FISIOPATOLOGIA DAS IMUNODEFICIÊNCIAS - YARLLA CRUZ

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Fisiopatologia das imunodeficiências 
• Os radicais reagem com parte do 
telômero e provocam redução de parte do 
DNA – senescência 
• Inaptidão a responder aquilo que é 
estranho – problema na imunidade 
 • Linfócitos T – passam pelo timo 
 • Linfócitos B – passam pela medula ou 
pela bursa de Fabrício 
• É associada a defeitos nas células imunes 
 • Células B 
 • Células T 
 • Macrófagos – o sistema fagocítico 
mononuclear desencadeia a resposta 
imune 
 • Sistema complemento – é produzido no 
fígado e consistem em um conjunto de 
proteínas que fazem parte da resposta 
imunológica; o hepatopata possui 
infecções de repetição 
 
Imunodeficiências congênitas ou 
primárias 
• São geneticamente determinadas e 
afetam a imunidade adaptativa (humoral 
ou celular) ou os mecanismos naturais de 
defesa do hospedeiro (proteínas do 
complemento, células fagocitárias e NK) 
• São detectadas de forma precoce (entre 
6 meses e 2 anos de idade) 
• Aparecem durante a embriogênese 
 
Doença de Bruton/Agamaglobulinemia 
ligada ao X 
• Patogênese - mutação na tirosina quinase 
de Bruton (BTK) 
• É caracterizada pela incapacidade de as 
células pré-B se diferenciarem em células B 
• O indivíduo não produz anticorpos 
(gamaglobulina) e, a partir dos 6 meses (as 
imunoglobulinas maternas acabam), o 
bebê apresenta infecções de repetição 
por H. influenza, S. pneumoniae, S. aureus 
 • Faringite aguda e crônica, sinusite, otite 
média, bronquite e pneumonia 
 • Infecção por giardia - não pode ser 
eliminada do organismo, haja vista a 
deficiência de IgA, causando infecções 
persistentes 
 • Ocorre em uma frequência de uma em 
100.000 crianças do sexo masculino 
• Redução dos anticorpos e dos folículos 
linfóides 
• Ausência ou número muito reduzido de 
células B na circulação associadas a níveis 
reduzidos de todas as classes de 
imunoglobulinas 
 • O número de células pré-B na medula 
óssea pode ser normal ou reduzido 
• Os centros germinativos dos tecidos 
linfoides periféricos, incluindo linfonodos, 
placas de Peyer, apendice e tonsilas, são 
subdesenvolvidos ou rudimentares 
• Ausência de plasmócitos no organismo 
• As respostas mediadas pelas células T 
estão normais 
 
Síndrome de Di George 
• É causada pelo desenvolvimento falho da 
terceira e quarta bolsa faríngea (originam o 
timo, glândulas paratireoides e porções da 
face e arco da aorta) 
 • Defeito congênito no desenvolvimento 
do timo, com deficiência no 
amadurecimento das células T que se 
tornam ausentes nos linfonodos, baço e 
sangue periférico 
• Presença de tetania (é associada a 
hipoplasia das glândulas paratireoides, 
provocando hipocalcemia), infecções 
virais, fúngicas e de protozoários com 
repetição 
• Defeitos no coração e grandes vasos 
• Aspectos laboratoriais – dosagem do PPD 
• O transplante do tecido tímido tem 
alcançado sucesso em algumas crianças 
Yarlla Cruz 
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Síndrome de Wiskott-Aldrich 
• É uma doença de herança recessiva 
ligada ao X, caracterizada por 
trombocitopenia, eczema e 
vulnerabilidade acentuada a infecções 
recorrentes, provocando a morte precoce 
do paciente 
 • O gene responsável encontra-se no 
cromossomo X e codifica uma proteína, 
cuja alteração pode levar a uma 
morfologia celular alterada (formato das 
plaquetas), adesão celular e migração 
leucocitária anormais 
• O transplante de medula é o único 
tratamento disponível 
• O timo esta normal, mas há profunda 
depleção progressiva, associada a idade, 
dos linfócitos T no sangue periférico e 
linfonodos - perda da imunidade celular 
• Os pacientes apresentam predisposição 
para o desenvolvimento de linfomas 
 
Deficiência do complemento (imunidade 
natural) 
• Deficiências hereditárias de 
componentes do complemento, 
principalmente C3, resultam em aumento 
na suscetibil idade a infecções piogênicas 
• Deficiência de C1q, C2 e C4 - não tornam 
o indivíduo suscetível a infecções, mas 
elevam o risco de desenvolver doença 
mediada por complexos imunes (LES) 
• Deficiência de C5 a C9 (via clássica) - 
resulta em infecções recorrentes com 
Neisseria (gonococos, meningococos) 
• Ativação desenfreada de C1 - provoca 
angioedema hereditário que afeta a pele 
e/ou mucosas 
 
Imunodeficiência combinada grave 
• Aproximadamente a metade dos casos 
é ligada ao X 
• Apresenta manifestações de deficiências 
das respostas imunológicas humoral e 
celular 
• As crianças afetadas são suscetíveis a 
infecções graves de repetição causadas 
por uma variedade de patógenos, 
incluindo bactérias, vírus, fungos e 
protozoários; infeccões oportunistas por 
Candida, Pneumocystis, CMV e 
Pseudomonas 
• Algumas formas de IDCG são causadas 
por um único defeito que afeta tanto as 
células T quanto as B, enquanto outras 
podem resultar de um déficit primário das 
células T e deficiencia secundária da 
imunidade humoral 
Deficiência de adenosina desaminase (ADA) - 
cerca de metade dos casos de herança 
autossômica recessiva são acusados por 
mutações nessas enzimas 
 • É uma enzima envolvida no 
metabolismo das purinas, cuja deficiência 
causa acúmulo de adenosina que inibe a 
síntese de DNA e é tóxica para os linfócitos 
• O timo apresenta-se hipoplásico 
• Os linfonodos e tecidos linfóides são 
atróficos e não possuem centros 
germinativos de células B, nem zonas 
paracorticais de células T 
• Os pacientes com IDCG são 
frequentemente tratados com transplante 
de medula óssea 
 
Imunodeficiências adquiridas ou 
secundárias 
• São mais comuns 
• Provocam fenômenos fisiológicos, como o 
envelhecimento, desnutrição severa 
• As imunodeficiências secundárias podem 
ser encontradas em pacientes com 
desnutrição, infecção, câncer, doença 
renal ou sarcoidose 
 • Podem ser causadas por outras doenças 
como diabetes, câncer, infecções virais, 
por medicamentos, quimioterapia e 
radioterapia 
 • Queimaduras 
 • Estresse 
• São causadas pela supressão da medula 
óssea ou da função linfocitária induzida por 
algum tratamento 
 
Yarlla Cruz 
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HIV/AIDS 
• O vírus da imunodeficiência humana 
provoca a Síndrome da Imunodeficiência 
Adquirida 
• É caracterizada pela infecção e 
depleção dos linfócitos T CD4+ 
• Apresenta 2 cepas 
 • HIV-1 - EUA, Europa e África Central 
 • É dividido em 2 grupos – M 
(subdividido de A a J) e O 
 • O tipo B é mais comum nos EUA e na 
Europa, ao passo que na Ásia é o tipo E 
 • HIV-2 - África Ocidental 
• Alta taxa de mortalidade que foi 
controlada por meio de coquetéis 
medicamentosos 
• Ao se infectar por HIV, os indivíduos se 
tornam portadores assintomáticos, sendo 
capazes de transmitir para outras pessoas 
• Etiologia - é uma retrovirose (vírus de RNA 
que apresenta a transcriptase reversa) com 
profunda imunossupressão, infecções 
oportunistas (candida, sarcoma de Kaposi, 
e linfomas) 
• Transmissão – sexual, agulhas 
contaminadas (partilha), produtos 
sanguíneos (hemocentros), contaminação 
transplacentária/vertical ou durante a 
amamentação 
 • Parenteral - usuários de drogas 
endovenosas (o maior grupo), hemofílicos 
tratados com concentrados de fator VIII ou 
IX e pessoas que receberam transfusão de 
sangue 
 • Transplacentária, intraparto (durante o 
parto) e amamentação 
 
História 
• Provavelmente surgiu na África central 
antes de 1930 
• Acredita-se que seja um vírus de macaco 
que sofreu mutação para infectar humanos 
• Encontrado Abs contra o HIV em amostras 
de soro coletadas em 1960 
• Primeiros casos relatados na década de 
1980 em homossexuais - Pneumocystis 
carinii 
• 1982 criou a sigla AIDS 
• Identificação do vírus – 1983 
• Nome do vírus ao HIV-1984 
• Sorologia – 1985 
• Retrovirais – 1990 
• Em 1995, foi a causa número 1 de morte 
entre 25 e 44 anos nos EUA 
• A transmissão heterossexual está 
aumentando nos EUA e é a via mais comum 
de transmissão fora dos EUA 
• Mais de 50% dos casos são mulheres 
• Sem cura - até agora 
 
Indivíduos de alto risco 
• Usuários de drogas endovenosas 
• Destinatáriosde hemoderivados 
• Parceiros femininos de homens 
bissexuais/usuários de drogas intravenosas 
• Filhos de mães infectadas 
• Profissionais de saúde 
• Destinatários de sangue e 
hemoderivados 
 
Estrutura do HIV 
• 1 - p24 - proteína principal do capsídeo 
• 2 - p7/p9 - proteína do capsídeo nuclear 
• 3 - Duas cópias do RNA do genoma 
• 4 - Três enzimas (protease, transcriptase 
reversa e integrase) 
• O envelope viral é pontuado por 2 
glicoproteínas virais (gp120 e gp41) 
 
Patogênese 
• Os dois principais alvos da infecção pelo 
HIV são o sistema imunológico e o SNC 
• O retrovírus apresenta em seu capsídeo, a 
transcriptase reversa 
• GP 120 – é mais externa e possui afinidade 
por receptor CD4 
• GP 41 – é transmembrânica, sustenta a GP 
120, e atua como um receptor de citocina, 
permitindo a entrada do RNA na célula 
 • A ausência de GP 41 é um mecanismo 
de resistência em algumas pessoas 
 • A transcriptase reversa transforma o RNA 
em DNA dentro da célula 
• Infectam a principal célula da resposta 
imunológica - a entrada do HIV nas células 
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exige a presença da molécula CD4, que 
atua como receptor de alta afinidade para 
o vírus 
 • O gp120 do envelope do HIV também 
deve se ligar a outras moléculas de 
superfície (correceptores) para facilitar sua 
entrada na célula 
 • O gp41 sofre uma alteração de 
conformação que permite sua inserção na 
membrana-alvo, e esse processo facilita a 
fusão do vírus com a célula 
 • Após a fusão, o núcleo viral, contendo o 
genoma do HIV, entra no citoplasma da 
célula 
 • Uma vez internalizado, ocorre a 
transcrição reversa do genoma viral, 
ocasionando a formação do DNA 
complementar (cDNA) 
 
Progressão da infecção pelo HIV 
• Tem início com a infecção aguda, que só 
é controlada parcialmente pelo sistema 
imunológico do hospedeiro, e avança para 
a infecção crônica progressiva dos tecidos 
linfoides periféricos 
• A transição da fase aguda da infeccão 
para a cronica é caracterizada pela 
disseminacão do vírus, a viremia, e pelo 
desenvolvimento da resposta imunológica 
do hospedeiro 
• O vírus se dissemina através do corpo e 
infecciona as células T auxiliares, 
macrófagos e células dendríticas nos 
tecidos linfóides secundários - gera uma 
resposta imunológica que controla 
parcialmente a infecção e a produção de 
vírus, refletida por uma redução na viremia 
a níveis baixos, mas detectáveis, cerca de 
12 semanas após a exposição primária 
• Fase de latência clínica/crônica de baixo 
nível - durante esse período da doença, o 
sistema imunológico permanece apto a 
lidar com a maioria dos patógenos 
infecciosos oportunistas, e pouca ou 
nenhuma manifestação da infecção pelo 
HIV está presente 
• O ciclo contínuo de infecção viral e 
destruição das células T leva a uma 
redução constante das células T CD4+ nos 
tecidos linfoides e na circulação 
 • Mecanismos de depleção das células T 
- o principal mecanismo de perda de 
células T CD4+ é a infeccão lítica dessas 
células e a destruicão celular durante a 
replicacão viraI e a producão de vírions 
• Patogenia do envolvimento do SNC - os 
macrófagos e as células da linhagem de 
monócitos e macrófagos (células da 
micróglia) são os principais tipos de células 
no cérebro afetados pelo HIV 
 • Déficit neurológico - é associado a 
liberação de produtos virais e fatores 
solúveis (citocininas - TNF) 
 
 
História natural da infecção pelo HIV 
• Fase aguda/categoria A - 3 a 6 semanas 
após a infecção 
 • Sintomas não específicos - dor de 
garganta, mialgia, febre, erupção cutânea 
e, algumas vezes, meningite asséptica 
 • Alto nível de produção viral, viremia e 
colonização disseminada dos tecidos 
linfóides periféricos (redução das células 
TCD4+) 
 • Desenvolvimento de uma resposta 
imunológica específica - 3 a 17 semanas 
após a exposição, redução da viremia, 
entretanto as proteínas do HIV podem ser 
detectadas no sangue 
 • Uma pessoa infectada pode infectar 
outras dentro de 2 semanas após a 
exposicão inicial ao HIV 
• Fase crônica/categoria B - o sistema 
imunológico ainda está intacto, mas há 
replicação continuada do HIV, que pode 
durar por muitos anos 
 • Pacientes assintomáticos, 
desenvolvimento de linfadenopatia 
persistente e infecções oportunistas 
(candidíase ou herpes-zóster) 
 • A replicação viral continua nos tecidos 
linfóides - a proporcão de células CD4+ 
sobreviventes infectadas com o HIV 
aumenta e as defesas do hospedeiro 
comecam a falhar 
 • Descompensação do sistema 
imunológico - linfadenopatia persistente 
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com sintomas constitucionais (febre, 
erupção cutânea, fadiga) 
• Fase de crise final/categoria C - os 
pacientes se apresentam com febre por 
mais de um mês, fadiga, perda de peso e 
diarreia, a contagem de células CD4+ cai 
abaixo de 500 células/mL 
 • Febre de longa duração 
 • Desenvolvimento de infecções 
oportunistas graves, neoplasias secundárias 
e/ou manifestações neurológicas 
 • Portador de AIDS - contagem de células 
CD4+ igual ou menor que 200 por microlitro 
 • Na ausência de tratamento, a maioria 
dos pacientes infectados pelo HIV 
desenvolve AIDS após uma fase crônica 
que dura 7-10 anos 
 
Células T helper 
• Normal – 600-1200 células/mm3 
• Categoria 1 - mais de 500 células/mL 
 • Pacientes assintomáticos 
• Categoria 2 - entre 200- 500 células/mL 
 • Sintomas iniciais 
• Categoria 3 - menos de 200 células/mL 
 • Imunossupressão grave 
 
Manifestações clínicas 
• Infecções oportunistas - são responsáveis 
por 80% das mortes de pacientes com AIDS 
 • Candidíase recorrente da mucosa, 
infecção disseminada pelo CMV 
(sobretudo enterite e retinite), herpes 
simples ulcerativo grave oral e perianal, e 
infecção disseminada com o M. 
tuberculosis e micobactérias atípicas 
(Mycobacterium avium-intracellulare) 
 • Tuberculose 
 • Toxoplasmose - infecção secundária 
mais comum do SNC 
 • Meningite criptocócica 
 • Diarreia persistente - é causada por 
Cryptosporidium ou Isospora belli e espécies 
de Shigella e Salmonella 
 • Infecções com S. pneumoniae e H. 
influenzae 
• Neoplasias 
 • Sarcoma de Kaposi - é um tumor 
vascular causado por um herpesvírus 
denominado sarcoma de Kaposi vírus 
(KSHV) ou herpesvírus humano 8 
 • As lesões são multicêntricas e tendem 
a ser mais agressivas, afetando a pele, 
mucosas, TGI, l infonodos e pulmões 
 • Linfomas não Hodgkin das células B - são 
altamente agressivos e o cérebro é o local 
mais afetado 
 • Perto de 100% desses linfomas 
cerebrais são EBV-relacionados 
 • Linfoma primário - cresce 
exclusivamente em cavidades do corpo, 
manifestando-se como derrame pleural, 
peritoneal ou pericárdico 
 • Carcinoma de colo de útero - 
papilomavírus humano 
 
 Sarcoma de Kaposi 
 
Fase sarcopênica 
 
Dificuldades com as vacinas 
• O HIV é antigenicamente variável 
• Os anticorpos não são protetores 
Candidíase 
oral 
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• Pode ser transmitido por contato célula a 
célula 
• O vírus sofre mutações à medida que se 
replica 
• Modelos animais são espécies protegidas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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