento da frequência 
cardíaca, suor frio, dor de cabeça, fraqueza, 
tremores; 
 Ganho de peso: insulina deposita mais calorias 
no tecido adiposo (cautela DM II obesos). 
Insulinas mais utilizadas: 
 
Esquema terapêutico: 
 Uso de insulina basal que são gotas continuas 
para evitar a lipólise e a liberação hepática de 
glicose interalimentar; 
 Bolus de refeição: uso durante as refeições; 
 Bolus de correção: entre as refeições para 
corrigir hiperglicemia pré e pós prandial. 
 Tipos de insulina: ação curta, ação intermediária 
e ação longa; 
 Insulina bifásica: mistura de mais de uma 
formulação de insulina. No Brasil, NPH + regular, 
lispro protamina + lispro, asparte protamina + 
asparte protamina + asparte. Desvantagens: 
impossibilidade de ajustes mais precisos, 
aumentando o risco de hipoglicemia; 
 A bomba de insulina é que chega mais próximo 
da insulina fisiológica, devido ao padrão de 
liberação; 
 
 
 
 Insulina inalatória: Afrezza, aprovada pela 
ANVISA em junho de 2019. Possui ação 
ultrarrápida, iniciando a ação em cerca de 
10min. Contraindicada para menores de 18 anos 
e portadores de doenças respiratórias; 
 Insulina em cápsula: em testes pré-clínicos 
publicado na SCIENSE em maio de 2019. 
Estudos realizados com roedores e suínos com o 
uso de cápsula que contém uma miniagulha com 
uma pequena dose de insulina. 
Hipoglicemiantes 
 
Secretagogos de insulina: 
Sulfoniluréias: 
Usos clínicos: 
 Úteis nos estágios iniciais do DM II; 
 É preciso que o paciente tenha células beta 
pancreáticas funcionais; 
 Indicado para DM gestacional. 
1ª geração: 
 Tolbutamida; 
 Clorpropamida (raramente utilizado na prática 
clínica); 
 Tolazamida raramente utilizado na prática 
clínica); 
 Acetoexamida raramente utilizado na prática 
clínica). 
2ª geração – 100 a 200x mais potentes, maior 
afinidade pelo receptor, uso de doses mais baixas: 
 Glibenclamida; 
 Glicazida; 
 Glipizida; 
 Glimepirida. 
 
Bloqueadores dos canais de potássio sensíveis a 
ATP – estimulam a mesma ação do ATP, 
promovendo um maior fechamento que leva a uma 
maior despolarização e entrada de mais cálcio que 
culmina na entrada de mais insulina, como uma 
forma de sensibilização do receptor de insulina. 
Efeitos adversos: 
 Hipoglicemia: devido à secreção excessiva de 
insulina. 
- Cautela: pacientes com função simpáticacomprometida, estado mental alterado ou idoso. 
 Ganho de peso: devido ao aumento da ação da 
insulina no tecido adiposo. 
- Cautela: DM II obesos. 
Interações fármaco x nutriente: 
 Tomar com a 1ª refeição; 
 Em associação com ácido nicotínico (vitamina 
B3) pode aumentar a glicemia – precaução com 
consumo de altas doses de vitamina B3. 
Meglitinidas: 
 Principais representantes: repaglinida e 
nateglinida; 
 Mecanismo de ação semelhante à da classe 
anterior, mas os canais utilizados são 
diferentes; 
 Duração de ação mais curta; 
 Vantagens: ausência de enxofre (alergia à 
sulfoniluréias); provocam menor ganho de peso 
corporal; baixo risco de hipoglicemia. 
 
 
 
Interações fármaco-nutriente: 
 Tomar 15 a 30 min antes das refeições; 
 Diminui o cálcio; 
 Aumenta o peso; 
 Aumenta o ácido úrico. 
Sensibilizadores da insulina: 
Biguanidas: 
 Representada pela metformina (disponível na 
farmácia popular), fármaco de escolha para 
início de tratamento; 
 Vantagens: não aumenta o peso corporal nem 
provoca hipoglicemia. 
Usos: 
 DM gestacional; 
 Dm II em obesos; 
 SOP (síndrome do ovário policístico). 
Mecanismo de ação: 
 Atua nas células hepáticas diminuindo a 
produção hepática de glicose; 
 Inibe a absorção de glicose no intestino; 
 Aumenta a captação de glicose pelos músculos 
e células de gordura (= sensibilidade à insulina); 
 Mobilização do tecido adiposo, 
consequentemente perda de peso; 
 Ações anti-inflamatórias. 
Efeitos adversos: 
 Distúrbios gastrointestinais (diarréia, náuseas, 
vômitos, flatulências); 
 Acidose láctica (aumento do lactato); 
 O uso na gravidez ainda é controverso, apesar de 
vários estudos demostrarem a segurança. 
- Não causa hipoglicemia quando usado como 
agente isolado. 
Interações fármaco-nutrientes: 
 Ingerir com as refeições para reduzir o 
desconforto gastrointestinal; 
 Diminui a absorção de vitamina B12 e folato; 
 Paladar metálico. 
Glitazonas: 
Principais representantes: pioglitazona e 
rosiglitazona (troglitazona não é mais utilizada 
devido a sua grave hepatotoxicidae). 
 
Interagem com receptores intra-celulares, são 
agonistas do receptor intracelular PPARy. Interfere 
no metabolismo da glicose e dos lipídeos. 
Efeitos: 
 Aumentam a captação de glicose nos músculos, 
através do aumento da expressão de GLUT 1 e 
GLUT 4; 
 Diminui a quantidade de ácidos graxos livres na 
corrente sanguíneo. Pioglitazona: diminui 
triglicerídeos e aumenta HDL (efeito+). 
Rosiglitazona: aumenta colesterol total (efeito-); 
 Redução da liberação hepática de glicose; 
 Interfere na diferenciação dos adipócitos. 
Efeitos adversos: 
 Retenção hídrica (um grande problema para 
hipertensos); 
 Anemia (por interferir na absorção das 
vitaminas); 
 Insuficiência cardíaca; 
 Ganho de peso (retenção hídrica e aumento do 
depósito de gordura subcutânea). 
- Glitazona + Metformina = não causa hipoglicemia. 
Interações fármacos-nutrientes: 
 Tomar sem considerar alimentação: alimento 
retarda a sua absorção, mas não altera a sua 
biodisponibilidade total; 
 Diminui cálcio, vitamina D e magnésio 
(causando aumento no risco de fraturas ósseas); 
 Vários outros fármacos interagem pela 
metabolização hepática, como os 
anticoncepcionais. 
Inibidores da α-glicosidase: 
Alfa-glicsosidase são as enzimas que ajudam na 
digestão dos carboidratos para a liberação das 
moléculas de glicose individualmente que, em 
seguida, são absorvidas na corrente sanguínea. Os 
 
 
 
fármacos dessa classe atuam bloqueando a ação da 
alfa-glicosidase, o que causa a diminuição da 
absorção da glicose ingerida nas refeições, 
culminando na diminuição da glicemia e retardo da 
digestão. 
 
 Indicados no tratamento de DM II e também tipo 
I (se for em concomitância com a insulina); 
 Pode ser usado no pré-diabetes. 
Efeitos adversos: 
 Dor abdominal, diarreia, flatulência (devido à 
fermentação dos CHO não digeridos no cólon; 
Contra-indicação: 
 Doença inflamatória intestinal, ulceração 
colonica, obstrução intestinal parcial etc. 
Interação fármaco x nutrientes: 
 Tomar com o primeiro pedaço de alimento a 
cada refeição (3x por dia); 
 Retarda a absorção de dissacarídeos e CHO 
complexos da dieta; 
 Diminui a absorção do ferro. 
- Não causa hipoglicemia quando usado como 
agente isolado. 
Inibidores da DPP-4 
 
Análogos do GLP-1 
 
Inibidores do SGLT2 
 
Novas estratégias 
Fármacos que simulam o efeito da incretina ou que 
prolongam a sua ação. 
 Incretinas são hormônios intestinais que 
regulam o metabolismo da glicose. Ex.: GLP-1 
(Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1) e GIP 
(Peptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose). 
 
O GLP-1 é codificado pelo gene do glucagon. O pró-
glucagon passa por uma transformação e no 
pâncreas é convertido a glucagon, já no intestino é 
convertido em GLP-1. O GLP-1 é liberado no 
intestino durante a absorção de nutrientes no TGI e 
é degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4. 
 
Além disso, reduz a gordura no fígado, reduz 
o processo de inflamação, reduzindo a resistência a 
insulina, leva a uma diminuição da captação de 
glicose no coração, aumenta a contratilidade do 
miocárdio, aumenta pré-condições isquêmicas, nos 
vasos aumenta a função endotelial e reduz 
inflamação, nos rins aumenta a excreção de sódio e 
a diurese, reduz a pressão arterial. 
O GLP-1 atua em receptores metabotrópicos e 
membrana. 
 
 
 
Análogos do GLP-1 – agonistas dos receptores de 
GLP-1: 
 Liraglutida (aprovado como tratamento auxiliar 
para obesidade); 
 Exenatida; 
 Albiglutida; 
 Dulaglutida. 
Ações: 
 Estimula a secreção de insulina; 
 Inibe a secreção de glucagon; 
 Induz à saciedade; 
 Tratamento do DM II. 
Inibidor da DPP-4: 
 Vildagliptina; 
 Sitagliptina; 
 Saxagliptina; 
 Linagliptina. 
Ações: 
 Inibem a enzima DPP-4 que degrada GLP-1; 
 Prolongam a ação do GLP-1 endógeno; 
 Atua nas células alfa e beta do pâncreas; 
 Reduzem HBA1c (hemoglobina glicada); 
 Reduzem o peso de 2 a 5 kg. 
Efeitos colaterais: 
 Aumento das infecções respiratórias; 
 Aumento da pancreatite aguda. 
- Não leva a ganho de peso, hipoglicemia e edema. 
Inibidor do SGLT2: 
Transportador responsável por 90% da reabsorção 
de glicose no néfron. 
 Canaglifozina; 
 Dapaglifozina; 
 Empaglifozina. 
 
Ações: 
 Provocam glicosúria; 
 Reduz glicemia em DM II; 
 Reduzem HBA 1c; 
 Reduzem o peso de 2 a 5 kg; 
Efeitos colaterais: 
 Aumentam infecções no trato urinário. 
- Eficácia reduzida na doença crônica. 
Outros fármacos 
Pranlintida: 
 Análogo do peptídeo amilina; 
 Reduz a secreção de glucagon; 
 Retarda o esvaziamento gástrico; 
 Diminui o apetite; 
 Ideal para pacientes com DM I + insulina; 
 Não é útil em DM II, sendo preferível agonistas 
GLP-1. 
Colesevelam: 
 Fármaco sequestrador de ácidos biliares usado 
na redução do colesterol; 
 Reduz a absorção de glicose; 
 Reduz HBA1c; 
 Útil para DM II + outros hipoglicemiantes. 
Bromocriptina: 
 Aglonista da dopamina; 
 Reduz HBA1c; 
 Reduz glicose (mecanismo desconhecido). 
O colesevelam e a bromocriptina possuem eficácia 
muito modesta na redução dos níveis de glicose, e o 
seu para esse propósito é questionável. 
 
Resumo: 
 
 
 
Esquema terapêutico 
 
Terapia não medicamentamentosa (TNM). 
 Pacientes com grave resistência à insulina: 
pioglitazona; 
 Pacientes com preocupação com o peso: 
agonista GLP-1, inibidor DPP-4 e inibidor SGLT-
2; 
 Quando a associação de agentes orais e 
agonistas do receptor de GLP-1 injetáveis não 
consegue controlar de forma adequada os níveis 
de glicose, deve-se instituir a insulinoterapia.