Clube de Revista 2 - Alice Morschbacher

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Clube de 
Revista 2
Alice Morschbacher
INTRODUÇÃO
Introdução:
● Pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico agudo ou ataque 
isquêmico transitório (AIT)
● Aspirina: usada para prevenir AVC subsequente
● Combinação de aspirina e clopidogrel
● Ticagrelor x Clopidogrel
● Ticagrelor isolado não mostrou benefícios
● Ticagrelor combinado com aspirina pode prevenir AVC subsequente
● Estudo Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Ticagrelor and 
ASA for Prevention of Stroke and Death (THALES) 
MÉTODOS
Design da triagem e tratamento
● Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de 
grupos paralelos 
● Realizado em 414 locais em 28 países. 
● O estudo foi aprovado pelo comitê de ética
● Consentimento informado por escrito
● Comitê independente de monitoramento de dados e segurança avaliou a 
condução do estudo e conduziu uma análise após 70% do número alvo de 
eventos de desfecho primário ter ocorrido.
● AstraZeneca forneceu o medicamento experimental e placebo, monitorou o 
estudo e analisou os dados. 
Pacientes
● Pacientes com 40 anos de idade ou mais que tiveram um AVC isquêmico não 
cardioembólico agudo leve a moderado.
● Essa classificação foi determinada de acordo com
○ Pontuação de 5 ou menos na Escala de AVC do National Institutes of 
Health (NIHSS)
○ AIT de alto risco: pontuação de 6 ou mais na escala ABCD 2 
○ Estenose arterial intracraniana ou extracraniana sintomática 
(estreitamento ≥50% no diâmetro do lúmen de uma artéria que poderia ser 
responsável pelo AIT). 
● A randomização ocorreu dentro de 24 horas após o início dos sintomas 
· 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916870
Pacientes
● Submetidos a tomografia computadorizada ou ressonância magnética 
● Pacientes não elegíveis:
○ Trombólise ou trombectomia mecânica 
○ Uso planejado de anticoagulação ou terapia antiplaquetária específica que não fosse 
aspirina
○ Hipersensibilidade ao ticagrelor ou aspirina,
○ História de fibrilação atrial ou aneurisma ventricular
○ Suspeita de causa cardioembólica do AIT ou AVC
○ Endarterectomia carotídea
○ Diátese hemorrágica ou distúrbio de coagulação 
○ História de hemorragia intracerebral,
○ Sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses
○ Cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores à randomização
Procedimento de testes
● Pacientes designados aleatoriamente para receber ticagrelor mais aspirina ou 
placebo mais aspirina, para garantir uma proporção de 1:1. 
● Após a randomização, as visitas foram agendadas em 5 a 9 dias, 30 a 34 dias e 
60 a 64 dias. 
● Dose de ataque de ticagrelor oral (180 mg) ou placebo. 
● Doses de manutenção: ticagrelor (90 mg) ou placebo duas vezes ao dia, 
administradas em intervalos de 12 horas por 30 dias. 
● Dose de ataque de aspirina: de 300 a 325 mg. 
● Dose de manutenção de aspirina: 75 a 100 mg por dia. 
Procedimento de testes
● Os eventos de AVC , foram classificados como isquêmicos, hemorrágicos ou 
de causa indeterminada.
● Sangramento grave: sangramento fatal ou intracraniano que causou 
comprometimento hemodinâmico para o qual a intervenção foi justificada 
Desfechos
● Desfecho primário: AVC ou morte em uma análise desde a randomização até 30 
dias de acompanhamento. 
● Desfechos secundários: primeiro AVC isquêmico subsequente e incapacidade 
○ Incapacidade: pontuação maior que 1 na escala de Rankin modificada no final da 
visita de tratamento 30 a 34 dias após a randomização. 
● Desfechos de segurança:
○ Primeiro evento hemorrágico grave, 
○ Primeira hemorragia intracraniana ou evento hemorrágico fatal, moderado ou grave, 
somado à descontinuação prematura e permanente do tratamento 
○ Incidência de eventos adversos graves e que levam à descontinuação prematura e 
permanente do tratamento.
Análise estatística
● Buscava-se detectar uma taxa de risco de 0,8, favorecendo o tratamento com 
ticagrelor
● Quando 7964 pacientes foram randomizados, o estudo foi adaptado para uma 
taxa de risco menor
● 647 eventos primários forneceriam um poder de 90% para detectar uma taxa de 
risco de 0,77, com um nível de significância bilateral final de 0,04996
● O valor de P de 0,05 foi ajustado para 0,04996 para uma única análise interina 
de eficácia 
● O corte de dados para análise interina ocorreu com um total de 11016 pacientes 
randomizados
Análise estatística
● Princípio da intenção de tratar
● Modelo de riscos proporcionais de Cox: análise do tempo desde a 
randomização até a primeira ocorrência de um evento para determinado 
desfecho
● Estatística de Wald: valores de P e os intervalos de confiança de 95% para as 
razões de risco
● Modelo de regressão logística multivariada: análise da incapacidade geral e 
AVC incapacitante 
● Método de Kaplan-Meier: Demonstrar a possibilidade de ocorrência de um 
desfecho de acordo com o tempo, comparando as duas medicações
RESULTADOS
Pacientes
Método de 
Kaplan-Meier
DISCUSSÃO
Discussão
● Os pacientes com AVC isquêmico leve a moderado ou AIT de alto risco que 
receberam ticagrelor e aspirina = menor risco de AVC ou morte em 30 dias
● A incidência do desfecho secundário de AVC isquêmico subsequente foi menor 
em pacientes tratados com ticagrelor-aspirina 
● Não foi observado benefício em relação à incidência de incapacidade geral
● Ticagrelor-aspirina foi associado a maior risco de hemorragia grave e 
hemorragia cerebral 
Discussão
● Estudo Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke 
(POINT): incidência de eventos isquêmicos maiores 
○ 5,0% entre os pacientes que receberam clopidogrel-aspirina 
○ 6,5% entre aqueles que receberam aspirina isoladamente. 
● No estudo Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisability 
Cerebrovascular Events (CHANCE): risco de recorrência de AVC 
○ 8,2% entre os pacientes que receberam clopidrogel-aspirina
○ 11,7% entre aqueles que receberam aspirina sozinha. 
● A generalização dos resultados do estudo atual é limitada pela exclusão de 
pacientes que tiveram AVC grave, AVC cardioembólico ou que iniciaram o 
tratamento mais de 24 horas após o início dos sintomas.
CONCLUSÃO
Conclusão
● Entre os pacientes com AVC isquêmico leve a moderado ou AIT de alto risco 
que receberam ticagrelor e aspirina, o risco de AVC ou morte foi menor do 
que entre os pacientes que receberam apenas aspirina. 
● A incidência de incapacidade geral foi semelhante nos dois grupos
● O risco de hemorragia grave foi maior entre os pacientes que receberam 
ticagrelor-aspirina do que entre aqueles que receberam aspirina 
isoladamente durante 30 dias.
ROTEIRO
Ponto 1: a hipótese
● 1.1: Qual a hipótese da pesquisa?
○ O tratamento de 30 dias com ticagrelor e aspirina é superior à aspirina isolada na redução de risco 
de acidente vascular cerebral ou morte subsequente entre pacientes com isquemia cerebral não 
cardioembólica aguda.
● 1.2: Qual a relevância clínica do estudo?
○ AVC é uma das principais causas de morte e incapacidade grave a longo prazo em todo o mundo. 
○ 2013: estimativa de 6,5 milhões de mortes relacionadas ao AVC
○ Entre os pacientes com AVC e AIT, o risco de um acidente vascular cerebral isquêmico subsequente é de 
aproximadamente 5 a 10% nos primeiros meses.
○ Risco elevado de AVC subsequente
○ Dessa forma, o estudo é relevante pois ele busca um tratamento de forma a reduzir o risco de acidentes 
isquêmicos subsequentes e, consequentemente, de morte entre pacientes que sofreram AVC e AIT 
recente.
Ponto 2: o delineamento do estudo
● 2.1: Você faria este estudo de forma diferente?
○ Incluir pacientes que tiveram AVC grave, cardiogênico ou que começaram os 
sintomas após 24 horas
○ Aumentar a quantidade de negros no estudo
○ Aumentar o tamanho da amostra
● 2.2: O delineamento do estudo é observacional ou experimental?
○ Experimental
○ Ocorre intervenção
○ Exposição provocada pelo investigador
Ponto 3: Classificação do estudo
● Qual é o tipo do estudo?
○ Ensaio clínico
○ Um grupo sofreintervenção e outro não
○ Exposição provocada pelo próprio investigador
○ Comparar tratamentos
Ponto 4: O desfecho
● 4.1: Quais são os parâmetros de desfecho do estudo?
○ Desfecho primário: AVC ou morte em 30 dias. 
○ Desfechos secundários: primeiro AVC isquêmico subsequente e incapacidade 
■ AVC: escala NIHSS
■ Incapacidade: escala de Rankin modificada
■ Morte: visita de 30 a 34 dias
● 4.2: A determinação do desfecho é acurada?
○ Sim
○ Critérios claros e objetivos
○ Investigadores tiveram contato direto com pacientes
Ponto 5: Os grupos
● 5.1: Existe aleatorização ou pareamento de boa qualidade?
○ Estudo Randomizado
○ Critérios de inclusão e exclusão bem definidos
○ Grupos com características semelhantes
● 5.2: O estudo é bem controlado?
○ Ensaio clínico randomizado, duplo cego 
○ Grupo controle com placebo
○ Grupos comparáveis
Ponto 6: Vieses
● 6.1: O método de seleção pode ter introduzido vieses na determinação dos 
resultados?
○ Ausência de negros (maior risco de doença cardiovascular)
○ Critérios de inclusão e exclusão bem definidos e determinados por medidas 
objetivas
○ Estudo randomizado = redução dos vieses de seleção
○ Perda amostral não foi direcionada a um único grupo
● 6.2: A determinação da doença ou da exposição pode estar enviesada?
○ Dependem da avaliação do investigador
○ Parâmetros de desfecho claros, diretos e objetivos, medidos por meio de escalas 
(NIHSS e ABCD2) 
○ Estudo duplo cego reduz vieses de informação
Ponto 6: Vieses
● 6.3: Variáveis de confundimento podem estar presentes?
○ Critérios de inclusão e exclusão bem definidos
○ Estudo bem randomizado na proporção 1:1 acaba anulando as variáveis de 
confundimento 
● 6.4: Se há vieses em que direção eles afetam os resultados?
○ Viés não diferencial
○ Aleatorização e mascaramento
○ Deslocamento no sentido de H0
Ponto 7: Análise estatística
● 7.1: Os métodos estatísticos empregados são adequados?
○ Modelo de Cox: Análise do tempo desde a randomização até a primeira ocorrência 
de um evento para determinado desfecho para estimar o HZ entre os dois grupos
○ Teste de Wald: Determinar valor de P e intervalo de confiança de 95%, ele 
estabelece qual variável tem mais influência para o desfecho 
○ Regressão logística multivariada: incapacidade geral e AVC incapacitante, utilizada 
pois existem muitas variáveis que são fatores de risco para o desfecho
○ Método de Kaplan-Meier: Demonstrar em um gráfico a possibilidade de ocorrência 
de um desfecho de acordo com o tempo, comparando as duas medicações
● 7.2: O tamanho da amostra é adequado?
○ 647 desfechos primários: 90% de poder assumindo um HR de 0,775 a favor do 
ticagrelor com um nível de significância de 4,996%
○ Para isso seria necessário a randomização de 11000 pacientes
○ Foram randomizados 11016
Ponto 8: Interpretação dos resultados
● 8.1: O efeito observado é grande ou pequeno?
○ Desfechos primários: HR de 0,83
○ Desfechos secundários: HR de 0,79 (AVC) e HR de 0.98 (incapacidade)
● 8.2: Existe poder estatístico suficiente para determinar corretamente 
presença ou ausência de significância?
○ Intervalos de confiança curtos e não englobam o valor 1
○ Desfecho primário: IC (0,71-0,96); P menor que 0,05
○ Desfechos secundários: AVC - IC (0,68-0,93)
 Incapacidade - IC (0,89 - 1,07)
Ponto 9: Aplicação dos resultados
● 9.1: Existe validade externa no trabalho?
○ Estudo multicêntrico realizado em 28 países
○ Ensaio clínico bem controlado
○ Afasta grupo do estudo da população real
● 9.2: De que forma o trabalho influencia a prática clínica?
○ Propõe um novo método de tratamento para prevenção de AVC subsequente
○ Pacientes com AVC isquêmico leve a moderado ou AIT de alto risco possuem menos 
risco de AVC subsequente ou morte
FIM