Resumo - Farmacologia (Autacóides, AINES, corticóides, histamínicos, etc)

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RESUMO - ED E 3ª AVALIAÇÃO
A󰈖T󰉚󰉑ÓI󰉌󰉋S
São hormônios de ação local (auto-remédio celular)
- Histamina;
- Serotonina;
- Eicosanóides;
- Citocinas;
- Cininas;
- Óxido nítrico;
- Angiotensina.
Aut󰈀󰇹ó󰈏󰇶es 󰈩 󰇽󰈝󰉄ag󰈡󰈝󰈏󰈼ta󰈻 I (󰈋is󰉃󰈀󰈛󰈏na 󰈩 󰈻󰇵󰈹ot󰈡󰈝󰈏󰈞a)
Histamina (B-aminoetilimidazol):
Autacóide produzido por um tipo especial de célula, mastócitos principalmente e por
basófilos.
HISTIDINA—-------—-------------> HISTAMINA
h�tidina dсc�boxil�e
Amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina, que é descarboxilada
através da enzima histidina-descarboxilase
● Armazenada em vesículas (em mastócitos e basófilos)
● Sofre metabolização rápida
● É eliminada na urina na forma de metabólitos
● Está presente em todos os tecidos do organismo, principalmente no PULMÃO, PELE
DA FACE, MUCOSA NASAL, ESTÔMAGO e VASOS SANGUÍNEOS
● No SNC a histamina atua como NEUROTRANSMISSOR (atua no controle da
termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e regulação
cardiovascular)
● As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que estimula as
células parietais a liberar H+.
Ainda que a própria histamina não seja usada como um medicamento, o emprego de seus
antagonistas (os antihistamínicos) possuem grande importância terapêutica em diversas
enfermidades na Medicina Veterinária.
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- A administração oral de histamina não promove o aparecimento de quaisquer
efeitos farmacológicos, pois ela é rapidamente biotransformada no fígado e pelas
bactérias presentes no intestino.
- A concentração varia de acordo com o tecido e a espécie animal.
- Também está presente como componente de venenos e nas secreções de picaduras
de insetos.
No SNC:
A histamina pode ser encontrada em outras células do sistema gastrintestinal, endoteliais,
na derme, e também em alguns neurônios do SNC (hipotálamo), em células de crescimento
ou de tecidos em regeneração.
No SNC de mamíferos, a histamina é sintetizada no NÚCLEO TUBEROMAMILAR do
hipotálamo e os neurônios desta região projetam-se difusamente pelo cérebro e estão
envolvidos em diversas funções, tais como sono/vigília, secreção hormonal, controle do
sistema cardiovascular, termorregulação, apetite, aprendizado e memória.
Resposta a lesão:
A liberação de histamina pode ser a principal resposta a uma lesão, embora na maioria das
vezes seja apenas um dos mediadores químicos envolvidos. Dessa forma, a liberação de
seus locais de armazenamento pode ocorrer após ação de agentes que causem a lise das
células (toxinas, agentes físicos), agentes sensibilizantes ou por estimulação direta, como
ocorre por alguns medicamentos (p, ex, a dtubocurarina).
Biotransformação:
A biotransformação pode ocorrer através de reações de metilação ou de oxidação, por meio de duas
vias metabólicas.
A histamina pode ser transformada em Nmetilhistamina pela ação da enzima
Nmetiltransferase ou imidazolNmetiltransferase. A Nmetilhistamina sofre principalmente a
ação da monoaminoxidase (MAO), formando o ácido metilimidazolacético. Pode também
passar por desaminação oxidativa através de reação catalizada pela histaminase (diamina
oxidase), originando o ácido imidazol-acético.
Armazenamento e liberação:
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Mecanismo de ação:
Tipos de receptores:
- H1: envolvidos com o sistema imune, encontrados no músculo liso, endotélio
vascular, cérebro (autoreceptor).
Acoplados à proteína Gq, promovem ativação da PkC e ativam fator de transcrição
(NF-kB);
- H2: acoplado à proteína Gs, portanto ativam a adenilatocliclase e como
consequência aumenta níveis de AMPc.
- H3 e H4: inibitórios
Papel mediador em vários processos inflamatórios:
- Receptores H1: ativam terminações nervosas sensitivas que medeiam a dor e o
prurido;
- Receptores H2 e H4:
● Vasodilatação;
● Aumento da permeabilidade capilar;
● Edema;
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● Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias);
● Inibição da liberação dos lisossomas;
● Inibição da ativação de linfócitos B e T.
- Receptores H3: liberação de peptídeos pelos nervos em resposta a inflamação.
Sistema Cardiovascular (receptores H1 e H2):
● Vasodilatação intensa → Hipotensão acentuada
● Ação cronotrópica e ionotrópica positiva (se deve principalmente à estimulação dos
barorreceptores desencadeada pela hipotensão)
● Dilatação dos vasos cerebrais
● Afastamento das células endoteliais dos capilares → Aumento da permeabilidade,
levando a um EDEMA.
Músculo liso:
● Contração do músculo liso
❖ Brônquios (mais sensíveis) → broncoconstrição (receptores H1)
Secreções exócrinas:
● Secreção de H+ no estômago (receptores H2)
Empregos terapêuticos: antagonistas:
● Bloqueio dos receptores da histamina
❖ Receptores H1 e H2 (mais importantes)
● Inibidores da degranulação dos mastócitos (ex.: cromoglicato)
Anti-histamínicos H1:
- São seletivos para receptores H1
→ ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem contratilidade do
miocárdio.
- Divididos em:
● 1ª geração
● 2ª geração
➔ Não provocam sedação, por não atravessarem a barreira
hematoencefálica (vantagem dessa geração).
- Farmacocinética:
● Emprego via oral
● Biotransformados pelo fígado
Ações adversas:
- Anti-histamínicos com ação antimuscarínica e anestésica local
→ Alterações cardíacas: taquicardia, palpitações, hipotensão e alterações do ECG.
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→ Alterações cardíacas mais graves: aumento do intervalo QT associado a irritmias,
fibrilação ventricular, parada cardíaca, devido a inibição de canais de k+ (Ex.:
terfenadina e astemizol - próscritos).
Outras ações (falta de seletividade):
● Sedação → compostos de 1ª geração
● Ação anti-emética e anticinetósica → compostos de 1ª geração
● Antimuscarínicos → ação parassimpaticolítica (ex.: etanolamina e etilenodiamina) =>
ação antiparkinsônica; efeitos adversos como glaucoma, retenção urinária,
constipação
● Antagonistas alfa-adrenérgicos → hipotensão ortostática (ex.: prometazina)
● Anestésicos locais (bloqueio de canais de Na+) → substitutos dos anestésicos locais
para pacientes alérgicos
OBS: É DIMENIDRINATO, AO INVÉS DE DIMENIDRATO (ESSE COMPOSTO É O COMPOSTO
PRESENTE NO MEDICAMENTO DRAMIN, LEMBRAR DO USO DELE PRA NÃO VOMITAR
DURANTE VIAGENS)
Ação anticinetósica: age contra enjoo por movimento (como quando viajamos)
Ação anti-emética: age contra o vômito em si.
A atividade antimuscarínica é quem causa espessamento das secreções brônquicas.
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Anti-histamínicos H2:
● Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1)
Ex.: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina
● Ação mais importante:
Bloqueio dos receptores H2 das células parietais do estômago, onde vai gerar uma
redução na secreção ácida e da pepsina (basal e estimulada por histamina,
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pentagastrina ou insulina), por isso pode ser usado em casos de pacientes com uma
secreção exacerbada de ácido clorídrico no estômago.
Primeira geração (atravessam a barreira hematoencefálica):
Ace����do po���c�a� pa�� p�o��z��
se��çã�
Uti����do no t�a��m���o da do��ç� do
mo����n�o
Cloroferniramina Ciclizina
Difenidramina Difenidramina
Doxilamina Dimenidrinato
Hidroxizina Hidroxizina
Prometazina Meclizina
Segunda geração (não atravessam a barreira hematoencefálica):
Ba�x� �o��n��a� p��� �ro����r �e��çã� Não s����iv�
Acrivastina Desloratadina
Cetirizina Fexofenadina
Loratadina
Antagonistas H1 disponíveis (Goodman):
● Dibenzoxepinas tricíclicas (doxepina): Comercializada como antidepressivo tricíclico,
um dos antagonistas H1 mais potentes e exerce atividade antagonista significativa
nos receptores H2, embora não signifique maior eficácia clínica. Pode causar
sonolência. Pode causar desorientação e confusão mental.
●Etanolaminas (difenidramina): exercem atividade antimuscarínica significativa e
mostram tendência em causar sedação. A incidência dos efeitos adversos GI é baixa
neste grupo.
● Etilenodiaminas (piralamina): alguns dos antagonistas H1 mais específicos. Efeitos
centrais relativamente fracos, ocorre sonolência em uma parte significativa dos
pacientes. Efeitos adversos GI são muito comuns.
● Alquilaminas (clorfeniramina): entre os mais potentes antagonistas H1, possui menos
tendência de causar sonolência e mais apropriados para uso diurno. Efeitos
adversos à estimulação do SNC mais comuns que com outros grupos.
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Serotonina (5-hidroxitriptamina - 5-HT):
Derivada do Triptofano, a partir da descarboxilação do mesmo.
● Sítios de localização da 5-HT (células produtoras de serotonina):
❖ TGI (>90% nas células enterocromafins);
❖ Vasos sanguíneos (endoteliais);
❖ Plaquetas no sangue;
❖ SNC (núcleos da rafe);
Rec����r Sub���� Sis���� Tra��d����
5-HT (5-hidroxitriptamina) 5-HT 1A Gi/o cAMP
5-HT 1B Gi/o cAMP
5-HT 1D Gi/o cAMP
5-HT 1E Gi/o cAMP
5-HT 1F Gi/o cAMP
5-HT 2A Gq/11 ↑IP3/DAG
5-HT 2B Gq/11 ↑IP3/DAG
5-HT 2C Gq/11 ↑IP3/DAG
5-HT 3 Canal catiônico Canal catiônico
5-HT 4 Gs ↑ cAMP
5-HT 5A ?
5-HT 5B ?
5-HT 6 Gs ↑ cAMP
5-HT 7 Gs ↑ cAMP
Efeito sobre os tecidos e órgãos:
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● Receptor 5HT1/5-HT2 em músculo liso vascular: ação vasoconstritora;
● Receptor 5-HT2 em plaquetas: agregação plaquetária;
● Receptor 5-HT3 no TGI e no centro do vômito no bulbo: reflexo do vômito;
● Receptor 5-HT3 em (nervo vagal) aferente vagal (reflexo quimiorreceptor): reduz
frequência cardíaca, gerando uma bradicardia e hipotensão;
● Receptor 5-HT2/5-HT4 no músculo liso do TGI: aumento do tônus e do peristaltismo;
“Triptanos”:
● Agonistas seletivos 5-HT1D/5-HT1B (promovem vasoconstrição)
❖ Receptores 5-HT1D e 5-HT1B são encontrados preferencialmente em vasos
cerebrais e meníngeos
❖ Empregados no tratamento das crises de enxaqueca (já que é resultado de
uma vasodilatação cerebral)
● Fármacos de ação curta (T1/2 = 2-3h):
❖ Sumatriptano
❖ Almotriptano
❖ Eletriptano
❖ Rizatriptano
❖ Zolmitriptano
● Fármacos de vida longa (T1/2 > 6h):
❖ Naratriptano
❖ Frovatriptano
Ondansetrona:
● Antagonista seletivos 5-HT3
❖ Receptores 5-HT3 é encontrado no centro do vômito
❖ Empregados no tratamento da emese em pacientes em uso de quimioterapia
Tecaserode e prucaloprida:
● Antagonista seletivos 5-HT4
❖ Receptores 5-HT4 é encontrado no músculo do TGI
❖ Empregados no tratamento da síndrome do intestino irritável (aumentam a
motilidade do TGI)
Aut󰈀󰇹ó󰈏󰇶es 󰈩 󰇽󰈝󰉄ag󰈡󰈝󰈏󰈼ta󰈻 I󰈾 (󰇶er󰈎󰉏󰇽󰇶os 󰈗󰈎󰈦íd󰈏󰇹o󰈼)
- Derivados dos fosfolipídeos da membrana: eicosanóides
- Eicosanóides possuem 20 átomos de carbono
Subtipos: Prostaglandinas
Prostaciclina
Tromboxano A2
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Leucotrienos
- Também pode ser Fosfolipídeos modificados
Ex.: fator ativador plaquetário (FAP)
Eicosanóides:
● Formados a partir de ácidos graxos poliinsaturados (ácido araquidônico)
● Têm sido detectados em quase todos os tecidos e líquidos do corpo
● Sua produção aumenta em resposta a vários estímulos
Sinais Químicos para a liberação do Ácido Araquidônico:
A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a ativação da PLA2:
Isoformas da Ciclooxigenase:
● COX-1:
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❖ Forma constitutiva;
❖ Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins.
● COX-2:
❖ Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
❖ Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio vascular,
epitélio e neurônios;
❖ A expressão é inibida por corticóides.
Principais funções do Tromboxano:
- Produzido primariamente pelas plaquetas;
- Mobiliza o cálcio intracelular;
- Promove agregação plaquetária;
- Vasoconstrição;
- Contração do músculo liso.
Lipoxigenase produz leucotrienos.
Principais funções dos leucotrienos:
- Estimulação da contração da musculatura lisa;
- Indução da resposta alérgica;
- Indução da resposta inflamatória.
Inibidores da síntese de leucotrienos (como a prednisona e a prednisolona) são usados no
tratamento da asma.
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Mecanismo de ação dos Eicosanóides:
Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi que agem através da via
da adenilato ciclase.
Outros eicosanóides (PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas),
possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da fosfolipase C.
Funções fisiopatológicas da PGs e efeitos dos AINES:
P�s Funçã� Efe���� do� A�N��
PGE2
PGI2
Sensibilização das
terminações nervosas
das fibras nociceptivas
Analgésico (dor leve a
moderada)
PGE2 Centro termo-regulador
→ febre
Antipirético
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PGs Mediadores do processo
inflamatório
Anti-inflamatório
TXA2 Potente agregante
plaquetário
Anti-agregante
plaquetário
PGE2
PGI2
Mucosa gástrica →
citoprotetor
reduz secre. HCl e
aumenta Secr. Muco
Epigastralgia, náuseas,
gastrite, sangramento
GI, úlceras pépticas.
PGE2 Renal: vasodilatação
aumento FSR e FG
Retenção de Na/fluídos
(edema)
PGE2
PGE2alfa
Útero gravídeo:
contrações
Útero não gravídeo:
dismenorréia
Prolongamento da
gestação
Cinética dos autacóides no processo inflamatório:
Diante disso, vê-se a importância de iniciar o tratamento com anti-inflamatórios o mais
breve possível em relação ao começo do processo inflamatório, pois conforme o tempo
passa, maior será a resposta imune à inflamação, sendo assim, maior será a “bagunça”.
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AN󰈜󰈾-󰈽󰈯F󰈴A󰈱󰉝TÓ󰈤󰈽O 󰈯Ã󰈮 󰉈S󰈜E󰈣󰈮󰈽DA󰈴 (󰉝󰈽󰈯Es)
Sinais cardinais da Inflamação
- Calor: aumento da temperatura, ocasionado pelo aumento do fluxo sanguíneo e
aumento do metabolismo celular.
- Rubor: hiperemia, aumento do fluxo sanguíneo, vermelhidão.
- Tumor/edema: em virtude do aumento da permeabilidade vascular, as células
atravessam os vasos sanguíneos para os tecidos, o que é importante para que as
células possam destruir o agente causador da inflamação, mas juntamente com as
células vai o plasma sanguíneo, o acúmulo do plasma nos tecidos causa o edema.
- Dor: causada pela produção de substâncias que vão aumentar a sensibilidade das
fibras nó receptivas da dor e portanto vão indicar qual região está ocorrendo a
lesão, qual a região que há a necessidade de tomar providência para retirar o
agente lesivo.
- Perda da função: em virtude do aumento da temperatura, do rubor, do aumento do
fluxo sanguíneo, do edema e da dor, muitas vezes é observado no local de
inflamação, a perda da função. 5º sinal cardinal da inflamação, em consequência
dos outros 4 sinais cardinais.
Componentes da inflamação aguda
- Resposta imunológica inata - liberação de autacóides, contração de arteríolas;
formação de edema (dilui o agente agressor, impedindo que seja mais tóxico, mais
agressivo ao tecido) e exsudação local rica em mediadores químicos
(quimioatraentes, as células fagocitárias serão atraídas para o local onde o agente
agressor está localizado, porque vão produzir quimiocinas, citocinas - moléculas
quimioatraentes - que vão promover a chegada, vão indicar o local da inflamação e
vão favorecer a chegada das células inflamatórias);
- Resposta imunológica adaptativa - ativação de células competentes contra possíveis
patógenos na inflamação. (vão reconhecer especificamente moléculas de superfície
nos agentes agressores e vão produzir uma resposta específica para aquele agente
agressor).
Resposta imune inata
- Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados à patógenos
(PAMPs) por receptores de reconhecimento padrão (Toll) nos macrófagos.
- A interação de uma PAMP com um receptorToll faz com que a célula dendrítica ou o
macrófago respondam imediatamente; vias de sinalização intracelular ativam a
produção de citoquinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina.
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Os macrófagos ao reconhecerem os patógenos, produzem IL-1 (interleucina 1) e TNF-α
(fator de necrose tumoral alfa) que agem nas células endoteliais, vão induzir que elas
produzam moléculas de adesão (adesinas). Após essas células se expressarem, os fagócitos,
que vão chegar pela corrente sanguínea, vão se aderir a essas células de adesão. Ao se
aderirem, as células inflamatórias, ou locais, que sofreram ação do microrganismo, vão
produzir quimiotaxinas (C5a, LTB4 (leucotrieno), IL-8 (interleucina 8), PAF (fator ativador de
plaquetas)- todos eles são produzidos e vão atrair o fagócito). Ao chegar ao local da
inflamação, esse fagócito atraído pelas quimiotaxinas, vai promover a fagocitose (mediada
por complemento, principalmente o C3b e IgG. Após isso, o microrganismo é fagocitado, o
fagócito produz mecanismos de degradação (digestão) desse microrganismo e então a
infecção é finalizada.
Então tudo começa com o macrófago reconhecendo os padrões moleculares da superfície
desse microrganismo.
Resposta benéfica:
- Se não houvesse inflamação, microrganismos estariam livres para penetrar nas
mucosas e feridas, não existiria cicatrização.
Resposta maléfica:
- Quando a inflamação interfere seriamente na função do órgão acometido pode
ocorrer uma ameaça maior que a inicial. Exs.: cirrose hepática, artrite reumatóide e
choque anafilático.
- Por isso, muitas vezes é necessário a utilização de fármacos que reduzam a resposta
inflamatória, em razão de não lesionar/diminuir a função de órgãos e tecidos.
Ciclooxigenase transforma o Ácido Araquidônico em: prostaglandinas, prostaciclinas e
tromboxano a2.
Existem, pelo menos, duas isoformas da ciclooxigenase:
Cox-1
- Constitutiva;
- Produzida e expressa em: estômago, rim, plaquetas, útero e SNC.
Cox-2
- Induzida (por sinais ou estímulos inflamatórios);
- Macrófago, linfócito, PMN (células polimorfonucleares), endotélio vascular).
- Constitutiva no rim e SNC.
Constitutiva significa dizer que ela é constantemente produzida por essas células,
independem de uma indução, independem de estímulo para serem produzidas.
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Luteólise: degradação do corpo lúteo
Hiperalgesia: aumento de sensibilidade à dor
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COX-1: Relacionada com a manutenção da função renal
COX-2 induzida: Encontrada em células inflamatórias, responsáveis pela produção da dor e
pela organização do processo inflamatório.
COX-2 constitutiva: importante na transmissão nervosa dos neurônios.
Comparação da estrutura proteica da COX-1 e COX-2: aparecimento do ‘bolsão’ na COX-2,
essa alteração estrutural é extremamente importante para a interação com inibidores
seletivos da COX-2, que são moléculas maiores que necessitam de espaços maiores para
poderem interagir e inibir essa enzima.
Agentes Antiinflamatórios:
- Glicocorticóides (AIES);
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- Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES)
> Amplamente utilizados
> Existem mais de 50 AINES diferentes
> Nenhum deles atua na modificação dos sinais da inflamação
> Praticamente todos estes possuem efeitos indesejáveis
> Efeito “AAA”: Antiinflamatório, Antipirético e Analgésico
A invenção da Aspirina:
- 1897, Felix Hoffman
- Ele via que as pessoas utilizavam as cascas do tronco da planta Salix alba, ele
resolveu extrair dela algumas substâncias, entre elas um glicosídeo, chamado de
salicilina (glicosídeo do álcool salicílico), daí ele hidrolisou a ligação entre o
carboidrato e produziu assim o ácido salicílico.
- Ele viu que o ácido salicílico possuía uma ação analgésica, entretanto que não
poderia ser utilizado por muito tempo, pois apresentava como principal reação
adversa a agressão à mucosa gástrica.
- Após isso, ele decidiu fazer uma acetilação, utilizando o anidrido acético, que deu
origem ao ácido acetilsalicílico, que possui a mesma ação analgésica do ácido
acetilsalicílico, mas que possuía a vantagem de ser menos agressivo à mucosa
gástrica.
Ação do Ácido Acetilsalicílico:
- Inibição da Síntese de Eicosanóides:
A aspirina age como um inibidor irreversível da ciclooxigenase. As demais drogas
anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à
enzima.
- Efeito Antipirético:
> Regulação térmica via hipotalâmica;
> AINES reajustam o “termostato” hipotalâmico;
> Inibição das Prostaglandinas de ação hipotalâmica (PGE2 - que age no
hipotálamo, causando aumento da temperatura).
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Mecanismo de ação antipirético:
1- Inflamação, lesão tecidual;
2- Citocinas inflamatórias IL-1, IL-8;
3- Aumentam a síntese de PGE2 no hipotálamo;
4- Via receptor hipotalâmico aumentam os níveis de cAMP;
5- Estimula o hipotálamo a aumentar a temperatura corpórea.
AINEs:
- São eficazes contra a dor;
- Diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores;
- Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por metástases cancerosas, dores
musculares e de origem vasculares;
- Utilizados nas cefaléias com o objetivo de diminuir a vasodilatação cerebral
via prostaglandinas.
Efeito antiinflamatório:
- Variam muito em potencial de ação: Indometacina, Piroxicans
(fortes), Ibuprofeno (média), Paracetamol (pouca);
- Reduzem: vasodilatação, edema (vasogênico) e dor.
Os anti-inflamatórios não esteroidais que inibem apenas a COX-1, vão atuar apenas nos
efeitos iniciais da inflamação.
Os anti-inflamatórios não esteroidais que atuam na COX-1 e na COX-2 vão atuar na fase
inicial e na fase tardia da inflamação.
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Os anti-inflamatórios não esteroiais que atuam somente na COX-2 vão agir principalmente
na fase tardia da inflamação, entretanto serão mais eficazes do que os que inibem apenas a
COX-1.
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Antiinflamatórios de 1ª geração - Inibidores Não-Seletivos da COX (Inibe a COX-1 e COX-2):
Efe󰈎󰉃󰈢󰈼 Ter󰈀󰈥ê󰉊󰉄ic󰈡󰈻
- Antiinflamatório Moderado
- Analgésico Moderado
- Antipirético
- Antitrombótico
Efe󰈎󰉃󰈢󰈼 Ad󰉏e󰈹s󰈡󰈻
- Irritação gástrica
- Erosão gástrica
- Sangramento
- Lesão renal
- Eventos Cardiovasculares
- Reações Anafilactóides
Ácido gástrico tem papel central no dano gastrointestinal associado ao AINE:
Os AINEs de 1ª geração possuem como principal reação adversa lesões na mucosa
gástrica, pois inibem a proteção gerada pelas prostaglandinas.
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Alta prevalência de úlcera péptica durante tratamento com AINE:
A Aspirina demonstrou a maior capacidade de produzir úlcera péptica, seguida pelo
Piroxicam, Ibuprofeno e pelo uso de mais de um AINE associado (em amarelo),
respectivamente. Menor capacidade pelo Fenoprofeno.
Antiinflamatórios de 2ª geração - Inibidores seletivos da COX-2:
Efe󰈎󰉃󰈢󰈼 Ter󰈀󰈥ê󰉊󰉄ic󰈡󰈻
- Antiinflamatório Moderado
- Analgésico Moderado
- Antipirético
Efe󰈎󰉃󰈢󰈼 Ad󰉏e󰈹s󰈡󰈻
- Lesão renal
- Eventos Cardiovasculares
- Reações Anafilactóides
Coxibes:
São inibidores seletivos da COX-2. Começaram a ser bastante usados, pois não causavam
úlceras pépticas, entretanto anos depois foi constatado a relação deles com eventos
cardiovasculares, causavam trombose nos pacientes que faziam uso crônico.
Risco tromboembólico para pacientes que fazem uso de AINEs por um ano ou mais:
COX-2:
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● Vasodilatação;
● Inibição da agregação plaquetária;
● Inibição da proliferação do músculo liso vascular.
COX-1:
● Proteção da mucosa gástrica;
● Efeitos vaso oclusivos
○ Agregação plaquetária;
○ Vasoconstrição;
○ Proliferaçãodo músculo liso vascular.
Por que os inibidores da COX-2 causavam eventos tromboembólicos?
Isso acontece porque eles inibem apenas uma das enzimas e isso gera um desbalanço
entre as prostaglandinas produzidas por uma enzima em comparação a produção de
prostaglandinas pela outra enzima, pela sua isoforma (COX-1).
Salicilatos:
● Analgésico (cefaléia, artralgia, cólicas menstruais, mialgia, dor de dente, etc);
● Antipirético;
● Anti-reumático (inibe a inflamação mas não interrompe o progresso nem causa
remissão da doença);
● Antiagregante plaquetário;
● Antitrombótico;
● Profilático do infarto e do reinfarto do miocárdio;
Não é bom como anti-inflamatório em si, pois precisaria de uma dose bem alta para que ele
tenha essa ação, o que não justifica seu uso devido a seu potencial para causar irritação e
erosão gástrica.
Derivados de ácidos propiônicos:
Ibu󰈥󰈹󰈡f󰇵󰈝o, 󰇿l󰉉󰈸󰇻󰈏p󰈸o󰇿󰈩n󰈢, 󰇹e󰉄󰈡p󰈸󰈢󰇿en󰈡 󰇵 󰈝a󰈦r󰈡󰉕󰇵󰈞o
● Analgésico, antipirético, antiinflamatório;
● Alívio da dor e inflamação em artrite gotosa aguda;
● Tratamento da dismenorréia primária;
● Fechamento do ducto arterioso (persistência do canal arterial em prematuros).
Oxicans:
Pir󰈡󰉕󰈏󰇸am 󰈩 󰈚󰇵󰈘ox󰈎󰇹󰇽󰈛
● Analgésico, antipirético e antiinflamatório;
● Artrite reumatóide e osteoartrite (elevada capacidade de penetração em tecidos
ósseos);
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● Distúrbios musculoesqueléticos agudos;
● Aminorréia primária
● Menor efeitos GI comparado com o AAS (inibem com maior potência a COX-2 que a
COX-1).
Coxib:
● Atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória atribuída a inibição seletiva da
COX-2;
● Contra indicado em pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão -
pró-trombótica.
Derivados de ácidos fenilacético:
Dic󰈗󰈡󰇿󰇵na󰇹󰈡
● Analgésico, antipirético e antiinflamatório;
● Tratamento da artrite reumatóide e quadros clínicos não-reumáticos;
● Tratamento da dismenorréia primária;
● Tópico: inflamação de músculo, articulações e tendões.
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CO󰈤󰈙󰈾C󰈭󰈠󰈙ERÓ󰈾󰉍󰉈󰈟 (AN󰈜󰈾-󰈽󰈯F󰈴A󰈱󰉝TÓ󰈤󰈽O󰈟 󰉋S󰈜󰉈󰈣O󰈾D󰉚I󰈠)
ANATOMIA DA ADRENAL/ EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-ADRENAL:
● Duas glândulas, localizadas cada uma acima de um rim, por isso o nome “adrenais”.
● A adrenal possui uma cápsula fibrosa que a reveste e possui duas regiões
produtoras de hormônios, córtex adrenal, que corresponde a 90% da glândula e
medula adrenal, que corresponde a 10% da glândula.
Corte histológico da adrenal
● Córtex não é homogêneo, não é constituído pelos mesmos tipos celulares.
● A parte mais externa e mais densa é formada por células que produzem
aldosterona, a região glomerulosa (células capazes de expressar a proteína
aldosterona, que é um mineralocorticóide, hormônio que controla os níveis de sódio
e potássio no organismo).
● Mais internamente encontramos uma região mais ‘frouxa’, chamada de região
fasciculada, onde as células dessa região são células produtoras de glicocorticóides
(cortisona, cortisol e corticosterona).
● Mais interna à região fasciculada, é encontrada a região reticulada, que é uma
região produtora de hormônios sexuais, como andrógenos e estrógenos.
● Já a parte medular é produtora de catecolaminas, como adrenalina e
noradrenalina.
O excesso de cortisol inibe a síntese dos hormônios estimuladores do eixo
hipotalâmico-hipofisária-adrenal.
Ação dos glicocorticóides:
1- Promovem o metabolismo intermediário normal
- Favorecem a gliconeogênese, que contribui para o aumento da glicemia;
- Estimulam o catabolismo proteico e a lipólise, dessa forma os glicocorticóides irão
fornecer nutrientes de alta energia para as condições de estresse.
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2- Aumentam a resistência ao estresse
- Aumenta o nível de glicose plasmática;
- Aumenta modestamente a pressão arterial
3- Alteram os níveis das células sanguíneas no plasma
- Diminuição dos eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos
- Aumento de hemoglobina, hemácias e plaquetas
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4- Sua ação anti-inflamatória se dá através da inibição da Fosfolipase A2, dessa forma não
produzirá Ácido Araquidônico, não tenho assim produção de prostaglandinas, tromboxanas
e leucotrienos.
Também pode se dar da mesma maneira que os AINEs, através da inibição da
Ciclooxigenase, não tenho assim a produção de prostaglandinas, tromboxanas e
leucotrienos.
5- Atuam em outros sistemas
- Aumentam a produção de pepsina e ácido clorídrico
- Grave perda óssea
Os AIEs, em seu uso crônico, produzem perda óssea, pois aumentam a atividade
dos osteoclastos (responsáveis pela degeneração da matriz óssea) e diminuição na
atividade dos osteoblastos (responsáveis pela geração da matriz óssea). Visto que
em situação de homeostasia, o processo ocorre ao contrário.
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Justamente por essa redução da secreção de ACTH causada por glicocorticóides que é
necessário, ao estar realizando uma terapia crônica e queira interrompê-la, fazer o
“desmame”, já que com o tempo o corpo para de produzir ACTH endógeno e leva um tempo
para que possa voltar a fazê-lo.
Seleção do fármaco:
A seleção de corticosteróides é baseada basicamente em três propriedades fundamentais:
1. Atividade anti-inflamatória (atividade terapêutica);
2. Atividade mineralocorticóide (reação adversa);
3. Meia vida plasmática.
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Cortisol e cortisona:
● Usados apenas em terapias de reposição em animais com deficiência de cortisol;
● Não possuem propriedades anti-inflamatória;
● Atividades mineralocorticoide relativamente alta.
Prednisona, prednisolona e metilprednisolona
● Primeira escolha para tratamentos anti-inflamatórios e imunossupressores a longo
prazo (poliosite-dermatosite e DPOC);
● Meia-vida plasmática intermediária;
● Atividades mineralocorticoide relativamente baixa.
Dexametasona e betametasona
● Usados em terapias anti-inflamatórias agudas máximas (choque séptico e edema
cerebral);
● Meia-vida plasmática longa e atividade mineralocorticóide mínima;
● Apresenta atividades supressoras de crescimento.
FARMACOCINÉTICA:
● Absorção rápida e fácil pelo TGI;
● Absorvidos prontamente pelos espaços sinoviais e conjuntivo, porém
lentamente pela pele;
● Administração tópica usada apenas brevemente para produzir ação local.
Via intramuscular (IM):
Cortisona, desoxicorticosterona e triancinolona
Via Intravenosa e Intramuscular (IV, IM):
Dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona e prednisolona
Aerossol (principalmente para broncoconstrição):
Beclometasona, Flunisolina, Fluticasona e Triancinolona
Via oral:
Todos os corticosteróides podem ser administrados por via oral
Tópico:
Beclometasona, Dexametasona, Hidrocortisona e Triancinolona.
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A maioria do cortisol circulante está ligado a proteínas plasmáticas:
Principais sítios de inativação: fígado e rins.
Usos terapêuticos:
Vários derivados semissintéticos dos glicocorticóides são usados no tratamento de várias
condições patológicas tais como:
● Insuficiência adrenocortical;
● Diagnóstico da síndrome de Cushing;
● Alívio dos sintomas inflamatórios;
● Tratamento de alergias/transplantes de órgãos;
● Aceleração da maturação pulmonar.
Efeitos adversos:
● Síndrome de Cushing (excesso de cortisol);
● É o resultado da administração exógena excessiva de glicocorticóides, mas também
pode ser desencadeada por problemas endógenos:
Adenomas adrenais ou Produção de ACTH ectópica
● Possibilidade de tratamentos:
Remoção cirúrgica dos adenomas e tratamento com inibidores biossintéticos
● Diminuição na produção de cortisol:
- Insuficiência adrenal primária ou secundária (característica da Síndrome de
Addison: causas - doença auto imune e tuberculose):
❖ Primária: Doenças autoimunes endócrinas; Tuberculose; Hemorragiaadrenal.
❖ Secundária: Administração prolongada de glicocorticoides; Efeito
colateral do tratamento da síndrome de Cushing.
● Causador de osteoporose:
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- Ocasionada pelo aumento de osteoclastos e redução de osteoblastos;
- Reduz a absorção de Cálcio no TGI e aumenta sua eliminação pelos rins.
● Hiperglicemia (glicose):
- Aumenta glicemia através do aumento da gliconeogênese e por aumentar a
degradação de proteínas, fornecendo ao fígado aminoácidos
gliconeogênicos que vão servir de substrato para a síntese de glicose.
- Deve ser monitorado, principalmente se o paciente tiver Diabetes mellitus.
● Glicocorticoides e TGI:
- Aumenta a secreção ácida do estômago, tendo como consequência o
desenvolvimento de úlcera péptica.
● Glicocorticoides e SNC:
- Pode apresentar efeitos positivos: excitação e euforia;
- Pode apresentar efeitos negativos: depressão, distúrbios do sono e
comportamento psicótico.
● Glicocorticoides em filhotes:
- Além de alterar a fisiologia do desenvolvimento ósseo, também alteram a
fisiologia do desenvolvimento muscular e portanto influenciam no
crescimento dos filhotes.
Contra indicações:
● Infecções;
● Atrofia muscular;
● Diabetes mellitus;
● Osteoporose;
● Úlcera péptica.
AN󰉝󰈴󰉁ÉS󰈽󰉑O󰈟 󰈮P󰈽ÓI󰉍󰉋󰈟
Usados principalmente em casos de dores extremas
Opiáceos:
Analgésicos estruturalmente relacionados à morfina. (morfina, codeina, papaverina)
Opióides:
Compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com
receptores opióides no SNC.
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Principais indicações:
● Dores agudas severas de origem traumática (ex.: morfina e fentanil);
● Dores leve/moderadas de origem inflamatória (ex.: codeína, propoxifeno);
● Dores severas crônicas (morfina, oxicodona);
● Dor neuropática - não há boa resposta por eles
Escala analgésica da OMS:
COMO OCORRE A DOR?
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Sensibilidade a dor:
● As terminações nervosas periféricas das fibras nociceptoras sensoriais viscerais
respondem a estímulos:
MECÂNICOS - Lesão do tecido;
TÉRMICOS - Temperaturas abaixo de 16ºC e acima de 42°C
QUÍMICOS - Presença de prótons, ↓pH, ↑ATP, Cininas
● A dor é transmitida dos nociceptores periféricos à medula, por:
FIBRAS A-β
FIBRAS A-δ (DELTA)
FIBRAS C
Vias nervosas periféricas da dor:
● FIBRAS A-β → Consistem em fibras de condução rápida, respondem a baixo limiar
de estímulos mecânicos (toque leve, movimento de pêlos)
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● FIBRAS A-δ → São mielínicas e encontradas principalmente na pele e no músculo.
Transmitem sinais de dor rápidos, agudos e bem localizados. Respondem a
estímulos de frio, calor e mecânicos de alta intensidade.
- Liberam: Glutamato e Aspartato (neuromediadores)
● FIBRAS C → São amielínicas encontradas no músculo, mesentério, vísceras
abdominais e conduzem o sinal da dor lentamente e causam uma dor mal
localizada, difusa ou em queimação.
- Respondem a estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos.
- Liberam: Somatostatina, Substância P, Peptídeo relacionado com o gene da
calcitonina (CGRP) e Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
Via ascendente da dor (estimulatória): Via descendente da dor (inibitória)
GLU - glutamato
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Como a dor é inibida de maneira endógena?
Pela norepinefrina (age em receptores pré-sinápticos do tipo alfa 2, receptores inibitórios),
pelo GABA (se liga em receptores do tipo GABAb, também vai inibir a entrada de Ca+) , pelas
endorfinas e encefalinas (inibem entrada de Ca+).
Mecanismos e locais da analgesia induzida pelos opióides:
● Inibição da transmissão ascendente das informações nociceptivas provenientes do
corno dorsal da medula espinhal;
● Ativação da via descendente inibitória (mesencéfalo - núcleo ventromedial rostral -
corno dorsal da medula espinhal);
● Inibição discreta dos nociceptores periféricos.
Receptores Opióides:
μ (mi) δ (Delta) K (Kappa
Analgesia
Supra-espinal
Espinal
Periférico
+++
++
++
-
++
-
-
+
++
Depressão
respiratória
+++ ++ -
Constrição pupilar
(miose)
++ - +
Redução da
motilidade GI
++ ++ +
Euforia +++ - -
Disforia - - +++
Sedação ++ - ++
Dependência
física
+++ - +
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