AINES E BRADICININA

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FARMACOLOGIA – INFLAMAÇÃO
· Resposta inflamatória: Conjunto de eventos bem coordenados e tem como principais sinais e sintomas os sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, dor, hiperemia(vermelhidão) e perda de função(recentemente introduzido). Esses sinais cardinais da inflamação mesmo antes de se conhecer os detalhes bioquímicos e moleculares, na época de a.C.
· Resposta inflamatório é um evento fisiológico essencial, entretanto, na situação clínica encontra-se pacientes na qual essa resposta inflamatória está causando muito mais danos do que benefícios ao organismo. É uma decisão clínica difícil pois, ao suprimir essa resposta inflamatória, provoca-se consequências deleterias ao indivíduo. Ela é fisiologicamente necessária até onde ela seja capaz de gerar uma solução. Ela envolve a ativação do sistema complemento, lesão celular e liberação de enzimas celulares. NF-kB estimula a proliferação dos mediadores endógenos.
· Processo inflamatório normalmente está associado a dor e a febre
· São substâncias algogênicas, ou seja, reduzem o limiar de ativação das fibras nociceptoras.
· Pirogênos no SNC provocam uma elevação do padrão de temperatura corporal, caso esse valor seja acima do valor que as proteínas suportam e as levam em desnaturação isso pode ser fatal para o indivíduo.
DERIVADOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
· Esse ácido, uma vez metabolizado no nosso organismo vai dar origem a vários produtos que vão dar origem a respostas inflamatórias em nosso corpo. Em indivíduos saudáveis eles são metabolizados para dar origem a bradicininas que são em quantidade essencial para a função fisiológica do nosso corpo. 
· O ácido araquidônico também é conhecido como Ácido eicosatetraenócio.
· O ácido araquidônico não é produzido pelo nosso organismo ele é proveniente da nossa dieta.
· Ele é encontrado fazendo parte da composição da nossa membrana plasmática sob a forma de fosfolipídeos.
· Ácido araquidônico é um componente importante para a composição da MP, não é encontrado sob a forma de ácido araquidônico mas sim sob a forma de fosfolipídeos. Ele é liberado da membrana sob forma de ácido araquidônico através de estímulos que ativam a enzima Fosfolipase-A2 que degradam os fosfolipídeos e os liberam sob a forma de ácido araquidônico. Alguns fármacos agem inibindo a enzima Fosfolipase-A2(corticosteróides) inibindo a liberação de ácido araquidônico e outro fármacos que inibem outras etapas desse metabolismo.
· As vias mais bem estudadas e de importância fisiológica e farmacológica são as vias da COX e as da Lipo-Oxigenases, que tem participação na dor e na febre.
· Uma vez liberado o ácido araquidônico é submetido a ação das COX são transformados em metabólitos intermediários conhecidos como endoperóxidos cíclicos e, dependendo do tecido-alvo, variam o produto final. 
VIA DAS COX
· No caso das células endoteliais, elas expressam em elevada quantidade a prostaciclina sintetase que agindo sob os metabólitos intermediários dão origem as prostaciclinas(PGI2 É A MAIS IMPORTANTE DELAS). Nas células endoteliais essas prostaciclinas agem como vasodilatador e anti-plaquetários.
· Nas plaquetas exige uma expressão muito grande da tromboxano sintetase que, agindo sob os metabólitos intermediários, dá origem ao tromboxano A2(TxA2) que promove a vasoconstricção e agregação plaquetária.
· A produção de prostaciclina e tromboxano A2 deve ser equilibrada para garantir a manutenção da fluidez e tônus da microvasculatura. Algumas doenças de ordem cardiovascular estão diretamente associadas a um desequilíbrio na produção desses 2 produtos. Por exemplo, propensão a formação de trombos provavelmente é um desequilíbrio que tende a produção de TxA2.
· Em caso de CML eles também produzer prostaglandinas que tem efeitos importantes nesse tecido contribuindo para a sua manutenção, ou aumento a diminuição está relacionados a desequilíbrios. PGF2-alfa, relacionada a broncoconstricção e contração uterina.
· As células leucocitárias(macrofágos e monócitos) expressam as enzimas isomerases que agem sobre os metabólitos intermediários produzindo as prostaglandinas E2(PGE2 – Dupla ligação), que é a prostaglandina responsável pelo aumento da vasodilatação(eritema), permeabilidade vascular(edema), pirogênese(febre) e algogênica(promove aumento da sensação de dor).
Via das Lipo-oxigenases(LOX)
· Dão origem a metabólitos intermediários que possuem tempo de meia-vida de milissegundos e os produtos desses metabólitos também são MUITO MUITO curtos, tendo no máximo minutos de ação. 
· As LOX levam a produção de HPETE que nos leucócitos dá origem aos LEUCOTRIENOS(LTA4) pois os leucócitos possuem enzimas que agindo sobre esse metabólito intermediário consegue produzir leucotrienos. O primeiro leucotrieno produzido é o leucotrieno A4 que outras enzimas agindo sobre esse produto dão origem a outros leucotrienos como: LTB4(Excelente agente quimiotáxico, ou seja, atrai leucócitos para o local onde está ocorrendo estresse fisiológico), LTC4 e LTD4(Produzidos em alta-escala durante o conhecido CHOQUE ANAFILÁTICO, com importante ação na broncoconstricção).
· Também podem ser produzidas lipoxinas(LXA4 e LXB4), que, durante o processo inflamatório o tecido que está sendo inflamado possui uma pequena produção dessas lipoxinas. Essa inflamação precisa ter uma temporalidade para não danificar o tecido, mas também não pode ter duração curta pois caso ela seja curta o agente que está promovendo o dano pode não ser eliminado. Lipoxinas são importantes como agente antiinflamatórios.
· São conhecidas duas formas da COX, a COX-1 e COX-2. Também tem a COX-3(SNC).
COX-1: Conhecida como forma contínua ou constitutiva. É uma isoforma que permanentemente está ativa em nosso organismo independente de processo inflamatório e é importante para a produção de prostaglandinas envolvida na manutenção de várias funções fisiológicas como a produção de TxA2(Coagulação é iniciada a partir da agregação plaquetária – formação do tampão plaquetário). Ao nível do TGI temos a produção das prostaglandinas E1, E2 que sao extremamente importantes para a integridade da nossa mucosa gástrica(citoprotetoras), elas também diminuem a produção de HCl, promovem a vasodilatação e formação de muco. Outro tecido que tem dependência importante das prostaglandinas é o tecido renal, para a manutenção do fluxo sanguíneo renal adequado.(PLAQUETAS, TGI e RIM).
· Um dos produtos importantes são os prostanoídes, chamam-se assim pois os primeiros estudos que detectaram a presença de prostaglandinas no nosso organismo foi realizado no sêmen humano, por isso, pensaram que apenas a próstata poderia produzir essas substâncias(dai prostanóides), posteriormente percebeu-se que todos os tecidos produzem essas substâncias. Prostanoídes todos os produtos da COX.
· Eicosanoides: Todos os produtos derivados do ácido araquidônico.
· Prostanoides: Todos os produtos derivados do ácido araquidônico através das COX.
· Os produtos da COX sempre estão presentes em nosso organismo independente de estado inflamatório.
· COX-2: Presente pontualmente em alguns tecidos. Por isso é chamada de induzida ou induzível, diferente da COX-1 não se encontra ativada em todos os tecidos, ela se encontra ativada em todos os tecidos somente em períodos inflamatórios, entretanto, ela também é constitutiva de alguns tecidos como rim, vasos, TGI, SNC. Ela é DIRETAMENTE ASSOCIADA AO PROCESSO INFLAMATÓRIO, embora a COX-1 também seja ativada. Então um fármaco deve preferir inibir a COX-2 para ter menos efetios adversos. Entretanto, inibidores seletivos da COX-2 apresentaram possuir uma maior incidência de efeitos adversos no sistema cardiovascular e cerebrovascular, visto que ele inibe a formaçãode PGI-2 que é um antiagregante plaquetário e vasodilatador.
· OBS: Glicocorticoídes atuam inibidino a Fosfolipase A2(anexinas), logo, inibem a formação de ácido araquidônico, impedindo a cascata de formação dos eucosanoides logo no começo. Também dimuem a quantidade de COX-2 mas não de COX-1.
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS
· TGI: PGE2 e PGI importantes(Agentescitoprotetores – PGE2 principalmente).Todos os derivados do ácido araquidônico desencadeia suas respostas através de receptores específicos para cada um deles. Essas prostaglandinas promovem VASODILATAÇÃO(Aumento do Q sanguíneo), diminui a produção de HCl e aumentam a produção de muco e são mitogênicas(promovem a proliferação dessas células).
· Tecido Renal: Participam na manutenção da fisiologia renal. No rim a PGE2 e PGI2 tem importante na manutenção do FLUXO SANGUÍNEO RENAL, essas prostaglandinas produzidas pelo rim tanto no nível do córtex e medula são importantes para se contrapor ao efeito vasoconstrictor de substâncias endógenas como AT2 e noradrenalina(potentes agentes vasoconstrictores) agindo nas artérias aferentes e eferentes, logo o contrabalanço com essas substâncias são essenciais para manter o Q sang. Renal.
· Plaquetas: TxA2(Receptor FP) possui um importante papel vasoconstrictor e de AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIO. PGI2(Receptor IP) tem efeito exatemente oposto. O equilíbrio na produção desses 2 metabólitos é extremamente importante para manter o fluxo e viscosidade sanguínea.
· Brônquios: Promovem contração a PGF2, LCT, LTD e TXA
· Vasodilatação/Broncodilatação: PGI2(E. Normalmente os indivíduos portadores de asma são tratados com drogas que são capazes de antagonizar o efeito dos 2 leucotrienos(LCT, LTD2) que na musculatura lisa bronquica promove intensa constricção.
· Útero: PGE e PGF2-Alfa são agentes contraturentes da musculatura lisa uterina. A presença dessas duas substâncias é extremamente importante no trabalho de parto, no final da gestação a produção delas são extremamente importantes.
· Indução de febre: PGE2, febre é um evento fisiológico importante para o nosso organismo sinalizando que algo está errado.
· Sensibilização das terminações nociceptivas periféricas: PG’s São substâncias algogênicas, causam hiperalgesia e sensibilização das terminações nervosas, ou seja, reduzem drasticamente o limiar de dor.
· Deficiência de PG: Arterosclerose, isquemia cardíaca e das extremidades.
· Excesso de PG: Artrite, quadro inflamatório de dor e febre associada a inflamação a nível de musculatura, articulação, etc..
RECEPTORES DOS EICOSANOIDES
Todos os efeitos mencionados acima são associados a interação dos eucosanoides com receptores na superfície de membrana(metabrotopós), e a interação com esses receptores transmembrana de PTN’G EXCITATÓRIA OU INIBITÓRIA(depende do tipo de tecido), eles possuem subtipos de receptor:
Receptores dos prostanoides:
· Receptores da PGE2: São os EP, vão de 1 a 4 (EP1, EP2, EP3 e EP4). PGE2 É O PRINCIPAL PARA a reação inflamatória(POTENCIAL PIROGÊNICO- AGE NO HIPOTALAMO e POTENCIAL ALGOGÊNICO). Aumentam contração no TGI e também na citoproteção e diminuição na secreção de HCl. Aumenta contração uterina(dinoprosta). Aumenta fluxo sanguineo renal.
· Receptor EP2,4: Atuam aumentando o AMP’c e portanto promovendo o RELAXAMENTO. Inibem a agreção plaquetária(EP2), Vasodilatação(Impotência sexual – alprostadil- MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASE AO REGULAR A P.A), relaxamento do TGI, VASODILATAÇÃO RENAL, 
· Receptor EP1: Atua aumentando o Ca2+ intracelular, promovendo CONTRAÇÃO. Vasoconstricção e BRONCOCONSTRICÇÃO, contração do TGI, citoproteção gástrica.
· Receptor EP3: Ação variada, pode aumentar Ca2+(baixas doses) ou inibir a produção de adenilatociclase(Diminuindo o AMP’c). Possui ação antioxidante protetora no coração. INIBIÇÃO DA SECREÇÃO GÁSTRICA, AUMENTA SECREÇÃO DE MUCO PELA MUCOSA GÁSTRICA, AUMENTA A CONTRAÇÃO UTERINA.
· Repcetor E4: Envolvido na manutenção do canal arterial aberto. AINE’s induzem o fechamento do canal arterial persistente nos recém-nascidos. RESTO = EP2(Vasodilatação, aumentando a permeabilidade capilar).
· Receptor PGF2-Alfa: São os receptores FP. Aumentam contração no TGI. Aumenta a contração uterina(carbaprosta). Ativa o SRAA e provoca aumenta da PAM. Contração do músculo esfíncter da íris AUMENTA A DRENAGEM DE HUMOR AQUOSO E DIMINUI A PIO(AGONISTA FP - LATANOPROSTA). BRONCOCONSTRITOR
· Receptor PGI: São os receptores IP. Vasodilatação. hipotensão e taquicardia reflexa(Via IV). Inibem agregação plaquetária. Proteção do stress oxidativo no coração(MEDIADO PELA COX-2!!!). Causam aumento de permeabilidade vascular, com isso, importante na inflamação. BRONCODILATAÇÃO(TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR). Atuam na citoproteção, diminuição na secreção de HCl(misoprostol). Aumentam fluxo sanguíneo renal. 
· Receptor TxA2: São os receptores TP. CV – Vasoconstrictor e mitótico das CML. Aumenta o estresse oxidativo no coração. BRONCOCONSTRICÇÃO.
· Receptor PGD2: Receptor DP2. Vasodilatação. Inibição da agregação plaquetária. Contribui para a cessação do processo de inflamação. Quimiotaxia. BRONCOCONSTRICÇÃO(PRINCIPAL).
Dessa interação resulta na produção de origem de segundos mensageiros como IP3 e DAG formando AMP’c.
Receptores dos Leucotrienos:
· LTC4 e LTD4: Aumentam a permeabilidade das vênulas pós-capilares, causa vasoconstricção em baixas doses. CysLT 1 e 2- Atuam em resposta pró-inflamatórias através da quimiotaxia, aumentam a permeabilidade vascular. BRONCOCONSTRICTORES 1000X MAIS POTENTES QUE A HISTAMINA, TAMBÉM AUMENTAM A PRODUÇÃO DE MUCO NO TRATO RESPIRATÓRIO.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
· Aborto terapêutico: PGE2(Dinoprostona – Receptor E ). São utilizados bastantes de forma clandestina para induzir ao aborto. Quando é utilizado no aborto terapêutico geralmente é indicado até o primeiro trimestre da gravidez e normalmente é associada com outros fármacos abortivos(drogas citotóxicas como metotrexato, etc..).
· Hipertensão pulmonar(NÃO HAS): Analógos sintéticos de PGI2 – Illoprosta, epoprostenol. São utilizados na hipertensão pulmonar pois a PGI2 tem ação dilatadora na vasculatura pulmonar através dos receptores IP.
· Antiplaquetário: PGI2. É tão boa quanto a da heparina e, por isso, em indivíduos sensíveis a heparina pode-se utilizar a PGI2(De forma subcutânea) para evitar quadros de embolia. É também bastante efetiva em circulação extracorporéa(dialíse), receptor IP.
· Trato grastointestinal: Citoproteção através de PGE1(Misoprostol – citotec), muitas mulheres usam pra induzir aborto clandestinamente. Entretanto, ela é muito utilizada para evitar ulcerações gástricas em indivíduos que utilizam drogas capazes de lesar a parede do TGI.
· Impotência masculina: PGE1-Alprostadil, administração intracavernosa ou supositório através de intra-ureteral.
· Glaucoma: PGF2 – Latanoprosta, bimatoprosta e travoprosta. Utilizada no tratamento de glaucoma de ângulo aberto, os estudos mostram e comprovam que esses fármacos aumentam a drenagem do humor aquoso e diminuem a PIO do glaucoma de ângulo aberto.
· Inibidores dos leucotrienos(LK): Asma. São substâncias que agem como antagonista dos receptores de leucotrieno e são utilizados no tratamento da asma brônquica, NÃO É DE 1ª ESCOLHA mas em indivíduos refratários a outras drogas pode-se utilizar os inibidores dos leucotrienos.
· Indução do trabalho de parto: PGE1 e PGE2. Possuem ação de contratura na musculatura uterina, a musculatura uterina é sensível a essas prostaglandinas em todos os períodos de gravidez, por isso é utilizada como agente abortivo.
BRADICININA E CININAS CORRELATAS
· Distintos do ácido araquidônico
· Entendimento da resposta inflamatória pois a maioria das doenças envolve a resposta inflamatória
· Não tem relação nenhuma em questão de estrutura química com as da COX
· Também tem participação no processo inflamatório
· Bradicina é a principal das cininas, como os outros mediadores clínicos ela é liberada quando ocorrem lesões teciduais, reações alérgicas, infecção viral e outros eventos inflamatórios.
· Ocorrem através de reações proteolíticas, ou seja, são pequenes peptídeos. São também considerados autacoídes.
· Estão envolvidas na resposta inflamatória, são substâncias algogênicas(é potencializada ainda mais na presença de prostaglandinas), promovem vasodilatação(estase sanguínea naquele local que exerce pressão e aumenta a permeabilidade vascular ao afastar as células endoteliais).Ocorre a síntese de prostaglandinas que produzem substâncias vasodilatadoras(NO e prostaciclinas).
· Fator XII da coagulação, pré-calicreína.
· Calidina tem um tempo de meia-vida muito menor que a bradicina, pois a calidina é convertida em bradicina pea enzima aminopeptidase. Por isso a bradicina é dita a principal cinina em nosso organismo.
· Sistema KKK(BR – CCC)
METABOLISMO DAS CICINAS
· Uma vez produzidas elas não permanecem indefinidamente no sangue e possuem um tempo de meia-vida muito curto(no máximo alguns minutos), são metabolizadas por 2 tipos de enzimas que são a CININASE I e CININASE II. 90% da bradicinina é metabolizada pela CININASE I.
· CININASE II = ECA(Pulmaõ, cels. Endoteliais, rim). Essa enzima que corverte calicreína em bradicinina
· Receptor constituivo – B2, sempre existe
· Receptor B1 sua quantidade é aumentada no processo inflamatório – Receptor indutível
· A bradicina também interage com receptores transmembrana acoplado a PTN’g, promovendo a formação de IP3 e DAG, favorecendo a saida de cálcio. Ao ativar esses receptores ela também é capaz de ativar a fosfolipase A2 que é responsável pela liberação do ácido araquidônico dos fosfolípideos de membrana. É importante sobretudo no pulmão, rim e endotélio.
· Aminopeptida converte a calidina em bradicinina
· Ações fisiológicas da bradicina também está associada a biossíntese das prostaglandinas. As ações fisiológicos são relacionadas ao receptor B1
· Dor aguda relacionada ao processo inflamatória está diretamente associada aos receptores do tipo B2
· B2 é receptor do tipo constituivo, ou seja, sempre estão presentes
· B1 é receptor indutível, ou seja, aumenta em resposta a processos inflamatórios
· Dor da inflamação crônica está relacionada aos receptores B1
· Inflamação(Recepetor B1 do macrofágo) – IL-1, TNF-Alfa
· Sistema cardiovascular(BK-Vasodilatação)
· Reprodução: Aumenta a espermatogênese e a motilidade dos espermatozóides.
· Tosse dos IECA – Pode ser utilizado anti-histamínico pra melhor tosse, só que causa sonolência sobretudo em idosos.
· Calidina tem afinidade igual por ambos os receptores B1 e B2
· Bradicina tem maior afinidade por B2 do que por B1
· Cininas são utilizadas no tratamento da fertilidade masculina apenas na OLIGOSPERMIA
· A administração de cicinas em conjunto com quimioterápicos facilita a passagem na BHE para tratamento de tumores cerebrais. Isso se deve a contração das células endoteliais provocadas pela bradicinina, contração essa que leva a um aumento nas junções intercelulares, facilitando a passagem dos fármacos quimioterápicos.
INIBIDORES DA CALICREÍNA – não precisa decorar os nomes
· Utiliza-se quando estão envolvidas na exacerbação da produção de cininas como pancreatite aguda, edema cerebral e septicemia, angioedema. 
· Calicreina é a enzima que converte cininogênio de APM e BPM.