Antibióticos betalactâmicos BMF410 2022 1

Prévia do material em texto

PROFA. ANGELA TRINDADE
Tópicos abordados
2
Introdução
Mecanismo de 
ação dos 
antibióticos 
b-lactâmicos
Resistência 
bacteriana aos 
antibióticos 
b-lactâmicos
Classes de antibióticos b-
lactâmicos: Penicilinas, 
cefalosporinas, carbapenens, 
monobactamas, inibidores de b-
lactamase
Outros fármacos que afetam a parede
e membrana celular: Vancomicina, 
daptomicina, telavancina, polimixinas, 
bacitracina, cicloserina e fosfomicina
Introdução
 Antibióticos b-lactâmicos
 Presença do anel lactâmico (amida cíclica) de quatro membros – anel b-
lactâmico
N
O
R
R= função ácida (COOH, SO3H etc)
Essencial para a atividade 
antibacteriana
3
Grupo farmacofórico
 Primeiro b-lactâmico: Penicilina G ou Benzilpenicilina (fungo 
Penicillium notatum)  Classe Penicilinas
 Outras classes:
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
Penicilina G
(benzilpenicilina)
N
S
CH3
COOH
O
N
HNH2
O
H H
Cefalexina
N
O
OH
CH3 S
N NH
H
COOH
HH
Imipenem
S
N
CH2
N
CH3
SO3H
O
O
C
COOH
CH3
CH3
NH2
Aztreonam
4
Cefalosporinas
Carbapenens Monobactamas
 Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana pela 
inibição irreversível da enzima transpeptidase (D-alanil-D-
alanina carboxipeptidase, ou proteína ligante de penicilina -
PLP)
 Transpeptidase: enzima responsável pela formação do 
peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e forma 
(cocos, bacilos, vibriões etc) à parede celular bacteriana.
 Comumente conhecida como PLP
(Inglês: PBP - penicillin-binding protein)
Mecanismo de ação dos antibióticos 
b-lactâmicos
PLP2
5
PLP4 (E. coli) complexada
com ampicilina e glicerol
https://proteopedia.org/wiki/index.
php/Penicillin-binding_protein
PLP1a e 1b
PLP2
PLP3
PLP4
https://proteopedia.org/wiki/index.php/Penicillin-binding_protein
Bactéria Gram-positiva: membrana 
plasmática + parede celular
Bactéria Gram-negativa: membrana 
plasmática + parede celular 
(peptídeoglicano e membrana externa)
Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. AMGH.
6
Formação da ligação cruzada entre os filamentos de peptideoglicanos e a 
ação dos antibióticos b-lactâmicos
Filamentos 
separados
Filamentos unidos, 
formando a 
ligação cruzada
Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. AMGH.
7
Inibição irreversível da enzima 
transpeptidase pelas penicilinas
8
O
NH2
RO
 Efeito nas bactérias: parede celular com falhas, levando a ruptura da
membrana e da parede celular bacteriana, com consequente morte do
micro-organismo.
 Pressão interna: G +: ~ 20 atm; G -: ~ 5 atm
➢ Efeito bactericida
➢ Toxicidade seletiva: as células de mamíferos
não apresentam parede celular
9
➢ Mais ativos contra bactérias na fase logarítmica
de crescimento
➢ Pouco efeito sobre os microrganismos que
estão na fase estacionária
Resistência bacteriana aos antibióticos 
b-lactâmicos
 Mecanismos:
 Bactérias G+ e G-:
 Produção de enzimas 
inativadoras dos 
antibióticos: b-lactamases
 Produção de enzimas 
transpeptidades com baixa 
afinidade para os 
antibióticos b-lactâmicos
b-lactamases: A a D 
Diferentes afinidades pelos antibióticos
Mais específicas: penicilinases ou cefalosporinases
10
Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. AMGH.
b-lactamase
11
Sem atividade 
antibacteriana
 Bactérias G-:
Menor passagem do antibiótico pela membrana externa (menor
número de proteínas porinas com tamanho adequado para a
passagem dos antibióticos)
 Produção de bombas de efluxo que expulsam o antibiótico
Bombas de efluxo dos antibióticos das bactérias G-
Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. AMGH.
12
Classes de antibióticos b-lactâmicos
 Antibióticos b-lactâmicos 
não clássicos
 Carbapenens
 Monobactamas
13
 Inibidores de b-lactamase:
 Oxapenens
 Sulbactama
 Antibióticos b-lactâmicos 
clássicos
 Penicilinas
 Cefalosporinas
PENICILINAS
14
Penicilinas
 Estrutura:
 Anel β-lactâmico (A) condensado com um anel tiazolidina (B)
 Cadeia lateral ligada no carbono a-carbonílico no anel b-lactâmico (R)
 Grupo ácido carboxílico no anel tiazolidínico
N
O
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
R: espectro antibacteriano, 
propriedades farmacocinéticas, 
resistência a b-lactamases
15
A B
 Penicilina G: 
 Primeiro antibiótico b-lactâmico (primeiro 
antibiótico descoberto)
 Ainda utilizado na terapêutica, potente e 
relativamente seguro (porém, muitas cepas 
resistentes)
 Fornece o precursor para outras penicilinas, o 
ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) :
N
O
NH2 S
CH3
CH3
COOH
6-APA
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
Penicilina G (benzilpenicilina)
amidase
16
ácido 6-aminopenicilânico 
 Penicilina G:
 Inativada em meio ácido
 Apenas 33% da penicilina G 
administrada via oral são absorvidos 
 Por esta razão, a penicilina G não é 
comumente usada por via oral
 Tempo de meia-vida curto
 T1/2 ~ 30 minutos, após administração
IM
 Rápida eliminação através dos rins,
por secreção tubular ativa
 Associar à probenecida ou usar
formas latentes
 Inativada em meio aquoso
 Hidrólise do anel b-lactâmico
 Preparo de formulações injetáveis 
aquosas no momento da aplicação
 Inativada pelas b-lactamases
 Evitar usar a penicilina G em cepas 
conhecidamente resistentes
 Necessidade de identificação da 
bactéria e determinar sua resistência
 Uso do antibiótico com um inibidor da 
b-lactamase (associação)
 Baixo espectro de ação
 Não atravessa a membrana externa 
das bactérias G-
 Atua sobre a maioria das bactérias 
G+
17
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
Penicilinas resistentes à inativação em 
meio ácido
 Átomo ou grupo retirador de elétrons na cadeia lateral
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COOH
O
Penicilina V
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
Fenoximetilpenicilina
18
Aminopenicilinas
Porcentagem absorvida de penicilinas substituídas:
Fármaco Estrutura % absorvida do fármaco 
inalterado 
Penicilina G 
Benzilpenicilina
15-30
Penicilina V
Fenoximetilpenicilina
60-73
Ampicilina 30-50
Amoxicilina 75-90
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COOH
O
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
HO
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
19
Penicilinas resistentes à inativação 
pelas b-lactamases
 Grupo volumoso na cadeia lateral
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
OMe
OMe
Meticilina
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
OEt
Naficilina
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
O
N
Me
Ph
Oxacilina
Flucloxacilina
20
Anéis aromáticos ou 
heteroaromáticos
orto-dissubstituídos
Micro-organismo CIM (g/mL) (Concentração inibitória mínima)
Penicilina G Meticilina Oxacilina
Staphylococcus aureus 0,02 1,25 0,1-1,6
Streptococcus pyogenes 0,01 0,25 -
Streptococcus fecalis 2,5 25 -
21
 Em contrapartida, são menos ativas em bactérias sensíveis a penicilinas 
menos impedidas, como a penicilina G
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
OMe
OMe
Meticilina
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
O
N
Me
Ph
Oxacilina
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
Penicilina G (benzilpenicilina)
Penicilinas de espectro estendido
 Atuam em bactérias G+ e G-
 São mais hidrofílicas que a penicilina G e passam pelos poros proteicos (canais 
de porina) da membrana externa das bactérias G-
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
COOH
Carbenicilina
Ticarcilina
22
Piperacilina
➢ Resistente a algumas 
b-lactamases;
➢ Anti-Pseudomonas
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
23
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
Penicilinas latentes
 Maior tempo de meia-vida que a penicilina G e outras penicilinas det1/2 curto
 Sais de penicilina G de alto peso molecular, pouco hidrossolúveis:
24
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COO
CH3 C
O
OCH2CH2N
+
H
CH2
CH2CH3
CH3
Penicilina G Procaína
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COO
CH2N
+
CH2CH2 N
+
CH2
H
HH
H
2
Penicilina G benzatina
Níveis séricos de penicilina circulante após administração IM de 
mesma dose das diferentes apresentações da penicilina G
25
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
O CH2 O C
O
CH3
O
Penamecilina
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
O CH O C
O
CH2
O
NH2
CH3
CH3
Bacampicilina
 Ésteres que são lentamente hidrolisados no organismo, gerando penicilinas 
ativas
 Pró-fármacos
26
Penicilina G Ampicilina
Aspectos farmacocinéticos das 
penicilinas
 Vias de administração:
 Via oral (mais comum) - de acordo com a estabilidade em meio ácido
 Via intramuscular: casos específicos
 Penicilina G benzatina: tratamento da sífilis (Treponema pallidum)
 Via intravenosa: casos graves
 Via intratecal: pode causar convulsões
 Boa absorção oral (desde que estáveis no pH estomacal)
 Distribuição: 
 Amplamente distribuídas no corpo
 Atinge articulações, cavidades pleural e pericárdica
 Presente na bile, saliva e leite, atravessa placenta (risco fetal B) Risco fetal de acordo com FDA
27
 Não atravessam adequadamente a 
BHE em condições normais, somente 
quando as meninges estão inflamadas
 Eliminação via renal rápida
 ~90% por secreção tubular ativa
 Penicilina G: T1/2 = ~ 30 min
 Intervalos de administração 
relativamente curtos
 Atenção em pacientes com 
insuficiência renal  Necessidade de 
ajuste de dose
 Pequena parte é biotransformada no 
fígado e outros órgãos em derivados 
inativos
28
29
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/penicilinas2.htm
 Via de administração, dose e intervalo 
30
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/penicilinas2.htm
31
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/penicilinas2.htm
Resistentes à 
penicilinases
(b-lactamases)
Espectro estendido 
e anti-Pseudomonas
Efeitos adversos das penicilinas
32
 Consideradas bastante seguras (mínimos efeitos tóxicos)
 Hipersensibilidade: metabólitos das penicilinas se combinam com proteínas, 
formando antígenos
 Erupções cutâneas e febre
 Choque anafilático agudo  pode ser fatal
 Alteração da flora microbiana do TGI (amplo espectro, via oral)
 Distúrbios TGI (dores, diarreia)
 Superinfecção por microrganismos resistentes  colite pseudomembranosa por 
Clostridium difficile
 Nefrite intersticial aguda (meticilina)
 Neurotoxicidade: convulsões
 Toxicidade hematológica: citopenias, diminuição da coagulação
 Ativas contra bactérias G+ e G- sensíveis  Muitos usos clínicos
 Muitas vezes utilizadas de forma empírica, até os resultados dos testes de 
identificação e susceptibilidade bacteriana
 Ideal: identificação do microrganismo e determinação da susceptibilidade aos 
antibióticos
Espectro de ação e usos clínicos das 
penicilinas
Uso Microrganismos Antibiótico
Meningite bacteriana Neisseria meningitidis, Streptococcus 
pneumoniae
penicilina G, doses altas via intravenosa
Infecções ósseas e articulares Staphylococcus aureus Flucloxacilina
Infecções da pele e tecidos 
moles
Streptococcus pyogenes, S. aureus Penicilina G, flucloxacilina
Mordida de animais: amoxicilina + clavulanato
33
RITTER et al., Rang e Dale Farmacologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: GEN Grupo Editorial Nacional. Cap. 52, p. 661-677. 2020
Uso Microrganismos Antibiótico
Faringite S. pyogenes Fenoximetilpenicilina, amoxicilina
Otite S. pyogenes, Haemophilus influenzae Amoxicilina
Bronquite Vários Amoxicilina
Pneumonia Streptococcus pneumoniae Amoxicilina
Infecções urinárias Escherichia coli Amoxicilina
Gonorreia Neisseria gonorrhoeae Amoxicilina
Sífilis Treponema pallidum Penicilina G procaína, penicilina G 
benzatina
Endocardite Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis Penicilina G, doses altas via intravenosa 
(pode associar aminoglicosídeo)
Infecções por P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Ticarcilina, piperacilina
34
RITTER et al., Rang e Dale Farmacologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: GEN Grupo Editorial Nacional. Cap. 52, p. 661-677. 2020
35
Leptospirose
CEFALOSPORINAS
36
Cefalosporinas
 Anel β-lactâmico (A) condensado com um anel di-
hidrotiazínico (B)
 Cadeia lateral ligada no carbono a-carbonílico no anel 
b-lactâmico(R): Propriedades farmacodinâmicas, 
farmacocinéticas e resistência à b-lactamases
 Cadeia lateral ligada ao anel di-hidrotiazinico (R’): 
Propriedades farmacocinéticas
 Grupo ligado ao C7: Resistência à b-lactamase
 Grupo ácido carboxílico no anel di-hidrotiazínico
N
O
NH
C
O
X
R'
COOH
R''R H
67
Cefalosporinas clássicas: X = S
 R" = H
Cefamicinas: X = S
 R" = OCH
Oxacefemas: X = O
 R" = OCH
3
3
37
A B
 Mais estáveis que as penicilinas
Menos ativas que as penicilinas
 Necessita de doses maiores para ter o mesmo efeito
Micro-organismo CIM (g/mL) (Concentração Inibitória Mínima)
Penicilina G Cefalotina Cefalexina
S. aureus 0,02 0,1-1,6 0,5-5
38
 Primeira cefalosporina: Cefalosporina C (culturas de Cephalosporium sp.)
1945 – Brotzu observou a ação inibitória do Cephalosporium acremonium no
crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
1953 – Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de
Cephalosporium sp.
✓ Não é empregada na terapêutica
✓ Matéria-prima para as demais cefalosporinas 
semissintéticas
N
O
NH
C S
COOH
HOOC
NH2 O O
O
H H
NOCl
HCOOH N
O
N
S
COOH
O
O
O
HOOC
H H
N
O
NH2 S
COOH
O
O
H H
H
2
O
7-ACA
Ácido 7-aminocefalosporânico
cefalosporina C
39
Cefalosporinas semissintéticas
Classificação das cefalosporinas
 Cefalosporinas de 1ª geração
 Introduzidas nos anos 1960-70.
 Espectro de atividade mais estreito 
que as cefalosporinas de outras 
gerações.
 Resistentes à algumas b-lactamases.
 T1/2 relativamente curto.
 Pobre penetração no fluido cérebro-
espinhal.
40
Cefazolina
Cefadroxila
(VO)
Cefalexina
(VO)
Cefalosporina Via de 
administração
Resistência 
a ácido
Resistência a 
b-lactamase
Espectro de 
atividade
Atividade anti-
Pseudomonas
Cefalexina
Cefradina
Cefalotina
Oral
Oral/Parenteral
Parenteral
Sim
Sim
Não
Baixa
Baixa
Baixa
Intermediário
Intermediário
Intermediário
Não
Não
Não
N
S
CH3
COOH
O
N
HNH2
O
H H
Cefradina
N
S
COOH
O
N
H
O
S
O
O
H H
Cefalotina
Inativada em 
meio ácido
41
N
S
CH3
COOH
O
N
HNH2
O
H H
Cefalexina
 Cefalosporinas de 2ª geração
 Introduzidas em meados dos anos 70 
até o presente.
 Espectro de atividade semelhante ao 
das cefalosporinas de 1ª geração, 
porém mais ativas contra bactérias 
entéricas G -.
 Cefamicinas: mais resistentes à b-
lactamases (ex: cefoxitina).
 T1/2 semelhante a 1ª geração.
 Penetra melhor no fluido cérebro-
espinhal que as de 1ª geração.
42
Cefuroxima
N
S
COOH
O
N
H
O O
S
NH2
O
O H
Cefoxitina
Cefuroxima
axetila (VO)
N
S
COOH
O
N
H
O O
S
NH2
O
O H
Cefoxitina
Cefalosporina Via de 
administração
Resistência 
a ácido
Resistência a
b-lactamase
Espectro de
atividade
Atividade anti-
Pseudomonas
Cefamandol
Cefoxitina
Parenteral
Parenteral
Não
Não
Média
Alta
Amplo
Amplo
Não
Não
N
S
COO
-
O
N
H
O
O
H
S N
N
N
N
CH3
H H
Nafato de cefamandol
Na
+
43
 Cefalosporinas de 3ª geração
 Iniciou nos anos 80.
 Espectro de atividade mais amplo 
(ativos contra G -).
 Boa estabilidade à b-lactamases.
 Alguns com atividade anti-
Pseudomonas.
 Menos ativos contra bactérias G +.
44
N
S
O
N
H
O O
N
S
O
NH2
N
O
H H
COO
-
Cefotaxima sódica
Na
+
Cefixima
(VO)
Ceftriaxona
(VO)
(VO)Cefalosporina Via de
administração
Resistência
a ácido
Resistência a
b-lactamase
Espectro de
atividade
Atividade anti-
Pseudomonas
Moxalactama
Cefotaxima
Parenteral
Parenteral
Não
Não
Alta
Alta
Amplo
Amplo
Sim
Sim
N
O
COO
-
O
N
HCOO
-
O S N
N
N
N
CH3
OH
O H
Moxalactama dissódica
Na
+
Na
+
N
S
O
N
H
O O
N
S
O
NH2
N
O
H H
COO
-
Cefotaxima sódica
Na
+
45
 Cefalosporinas de 4ª geração
 Espectro comparável às cefalosporinas de 3ª geração, porém mais 
resistentes a algumas b-lactamases
 Cefepima: utilizada no tratamento de infecções hospitalares
 Via parenteral (intravenosa)
N
S
O
N
H
O
N
S
NH2
N
O
N
+
CH3
COO
-
H H
Cefepima
46
 Cefalosporinas de 5ª geração
 Ativas contra: 
 S. aureus resistente à meticilina (MRSA) 
 E. faecalis sensível à ampicilina e produtor de b-lactamase
 Estreptococos resistentes à penicilina
 Cocos Gram-positivos e bacilos Gram-negativos, semelhante à das 
cefalosporinas de 3ª geração
 Não são ativas contra Pseudomonas spp.
 Via parenteral
47
Ceftobiprol Ceftarolina fosamila
Brasil:
Zinforo®
Wyeth/ 
AstraZeneca
Aspectos farmacocinéticos das 
cefalosporinas
 Via oral: poucas
 Principal via de administração: parenteral, intramuscular ou 
intravenosa
 Amplamente distribuídas no corpo
 Cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona: LCR
 Excreção principalmente renal (secreção tubular)
 Ceftriaxona: 40% pela bile
 Risco fetal B
48
49
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
50
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
51
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
52
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
53Ceftarolina fosamila
Via intravenosa
Pacientes acima de 18 anos
Efeitos adversos das cefalosporinas
 Reações de hipersensibilidade (semelhante às penicilinas)
 Pode ocorrer sensibilidade cruzada (~10%)
 Nefrotoxicidade: cefadrina
 Diarreia
54
 Muitas vezes utilizadas de forma empírica, até os resultados dos testes de 
identificação e susceptibilidade bacteriana
 Ideal: identificação do microrganismo e determinação da susceptibilidade aos 
antibióticos
Espectro de ação e usos clínicos das 
cefalosporinas
55
Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. AMGH.
56
57
 Usos clínicos comuns:
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
58
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
59
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cefalosporinas.htm
60
 Cefalosporinas de 5ª geração: Ceftarolina
 Indicações:
 Infecções complicadas de pele e tecidos moles causadas por isolados sensíveis 
de Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina), 
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus
(inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus), Streptococcus 
dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e
Morganella morganii.
 Pneumonia adquirida na comunidade causada por isolados sensíveis de 
Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteriemia concomitante), 
Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina), Escherichia coli, 
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae e Klebsiella pneumoniae.
CARBAPENENS E 
MONOBACTAMAS
61
Carbapenens
 Originários de Streptomyces sp. (tienamicina)
 CH2 no lugar do S e dupla em C2-C3
 Imipenem: Usado em hospitais (via parenteral)
 Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro: gram-positivos e 
gram-negativos, aeróbios e anaeróbios
 Resistente à inativação de muitas b-lactamases
 T1/2: ~ 1 h
 Inativado no túbulo proximal, por uma enzima desidropeptidase
 Usado em associação com a cilastatina, um inibidor sintético da 
desidropeptidase renal
N
O
OH
CH3 S
N NH
H
COOH
HH
Imipenem
62
 Efeitos adversos:
 Náuseas e vômitos
 Outros efeitos semelhantes a penicilinas e cefalosporinas
 Neurotoxicidade (concentrações elevadas)
 Meropenem: não é metabolizado pelos rins
 Ertapenem: número limitado de indicações, apesar de 
amplo espectro
Meropenem Ertapenem
Espectro 
antimicrobiano 
do imipenem
63
CARBAPENENS: O MAIS AMPLO ESPECTRO 
ENTRE TODOS OS ANTIBIOTICOS
Monobactamas
 Aztreonam
 Contém somente o anel b-lactâmico
 Alta estabilidade a muitas b-lactamases
 Boa atividade contra bactérias G– aeróbias: Pseudomonas, Neisseria 
meningitidis e Haemophilus influenzae.
 Sem atividade contra bactérias G+ ou anaeróbios
 Administração parenteral
 T1/2: ~ 2 h
S
N
CH2
N
CH3
SO3
-O
O
C
COOH
CH3
CH3
H3N+
Aztreonam
64
65
 Efeitos adversos: 
 Reações locais, como dor no local da aplicação intramuscular ou flebite
 Reações sistêmicas como “rash”, náusea e vômitos
 Pode ocorrer elevação das transaminases hepáticas que retornam ao normal 
com a suspensão do fármaco
 Não apresenta reação imunológica cruzada com outros b-lactâmicos
 Usos: Microrganismos sensíveis
 Infecções do trato urinário
 Bacteremias
 Infecções pélvicas
 Infecções intra-abdominais
 Infecções respiratórias
 Alternativa aos aminoglicosídeos (não é nefro ou ototóxico), assim como às 
penicilinas e cefalosporinas, nos pacientes alérgicos
 Não deve ser usado como monoterapia em infecções graves por P. aeruginosa
Ativo em meio ácido
Opção no tratamento 
de abscessos
66
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/monobactans4.htm
INIBIDORES DE 
b-LACTAMASE
67
Oxapenens
 Ácido clavulânico
 Produzido por Stretomyces clavuligerus (1976)
 Estrutura: 
 Possui O no lugar do S (anel oxazolidínico)
 Não apresenta a cadeia lateral amídica
 Baixo espectro de atividade antibacteriana
 Inibidor de b-lactamases (substrato suicida)
 Usado em associação com amoxicilina ou ticarcilina 
(penicilinas de amplo espectro susceptíveis à b-
lactamase)
Ácido clavulânico
68
Sulbactama e tazobactama
 Sulfonas do ácido penicilânico
 Fraca atividade antibacteriana
 Potentes inibidoras de certas b-lactamase
 Usadas via parenteral (pobremente absorvidas por via 
oral)
 Sulbactama: usada em associação com ampicilina
 Tazobactama: usada em associação com piperacilina
N
S
O
OH
OO
O
R
R = H - Sulbactama
R = - Tazobactama
N
N N
69
Avibactama e vaborbactama
 Avibactama
 Inibidor de b-lactamase não b-lactâmico
 Aprovado pelo FDA em 2015
 Usado em associação com ceftazidima
 Tratamento de infecções do trato urinário complicadas e intra-abdominal 
complicadas causadas por microrganismos resistentes a outros 
antibióticos, incluindo patógenos G- multirresistentes.
 Vaborbactama
 Inibidor de b-lactamase não b-lactâmico
 Usado em associação com meropenem, para tratamento de 
infecções por bactérias G-
 Infecções do TU complicadas e pielonefrite
70
71
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/penicilinas2.htm
OUTROS FÁRMACOS 
QUE AFETAM A PAREDE 
E MEMBRANA CELULAR
72
Vancomicina, daptomicina, telavancina
73
Vancomicina
 Glicopeptídeo tricíclico
 Inibidor de transglicosilases, que realizam a polimerização da cadeia 
glicopeptídica (ácido N-acetilmurâmico + N-acetilglicosamina)
 Bactericida tempo-dependente
74
Daptomicina
 Antimicrobiano lipopeptídeo cíclico
 Bactericida concentração-
dependente Telavancina
 Lipoglicopeptídeo semissintético 
derivado da vancomicina
 Bactericida concentração-
dependenteALTO CUSTO!
75
76
77Polimixinas
 Polipeptídeos catiônicos
 Polimixina B e colistina (polimixina E).
 Bactericidas concentração-dependentes
 Se ligam aos fosfolipídeos na membrana celular 
bacteriana das bactérias gram-negativas.
 Têm efeito detergente, que rompe a integridade da 
membrana celular, levando ao vazamento de 
componentes celulares e finalmente à morte do 
agente infeccioso
78
Polimixina B
Uso parenteral, 
oftálmico e tópico
Colistina
Uso IV ou inalação (disponível apenas 
como pró-fármaco, colistimetato de sódio)
79
 Atividade contra as bactérias gram-negativas mais importantes 
clinicamente, incluindo P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae, espécies 
de Acinetobacter e de Enterobacter
 Efeitos adversos: 
 Risco elevado de nefro e neurotoxicidade (p. ex., fala arrastada e fraqueza 
muscular) quando usados sistemicamente
 Dosagem cuidadosa e monitoração dos efeitos adversos são importantes 
para a eficácia e segurança desses antimicrobianos
Bacitracina
 Antibiótico polipeptídico
 Interfere com a desfosforilação do pirofosfato de C55-isoprenila 
e uma molécula relacionada, o pirofosfato bactoprenol
 Estes lipídios funcionam como moléculas transportadoras de 
membrana para os blocos de construção peptideoglicana da 
parede celular bacteriana para fora da membrana célula
 Espectro estreito: bactérias G+
 Baixa biodisponibilidade oral
 Danos renais (via sistêmica)
 Uso tópico (associação com a neomicina, um aminoglicosídeo)
80
Cicloserina
 Antibiótico (Streptomyces)
 Inibe a biossíntese da parede celular em bactérias
 Análogo cíclico de D-alanina, inibe duas enzimas importantes na 
síntese do peptideoglicano: alanina racemase (Alr) e D-alanina-D-
alanina ligase (Ddl)
 Impede a formação da D-alanina a partir da L-alanina
 Impede a união de duas D-alaninas previamente formadas
 Usado via oral
 Efeitos colaterais: reações alérgicas, convulsões, sonolência, 
instabilidade e dormência (inibidor da GABA transaminase)
 Não é recomendado em pessoas que têm insuficiência renal, 
epilepsia, depressão ou são alcoólatras
81
✓ Tratamento da tuberculose 
(2ª escolha)
✓ Infecções do trato urinário 
que não responderam a 
outros antibióticos
✓ Com outros quatro 
antibióticos, Mycobacterium 
avium
Fosfomicina
 Bactericida sintético derivado do ácido fosfônico
 Bloqueia a síntese da parede celular, inibindo a enzima UDP-N-acetilglicosamina
enolpiruviltransferase, que catalisa a primeira etapa da síntese de peptidoglicano
 Indicada contra infecções do trato urinário causadas por E. coli ou E. faecalis.
 Administração oral, rápida absorção
 Distribui-se bem nos rins, na bexiga e na próstata
 É excretada na forma ativa na urina e nas fezes
 Mantém concentrações altas na urina durante vários dias, permitindo o tratamento de 
infecções do trato urinário com uma única dose
 Uma formulação para uso parenteral está disponível em alguns países e tem sido usada para 
o tratamento de infecções sistêmicas
 Efeitos adversos mais comuns: diarreia, vaginite, náuseas e cefaleia
82
83
Biossíntese do peptidoglicano da
parede celular, mostrando os locais de
ação de cinco antibióticos (barras
azuis).
BP: bactoprenol (carreador de
membrana lipídico que transporta as
unidades formadoras através da
membrana citoplasmática)
M: ácido N-acetilmurâmico
G ou NAcGlc: N-acetilglicosamina
Glc: glicose
Fosfomicina
Ciclosserina
Bacitracina
Vancomicina
b-Lactâmicos
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, cap. 
43, p. 769-787, 2017
84
Bibliografia
 BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. Goodman and Gilman’s The Pharmacological 
Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill. Cap. 53. 2011. (edição eletrônica)
 DECK, D. H.; WINSTON, L. G. Antibióticos b-lactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e 
membrana cellular. In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. Porto 
Alegre: AMGH, cap. 43, p. 769-787, 2017.
 HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman.
2ª ed., Porto Alegre: AMGH. Cap. 53, p. 2185-2236, 2015. Edição do Kindle.
 KISGEN, J. Antimicrobianos inibidores da parede celular. In: WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. 
A. Farmacologia Ilustrada. 6ª . ed. Porto Alegre: Artmed. Cap. 38, p. 483-497, 2016.
 RITTER et al., Rang e Dale Farmacologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: GEN Grupo Editorial Nacional. 
Cap. 52, p. 661-677. 2020.
 https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modul
o1/conceitos.htm
85