Resumo - Bioquímica II - Área 2

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Aminoácidos e Balanço 
Nitrogenado 
 
Ligação Peptídica 
 
Níveis estruturais das proteínas 
 
Balanço de Nitrogênio 
♥ Equilíbrio – quando a ingestão de nitrogênio se 
equipara à sua excreção (na forma de ureia, 
90% através da urina e 10% através das fezes) 
♥ Positivo: Ingestão > excreção 
♥ Negativo: Jejum, dietas pobres em proteína 
(Kwashiorkor, marasmo), infecções, cirurgias, 
queimaduras 
Digestão de Proteínas 
No estômago: ambiente ácido favorece a 
desnaturação em espirais desordenadas e 
aleatórias, favorecendo a proteólise. 
Gastrina: hormônio que favorece a síntese de 
HCl e pepsinogênio 
Pepsina: principal enzima proteolítica (atividade 
máxima no pH 2) 
O início da digestão gástrica gera peptídeos e 
aminoácidos, liberando colecistoquinina e 
secretina no sangue. 
Proteólise (ilimitada) 
♥ Ocorre tanto na digestão de proteínas da dieta 
até aminoácidos, como na degradação de 
proteínas intracelulares. 
♥ Os aminoácidos liberados são utilizados na 
síntese de proteínas e outros compostos 
nitrogenados. 
♥ Reação de hidrólise realizada pelas proteases. 
 
Proteólise limitada 
(Clivagem proteolítica específica) 
♥ Precursor inativo é o zimogênio (ou proenzima) 
♥ Não gasta ATP 
♥ Ativa proteínas que estão fora das células 
♥ Só ocorre uma vez na vida de uma molécula 
enzimática → irreversível 
Enzimas reguladas por proteólise limitada 
♥ Enzimas digestivas sintetizadas como 
zimogênios no estômago e no pâncreas; 
♥ Coagulação do sangue é mediada por uma 
cascata de ativações proteolíticas > rápida 
resposta ao traumatismo; 
♥ Hormônios proteicos (ex: insulina); 
♥ Colágeno; 
♥ Processos de desenvolvimento (ex: girino > 
rã) 
♥ Morte celular programada (apoptose): 
caspases são sintetizadas na forma de 
procaspases. Eliminação de células danificadas 
ou infectadas. 
Síntese das enzimas digestivas 
Estômago e pâncreas → zimogênios → 
clivagem proteolítica → enzimas ativas 
Intestino delgado → enzimas ativas 
Pepsinogênio 
♥ Estômago (células principais), pH ótimo = 2,0 
♥ Aspartil protease: possui dois resíduos aspartil 
no sítio ativo 
♥ Pepsinogênio possui um segmento amino-
terminal contendo 44 aa que impede o sítio 
ativo, e que é removido para a formação da 
pepsina 
♥ Segmento precursor possui características 
básicas, com resíduos de Lis e Arg que 
interagem com radicais carboxilato de Glu e 
Asp no segmento que faz parte da pepsina 
(pontes salinas); além de um resíduo de Lis 
que interage com os Asp no sítio ativo 
(interação eletrostática) 
♥ A pepsina ativa possui características ácidas 
♥ Clivagem da ligação peptídica entre Leu16 e 
Ile17 
♥ Ativação espontânea em pH<5 e por ação 
da pepsina 
 
Tripsinogênio 
♥ A produção de tripsina leva à ativação de 
outros zimogênios: ativador comum de todos 
os zimogênios pancreáticos; 
♥ A digestão de proteínas no duodeno exige a 
ação concomitante de várias enzimas 
proteolíticas, devido à sua especificidade; 
♥ A ativação do tripsinogênio pela 
enteropeptidase é a principal etapa de ativação; 
♥ Apresenta domínios de ativação flexíveis, que 
quando a enzima é ativada, assumem uma 
posição bem definida; 
♥ Alteração em 15% da estrutura. 
Mecanismo de inibição da tripsina 
Inibidores são utilizados a fim de parar a proteólise 
e são capazes de Impedir a autodegradação. 
Estrutura complementar ao sítio ativo da enzima, 
interagem de forma muito estável. O inibidor é 
clivado em uma velocidade muito baixa. 
Quimiotripsinogênio 
♥ Praticamente desprovido de atividade 
enzimática; 
♥ Ligação da Arg15 com a Ile16 é clivada pela 
tripsina; 
♥ Produção de quimiotripsina π, que atua sobre 
outras moléculas de quimiotripsina π, gerando 
a quimiotripsina α, forma estável da enzima; 
♥ A clivagem da ligação peptídica entre os AA 15 
e 16 desencadeia mudanças conformacionais 
chave, inclusive a formação do sítio ativo 
(específico para grupos apolares e volumosos). 
 
 
 
Mudança conformacional na ativação da 
quimiotripsina 
Degradação intracelular de proteínas 
Para que serve e onde ocorre? 
♥ Regulação de uma via de sinalização; 
♥ Proteínas defeituosas/danificadas; 
♥ A acumulação de proteínas danificadas pode 
levar a condições patológicas; 
♥ Ocorre nos lisossomos e proteassomas; 
♥ Depende do tempo de meia vida de cada 
proteína (turnover proteico). 
 
Turnover proteico lisossomal 
♥ Endocitose/Fagocitose: Micoorganismos, 
Proteínas extracelulares e de membrana, 
Lipoproteínas 
♥ Autofagia: Degradação de proteínas endógenas 
“velhas”, Organelas 
 50 enzimas hidrolíticas (proteases) 
Catepsinas degradam as proteínas em aa livres, 
que retornam ao pool intracelular de aa. pH ótimo 
 5 
Via da ubiquitina-proteassoma 
♥ Ubiquitina é uma pequena proteína 
monomérica (76 AA); 
♥ Proteína mais altamente conservada em células 
eucarióticas; 
♥ Ubíqua e abundante; 
♥ Marca proteínas para degradação através da 
ligação a resíduos de Lis; 
♥ Gasta ATP 
A degradação intracelular ocorre no 
proteassoma 
♥ Grande complexo de protease; 
♥ Múltiplas subunidades, impulsionado por ATP; 
♥ Preserva a ubiquitina, que é reciclada; 
♥ 20S: unidade catalítica; 
♥ 19S: unidade regulatória 
Metabolismo de Aminoácidos 
Clivagem entre Arg15 e Ile16 
Interação da Ile16 e Asp194 no sítio ativo 
Mudança conformacional discreta 
Formação do sítio ativo 
(tríade catalítica = Ser-His-Asp) 
Formação de sítio oxianionte 
Catabolismo de aminoácidos nos animais 
♥ Durante a síntese e degradação de proteínas 
celulares 
♥ turnover de proteínas 
♥ Excesso de aa na dieta (aa não são 
armazenados) 
♥ Durante o jejum prolongado ou o diabetes 
melito (os carboidratos estão esgotados ou 
não estão acessíveis) 
Metabolismo de aminoácidos nos tecidos 
Estado alimentado 
 
Estado de jejum 
 
Catabolismo de Aminoácidos 
A desaminação dos aminoácidos é o primeiro 
passo no seu catabolismo: 
1. Transaminação 
2. Desaminação oxidativa ou não-oxidativa 
 
Excreção da Amônia 
 
Transaminações 
Reação Catalisada pelas Aminotransferases 
♥ Primeiro passo no 
catabolismo dos aa 
♥ Remoção do grupo 
-amino dos aa 
que chegam no 
fígado 
♥ Concentração dos 
grupos aminos em 
um único aa → 
glutamato 
♥ Glutamato: doador de grupos amino em 
reações de biossíntese, doador de grupos 
amino no ciclo da ureia. 
♥ Todas as aminotransferases possuem como 
grupo prostético → piridoxal fosfato (PLP) 
♥ Lisina e treonina são exceção, não possuem 
transaminases 
Especificidades das 
aminotransferases/transaminases 
♥ As aminotransferases são específicas para o 
aminoácido que irá doar o 
grupo -amino para o -
cetoglutarato 
♥ Reações reversíveis → G 
= 0 kJ/mol 
♥ Nomenclatura é dada pelo 
aminoácido que será 
desaminado 
Transaminação da Valina: reação unidirecional 
 
PLP – Coenzima das aminotransferases 
♥ PLP: derivado da 
vitamina B6 ou 
piridoxina 
♥ PLP é o grupo 
prostético das 
aminotransferases 
→ ligado ao grupo 
-amino de um 
resíduo de Lis na 
enzima → ligação 
aldimina (base de 
Schiff) 
♥ Mecanismo de ação: transportador de grupos 
amino 
Ciclo Catalítico das Aminotransferases 
1. O piridoxal fosfato ligado à enzima reage com 
o aa1, formando um base de Schiff, ocorre 
troca na posição da ligação dupla 
2. Liberação do -cetoácido1 após hidrólise da 
base de Schiff, produção da piridoxamina 
fosfato 
3. Formação de base de Schiff entre a 
piridoxamina fosfato e o -cetoácido2, troca 
de posição da ligação dupla 
4. Liberação do aa2 após hidrólise da base de 
Schiff, o piridoxal fosfato é regenerado 
Mecanismo tipo pingue-pongue 
 
Geralmente, -cetoácido2 = -cetoglutarato e 
aa2 = glutamato 
Transaminases na Clínica 
♥ Alanina-aminotransferase (ALT) ou glutamato-
piruvato-transaminase 
(GPT) 
♥ Aspartato-
aminotransferase (AST) ou 
glutamato-oxaloacetato-
transaminase (GOT) 
♥ Diagnóstico de lesões 
hepáticas, musculares e 
cardíacas 
♥ Exposição ocupacional ao tetracloreto de 
carbono,ao clorofórmio e a outros solventes 
que induzem lesão hepática 
Desaminações oxidativas e não-oxidativas 
Liberação do grupo amino 
do Glu no fígado – 
desaminação oxidativa 
Reações de transaminação 
→ glutamato → 
transportado para a 
mitocôndria, onde sofre a 
desaminação oxidativa catatalisada pela L-
glutamato-desidrogenase (enzima reversível) 
Regulação da desaminação oxidativa 
♥ Regulação alostérica: 
♥ ATIVA: ADP, NAD+, leucina 
♥ INIBE: GTP, NADH 
 
Glutamato 
Transdesaminação = Transaminação + 
Desaminação 
♥ Reações de síntese e degradação de AA 
D-aminoácido-oxidase (renal) 
♥ Não é específica por substrato: atua sobre L-
aminoácidos e D-aminoácidos 
♥ Coenzima: FAD 
♥ Função: destoxicar D-aminoácidos (cozimento 
de L-AA, PC bacteriana) 
♥ Oxalato forma cristais de oxalato de cálcio → 
pedras renais 
 
Desaminação não-oxidativa 
♥ Serina-desidratase/treonina-desidratase 
♥ Liberação direta de NH3 
♥ Coenzima: PLP 
♥ Histidina-amônia-liase 
♥ Asparagina → Aspartato (asparaginase) 
♥ Glutamato → Glutamina (glutaminase) 
Fontes de NH4+ 
 
Transporte de Amônia no sangue 
♥ A amônia é muito tóxica para as células, 
portanto precisa ser convertida em uma forma 
não tóxica para ser transportada no sangue a 
partir dos tecidos extra-hepáticos: glutamina e 
alanina 
♥ Toxicidade no SNC: edema, aumento da 
pressão intracraniana, convulsões e coma 
♥ Astrócitos sintetizam glutamina à partir de a-
cetoglutarato e amônia, levando à depleção de 
glutamato 
♥ NH4+ compete com K+ na Na+,K+-ATPase, 
aumentando K+ extracelular, causando 
despolarização 
♥ NH4+ perturba atividade das aquaporinas, 
causando edema 
Cliclo da Glicose-Alanina: uma forma de transporte 
de amônia no sangue 
♥ Reações de transaminação → coleta de 
grupos amino: AA → Glutamato 
♥ Alanina-aminotransferase: Glutamato + 
Piruvato → Alanina + -cetoglutarato 
♥ Transporte de grupos amino no sangue: 
Músculo esquelético → Fígado 
♥ Alanina-aminotransferase (citosol): Alanina + 
-cetoglutarato → Piruvato 
(gliconeogênese) + Glutamato (libera 
amônia para o ciclo da ureia ou sofre 
transaminação com oxaloacetado para 
formar Asp na mitocôndria) 
Cliclo glicose-alanina 
Função: transporte 
de grupos amino 
do músculo para o 
fígado. No jejum, a 
glicose formada no 
fígado é liberada no 
sangue e captada 
por diversos tecidos 
periféricos, 
quebrando o ciclo. 
Glutamina – uma forma de transporte da 
amônia no sangue 
♥ A glutamina formada nos tecidos e 
transportada até o fígado, intestino e rins: 
♥ Intestino: liberação de amônia, que é 
transportada até o fígado pela veia porta 
♥ Rins: liberação de amônia no sangue (que 
é transportada até o fígado) e na urina 
(alcalinização) 
♥ Fígado: síntese de ureia 
Ciclo intercelular da Glutamina no fígado 
 
 
Glutamina no rim 
♥ Acidose promove o desvio de Gln do fígado 
para o rim 
♥ Glutaminase libera amônia, que é responsável 
pela alcalinização da urina 
NH3 + H+ → NH4+ 
♥ O bicarbonato (HCO3-) utilizado no ciclo da 
ureia é poupado, para conter a acidose 
Metabolismo: 
 
Excreção da Amônia 
♥ Amoniotélicos → maioria das espécies 
aquáticas, peixes ósseos → excretam amônia 
♥ Uricotélicos → pássaros e répteis → excretam 
ácido úrico 
♥ Ureotélicos → maioria dos animais terrestres → 
excretam ureia 
Fluxo de Nitrogênio até o ciclo da ureia 
 
Ciclo da Ureia 
Ocorre principalmente no fígado → sangue → 
rins → excreção 
Transaminações: 
 
 
Ciclo da ureia  Ciclo de Krebs 
Bicicleta de Krebs 
 
Pontos de intersecção: 
Fumarato → Malato → Oxaloacetato 
Fumarase e malato-desidrogenase → isoenzimas 
citosólicas e mitocondriais 
Transaminação do Oxaloacetato em Aspartato, que 
deixa a mitocôndria para doar seu grupo amino no ciclo 
da ureia 
Regulação do ciclo da ureia 
♥ Disponibilidade de substrato (Feed-forward) 
♥ Expressão gênica 
♥ Regulação alostérica 
 
 
Excreção de Ureia durante o Jejum 
Estado alimentado: 
Poucos aa são degradados, turnover normal de 
proteínas → metabolismo do nitrogênio em 
equilíbrio 
Estado de jejum: 
12h→ proteólise muscular intensa → Ala → 
Gliconeogênese 
Progressão do jejum → cérebro passa a utilizar 
corpos cetônicos → diminui utilização de Glicose 
Custo Energético do Ciclo da Ureia 
Ciclo da ureia consome 4 ligações fosfato de alta 
energia 
 
Entretanto, 
Fumarato → Malato → Oxaloacetato 
Produzindo NADH → 2,5 ATP 
Defeitos genéticos no ciclo da Ureia 
♥ Existem Erros Inatos do Metabolismo causados 
por deficiência em cada uma das enzimas do 
ciclo 
♥ Sintomas: hiperamonemia, vômitos, recusa à 
alimentação com proteínas, ataxia, letargia, 
irritabilidade, retardo mental 
Tratamento: 
♥ Dieta com restrição proteica 
♥ Carbamoil glutamato (análogo do N-
acetilglutamato → utilizado na deficiência da 
N-acetilglutamato-sintetase) 
♥ Arginina em pacientes com deficiência na 
argininossuccinase, assim regenerando a 
ornitina que segue no ciclo até 
argininossuccinato, que é excretado 
♥ Benzoato 
♥ Fenilbutirato 
 
Tratamento: 
 
 
 
 
Catabolismo de Aminoácidos 
Vias de degradação dos AAs 
♥ Produção de energia proveniente dos aa 
corresponde a 10-15% do total 
♥ Fluxo varia de acordo com o aporte de AA 
(turnover de proteínas e dieta) e a demanda 
para as vias anabólicas 
♥ Catabolismo ocorre principalmente no fígado 
(exceto AA ramificados) 
Aminoácidos Cetogênicos e Glicogênicos 
Cetogênicos 
Leucina, Lisina, Fenilalanina, Triptofano, Tirosina 
→ Acetoacetil-CoA 
Isoleucina, Leucina, Treonina, Triptofano → 
Acetil-CoA 
Podem produzir corpos cetônicos no fígado → 
CETOGÊNICOS 
Diabetes melito não tratado → fígado produz 
grandes quantidades de corpos cetônicos a 
partir de Ác. Graxos e AA 
Glicogênicos 
Arginina, Glutamina, Histidina, Prolina → 
Glutamato → -cetoglutarato 
Isoleucina, Metionina, Treonina, Valina → 
Succinil-CoA 
Fenilalanina, Tirosina → Fumarato 
Asparagina, Aspartato → Oxaloacetato 
Alanina, Cisteína, Glicina, Serina, Treonina, 
Triptofano → Piruvato 
Vias de degradação dos aminoácidos 
 
Coenzimas que participam do catabolismo de 
AA 
 
Transferência de unidades monocarbônicas 
Biotina (Vitamina H, B7, B8) 
Ligada à enzima via resíduo de lisil 
Transferência de grupos CO2 ativados 
 
Tetraidrofolato 
♥ Sintetizado por bactérias 
♥ Ácido fólico (vitamina B9) é adquirido através 
da dieta 
♥ Convertido em diidrofolato e posteriormente 
em tetraidrofolato através da enzima 
diidrofolato-redutase 
♥ Grupos carbônicos para transferência são 
ligados ao N5 e/ou N10 do anel pterina 
♥ A fonte de unidades monocarbônicas é a 
Serina 
 
S-adenosilmetionina 
Principal coenzima transferidora de grupos metil 
(1000 vezes mais reativa que o tetraidrofolato, 
devido ao íon sulfônico). Síntese: metionina-
adenosil-transferase. 
 
Anemia perniciosa: def B12 
Anemia megaloblástica: def N5,N10-MTHFR na 
síntese de timidilato. 
Tetraidrobiopterina 
♥ Participa da reação da fenilalanina hidroxilase 
(oxidase mista → hidroxilação do substrato pelo 
O2 e redução à H2O) 
♥ Transferência “NIH” (National Institutes of Health) 
♥ Transferência de elétrons do NADH para o O2 
 
 
Oxidação dos Aminoácidos 
Grupo 1: Aminoácidos que são convertidos a 
PIRUVATO 
Os AA degradadados até piruvato são tanto 
cetogênicos quanto glicogênicos 
 
 
Catabolismo da Glicina 
♥ Conversão da Glicina em 
Serina → Piruvato 
♥ Coenzimas: PLP e N5,N10-
metilenotetraidrofolato 
♥ Via pouco representativa 
em animais 
♥ Ligação da Glicina com o 
PLP (ligação imina) 
1. Abstração de próton e 
formação de carbânion 
2. PLP estabiliza o 
carbânion, que ataca o N5,N10-metilenoTHF 
e produz serina 
3. PLP liga-se à enzima e libera Serina 
 
♥ Via mais representativa em mamíferos 
♥ Enzima de clivagem da glicina ou glicina-
sintase (Mit) → Componentes P, H, T, L 
♥ Coenzimas: PLP e tetraidrofolato 
♥ Os átomos de C da glicina 
não entram no Ciclo de 
Krebs, são perdidoscomo 
CO2 e o outro torna-se o 
grupo metileno da 
coenzima 
♥ Deficiência enzimática → 
hiperglicinemia não 
cetótica: aumento de 
glicina, crises convulsivas, 
retardo mental, morte na 
primeira infância 
♥ Glicina é neurotransmissor 
inibitório 
 
♥ Enzima D-aminoácido-oxidase 
♥ Importante no Rim 
♥ Função dessa enzima: eliminar D-aminoácidos 
(cozimento de L-AA, PC bacteriana) 
♥ Oxalato forma cristais de oxalato de cálcio → 
pedras renais 
Grupo 2. Aminoácidos que são convertidos a 
ACETIL-CoA 
Derivados do Triptofano 
O catabolismo do Trp é o mais complexo entre os 
AA 
 
Phe → Tyr: Reação da fenilalanina-hidroxilase 
(oxidase mista → hidroxilação do substrato pelo O2 
e redução à H2O) 
Fenilalanina 
Deficiência genética em enzimas do catabolismo 
da Phe tem importância médica. Erros inatos do 
metabolismo de AA. 
 
Fenilcetonúria (PKU) 
♥ Deficiência da fenilalanina-hidroxilase 
♥ Acúmulo de Phe no sangue e outros tecidos 
♥ Através de uma via alternativa a Phe é 
transaminada com o Piruvato, produzindo 
fenilpiruvato, fenilacetato e fenillactato, que 
também são acumulados na doença, e 
excretados na urina 
♥ Retardo mental grave, olhos e cabelos claros 
♥ Tratamento: dieta com restrição em Phe 
♥ Aspartame contém Phe 
♥ A deficiência da diidrobiopterina-redutase, que 
regenera a tetraidrobiopterina, também pode 
causar PKU 
♥ Enzimas afetadas pela deficiência da 
diidrobiopterina-redutase: Phe-hidroxilase, Tyr-
hidroxilase, Trp-hidroxilase 
♥ Síntese de neurotransmissores (Dopamina, 
Epinefrina, Norepinefrina, Serotonina) é 
afetada 
♥ Tetraidrobiopterina não atravessa a Barreira 
Hematoencefálica 
♥ Detecção precoce de Erros Inatos do 
Metabolismo permite o início do tratamento e 
evita o desenvolvimento dos sintomas 
neurológicos característicos dessas doenças 
Grupo 3. Aminoácidos que são convertidos a -
CETOGLUTARATO 
 
Grupo 4. Aminoácidos que são convertidos a 
SUCCINIL-CoA 
 
Propionil-CoA → Succinil-CoA 
 
Catabolismo de AA de cadeia ramificada 
 
 
Grupo 5. Aminoácidos que são convertidos a 
OXALACETATO 
 
 Ciclo do Nitrogênio 
Nitrogênio 
♥ Presente em aminoácidos, nucleotídeos e 
moléculas derivadas 
♥ Apesar do N2 compor 4/5 da atmosfera, ele é 
apenas o 4º maior contribuinte para a massa 
dos sistemas vivos: C>H>O>N 
♥ Os compostos que contém N são escassos no 
meio biológico, portanto são empregados de 
forma econômica pelos organismos 
♥ Muitos desses compostos são recuperados e 
reutilizados no metabolismo celular 
Como o N é inserido nos sistemas biológicos 
♥ Ciclo do nitrogênio: disponibilização do N em 
uma forma útil para os sistemas biológicos, onde 
o N é reutilizado e reciclado no metabolismo 
1. Fixação do N2 atmosférico pelas bactérias e 
algas fixadoras 
Redução do N2→ NH4+ 
2. Nitrificação: bactérias do solo obtém energia 
através da oxidação NH4+→NO2- → NO3- 
3. Vegetais e algumas bactérias anaeróbicas 
convertem o nitrito e nitrato em amônia 
(nitrito/nitrato-redutases), que é utilizado na 
síntese de AA 
4. Os animais ingerem os vegetais e obtém os 
AA, que serão os precursores das proteínas 
5. A morte de animais e vegetais retorna a 
amônia ao solo, por ação das bactérias 
Fixação do N2 
Organismos fixadores de Nitrogênio (diazotrofos): 
♥ Cianobactérias do solo, e da água salgada e 
doce 
♥ Algumas espécies de bactérias de vida livre 
no solo: Azotobacter 
♥ Bactérias que vivem como simbiontes nos 
nódulos de raízes de plantas leguminosas 
Produto da fixação do N2 é a amônia 
N2 + 10H+ + 8e- + 16ATP → 2NH4+ + 16ADP + 
16Pi + H2 
 G’º = -33,5 kJ/mol 
COMPLEXO DA NITROGENASE = 
dinitrogenase-redutase + dinitrogenase 
O N2 é muito estável, devido à ligação tripla, 
necessitando de uma energia de ativação muito 
grande para a quebra dessa ligação, o que faz 
dessa molécula INERTE em condições normais 
Complexo da Nitrogenase 
♥ Os 8e- (6 para reduzir o N e 2 para reduzir o 
H) são transferidos da dinitrogenase-redutase 
para a dinitrogenase, um de cada vez 
♥ A cada ciclo de transferência de 1e-, ocorre a 
hidrólise de 2 ATP pela redutase 
♥ O complexo da nitrogenase é lábil ao Oxigênio 
♥ Bactérias fixadoras que vivem em simbiose 
com leguminosas ficam protegidas do O2 
o Leg-hemoglobina capta o O2 e disponibiliza 
para o sistema de transferência de e- da 
bactéria 
o Recebem precursores dos elétrons: CHO e 
intermediários do Ciclo de Krebs 
♥ A planta recebe como benefício o suprimento 
de N numa forma biologicamente utilizável 
♥ O excesso de NH4+ produzida é liberada no 
solo, enriquecendo-o 
♥ Inibição alostérica: ADP 
♥ Inibição da síntese enzimática: NH4+ 
♥ Inibição covalente: ADP-ribosilação 
Simbiose entre leguminosas e bactérias fixadoras 
de N2 
Raízes de uma planta leguminosa (ervilha) 
Nódulo da raiz da ervilha: Bactérias fixadoras em 
vermelho 
Amônia é incorporada em aminoácidos: 
Glutamato e Glutamina 
♥ NH4+ é incorporado em AA e 
posteriormente em outras moléculas 
♥ AA de entrada: Glutamato e Glutamina 
♥ Presentes em altas concentrações nos 
organismos 
♥ Os demais AA adquirem o grupo amino 
através de transaminação com glutamato 
♥ O grupo amida da glutamina também é 
utilizado em uma série de processos 
biossintéticos 
Incorporação do grupo amino em Glutamato 
♥ Bactérias e vegetais 
o Glutamato-sintase 
o Reação de aminação redutiva do -
cetoglutarato 
-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+ → 
2 glutamato + NADP+ 
♥ Animais 
o Transaminações 
-cetoglutarato + AA →L-glutamato + -
cetoácido 
♥ Todos os organismos 
Glutamato-desidrogenase (via menos importante, 
matriz mitocondrial, quando amônia atinge 1 mM) 
-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+→ L-
glutamato + NADP+ + H2O 
Incorporação do grupo amino em Glutamina 
♥ Reação ocorre em duas etapas, onde o 
intermediário -glutamil-fosfato permanece 
ligado ao sítio ativo da enzima 
♥ Enzima: glutamina-sintetase 
♥ Presente em todos os organismos 
 
Glutamina-sintetase – uma enzima altamente 
regulada 
♥ Glutamina-sintetase é composta por 12 
subunidades idênticas na E. coli 
♥ Regulada alostericamente, por modificação 
covalente e via regulação gênica 
♥ 6 produtos finais do metabolismo da 
glutamina juntos inibem a enzima 
praticamente de forma completa 
♥ Glicina e Alanina provavelmente indicam 
o conteúdo geral de AA 
♥ Finalidade: obter uma regulação fina do 
conteúdo de glutamina para as diversas 
vias das quais ela participa 
Regulação por modulação covalente 
 
Regulação por modulação covalente - 
ADENILILAÇÃO 
♥ Adenililação (adição de AMP) da Tyr397, 
próximo ao sítio ativo da enzima 
♥ Essa modificação aumenta a sensibilidade da 
enzima aos inibidores alostéricos 
♥ Adenililação e Desadenililação são catalisadas 
pela Adenilil transferase 
♥ Adenilil transferase responde aos níveis de 
glutamina, -cetoglutarato, ATP e Pi 
♥ Adenilil transferase tem sua atividade 
modulada pela proteína reguladora PII 
♥ A proteína PII é modulada por uridililação 
♥ O complexo adenililtransferase-PII uridililada 
estimula a desadenililação, enquanto o 
complexo desuridililado estimula a adenililação 
da glutamina-sintetase 
♥ A uridililação e a desuridililação são catalisadas 
pela Uridililtransferase 
♥ A uridililação é estimulada por -cetoglutarato 
e ATP, e inibida por glutamina e Pi 
Regulação da transcrição gênica 
♥ PII uridililada aumenta a transcrição gênica da 
glutamina-sintetase → aumenta a 
quantidade/atividade da enzima 
♥ PII desuridililada reduz a transcrição gênica da 
glutamina sintetase → reduz a quantidade de 
enzima 
 
 
Reações que utilizam a Glutamina como doador de 
grupo amino (Gln-amidotransferases) 
♥ 2 domínios estruturais: 1 para ligação da 
glutamina e outro para ligação do segundo 
substrato que irá receber o grupo amino 
♥ Cys do sítio ativo atua como nucleófilo, 
quebrando a ligação amida da glutamina e 
formando um intermediário covalentemente 
ligadoglutamil-enzima 
♥ NH3 é transferida através de um canal de 
amônia até o segundo domínio, onde reage 
com o substrato para formar o produto 
aminado 
♥ O intermediário covalente é hidrolisado para 
liberar glutamato e a enzima livre 
♥ O segundo substrato pode ser ativado com 
ATP (acil-fosfato) 
♥ A enzima glutaminase utiliza água como 
segundo substrato, liberando glutamato e 
NH4+ 
Biossíntese de Aminoácidos 
Origem dos esqueletos carbônicos: 
1. Intermediários da Glicólise 
2. Intermediários do Ciclo de Krebs 
3. Intermediários da Via das pentoses 
fosfato 
Origem do átomo de N: 
1. Glutamato 
2. Glutamina 
Coenzima redutora: NADPH 
Bactérias e Vegetais geralmente possuem a 
capacidade de sintetizar todos os 20 aa (protéicos) 
Mamíferos podem sintetizar aproximadamente 
metade dos 20 aa: perda da capacidade de síntese 
durante a evolução. 
 
 
Síntese do Glutamato 
Bactérias e vegetais: Enzima Glutamato-sintase 
-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+ → 2 
glutamato + NADP+ 
Animais: Não possuem a glutamato-sintase 
Glutamato é produzido: 
1. 1. Transaminações, que utilizam o -cetoglutarato 
como substrato 
2. 2. L-Glutamato-desidrogenase (matriz 
mitocondrial) 
3. -cetoglutarato + NH4+ + NADPH → L-glutamato 
+ NADP+ + H2O 
Síntese de Glutamina 
Reação da 
Glutamina-sintetase 
Enzima encontrada 
em todos os 
organismos 
Importância: 
assimilação de 
amônia nas 
bactérias, coleta 
de amônia na forma de glutamina em mamíferos 
Síntese de Prolina em Mamíferos 
Duas vias de síntese:
 
Síntese da Arginina em Mamíferos 
Quando ocorre deficiência de Arginina 
proveniente da dieta ou da reciclagem de 
proteínas, a enzima ornitina--aminotransferase 
promove a formação de ornitina, que é convertida 
em arginina através das reações do ciclo da ureia. 
A síntese de citrulina a partir de Glu ocorre 
predominantemente na mucosa intestinal A 
síntese de Arg a partir de citrulina ocorre 
predominantemente nos rins. 
Síntese de Serina 
♥ A via é a mesma para todos 
os organismos 
♥ O glutamato é o doador do 
grupo -amino 
 
Síntese de Glicina 
♥ A via é a mesma para todos 
os organismos 
♥ 2 vias de síntese: 
1. A partir da Serina (reversível) 
2. No fígado de vertebrados através da 
enzima glicina-sintase (enzima de 
clivagem da glicina) 
 
CO2 + NH4+ + N5,N10-Metilenotetraidrofolato + 
NADH + H+ → Glicina + tetraidrofolato + NAD+ 
Síntese de Cisteína nos mamíferos 
♥ A Serina é doadora do esqueleto carbônico e 
do grupo -amino 
♥ A Homocisteína, um derivado da Metionina, é 
a doadora do grupo sulfidrila (enxofre) 
 
Síntese de Aspartato 
♥ Transaminação a partir do oxaloacetato e 
glutamato 
♥ Coenzima: PLP 
♥ Reação encontrada em todos os organismos 
Síntese de Alanina 
♥ Transaminação a 
partir do piruvato e 
glutamato 
♥ Coenzima: PLP 
♥ Reação encontrada 
em todos os 
organismos 
Síntese de Asparagina 
♥ Reação 
encontrada em 
todos os 
organismos 
♥ Amidação do 
aspartato 
♥ Grupo amida é 
doado pela 
Glutamina 
Pílulas Bioquímicas 
♥ Tratamento da leucemia linfoblástica aguda 
em crianças: L-asparaginase 
♥ Os linfócitos doentes são dependentes de 
asparagina 
♥ Remissão em 95% dos casos 
Síntese do Corismato 
♥ Bactérias e vegetais 
♥ Via de formação do anel aromático 
encontrado nos AA Trp, Phe e Tyr 
♥ Primeiro passo: síntese do Corismato 
♥ Precursores: PEP e Eritrose-4-P 
♥ Round-up (glifosato-N-fosfometil-glicina) 
é um herbicida amplamente utilizado, 
atuando via inibição da enzima 5-
enolpiruvil-chiquimato-3-fosfato-sintase, 
na via de formação do corismato em 
plantas. Possui potencial tóxico em 
mamíferos por inibir a ligação do PEP 
em enzimas 
Síntese de Triptofano 
♥ Bactérias e plantas 
♥ PRPP e antranilato são os doadores dos 
carbonos do anel indol 
♥ Glutamina é a doadora do N do anel indol 
♥ As enzimas dessa via formam um complexo 
multienzimático 
Síntese de Tirosina e Fenilalanina 
Nos animais a síntese de Tyr ocorre a partir da 
Phe, catalisada pela Phe hidroxilase 
Síntese de Histidina 
♥ Vegetais e bactérias 
♥ A His é derivada de três precursores: 
1. PRPP fornece 5 C 
2. Anel purina do ATP fornece 1 N e 1 C 
3. Glutamina fornece 1 N 
 Síntese começa com a condensação do ATP 
e do PRPP 
 A glutamina participa da formação do anel 
imidazol quando entrega seu N 
 AICAR é um intermediário na síntese de 
purinas, e pode ser reciclado em ATP 
 Grupo -amino é derivado do Glu 
Essa via de síntese utiliza precursores de 
nucleotídeos → indícios da hipótese de que a vida 
se originou no RNA (ribozimas) 
His atua como resíduo catalítico no sítio ativo de 
enzimas 
Intermediário na biossíntese de AA e 
nucleotídeos 
5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) 
 Sintetizado a partir da ribose-5-fosfato 
(intermediário da Via das pentoses fosfato) 
Enzima ribose-fosfato-pirofosfoquinase (PRPP-
sintetase) 
Ribose-5-fosfato + ATP → 5-fosforribosil-1-
pirofosfato + AMP 
Regulação da Síntese de AA 
♥ Controle alostérico 
♥ Inibição por retroalimentação da 1ª enzima da 
via de síntese do AA 
♥ Quem inibe? O produto final da via 
♥ A 1ª enzima da via é alostérica e catalisa uma 
reação irreversível 
♥ Regulação na síntese de AA em E. coli 
♥ Regulação fina da síntese de AA, para que 
todos possam ser sintetizados nas 
concentrações corretas para a síntese de 
proteínas 
♥ Multiplicidade enzimática: 
A1, A2, A3 (aspartoquinase) catalisam a mesma 
reação e são reguladas independentemente, 
impedindo que o produto final da via bloqueie a 
síntese de um intermediário na via biossintética de 
mais de um AA 
♥ Inibição por retroalimentação sequencial: 
maior controle sobre a síntese de AA 
Produtos derivados de Aminoácidos 
 
Descarboxilação de Aas 
♥ Classe: Liases 
♥ Coenzima: Piridoxal fosfato (PLP) 
♥ Reações: 
Aminoácido-aromático-descarboxilase 
 (síntese de Dopamina a partir da Tyr) 
 (síntese de Serotonina a partir de Trp) 
Glutamato-descarboxilase 
 (síntese de GABA a partir de Glu) 
Histidina-descarboxilase 
 (síntese de Histamina a partir de His) 
AdoMet-descarboxilase 
 (síntese de Poliaminas a partir de Met) 
Ornitina-descarboxilase 
 (síntese de Poliaminas a partir de Ornitina) 
Mecanismo de ação da ornitina descarboxilase 
 
Poliaminas – Espermina e espermidina 
♥ Atuam no empacotamento do DNA; 
♥ Moléculas catiônicas, que interagem com as 
cargas negativas do DNA; 
♥ Derivadas da Met e da Ornitina; 
♥ A ornitina descarboxilase é alvo de fármacos 
inibidores, pois em mamíferos é rapidamente 
reciclada, já no Trypanosoma não é renovada. 
 
Carnosina e anserina 
♥ Anserina 
– Dipeptídeo: -
alanina e N-metil-
histidina; 
– Antioxidante. 
♥ Carnosina 
– Dipeptídeo: histidina 
e -alanina; 
– Antioxidante; 
– Alta concentração muscular e cerebral. 
– -alanina: suplemento alimentar, encontrado 
em carnes (frango, bovinos, peixes, suínos). 
Creatina 
♥ Síntese de 1-2 g/dia; 
♥ Gln + Arg (grupo 
guanidino) + Met (grupo 
metil); 
♥ Amidinotransferase 
(glicina-transamidase) está 
presente no córtex renal, 
pâncreas e fígado; 
♥ Creatina fosfato > 
derivado fosforilado 
– Fonte rápida de energia 
em exercício de alta intensidade; 
– Transcrição de genes miogênicos (miosina) 
> Hipertrofia. 
Creatina-cinase 
 
♥ 5 Isoenzimas: 
2 mitocondriais (mi-CK) 
3 citosólicas (cy-CK; diméricas) 
– MM-CK (músculo esquelético) 
– MB-CK (músculo cardíaco) 
– BB-CK (cérebro) 
Creatinina 
♥ Derivado cíclico; 
♥ 1-2% da fosfocreatina é ciclizada diariamente; 
♥ Proporcional ao conteúdo de fosfocreatina 
presente no músculo > indicador de massa 
muscular; 
♥ Excretada na urina; 
♥ No sangue é parâmetro de função renal, 
junto coma ureia plasmática. 
Glutationa (GSH) 
♥ Tripeptídeo: Glu-Cys-Gly; 
♥ Presente em animais, vegetais, bactérias; 
♥ Altas concentrações celulares; 
♥ Função antioxidante – Tampão redox; 
♥ Mantém o Fe de proteínas e grupo Heme 
no estado ferroso(Fe2+); 
♥ Agente redutor para a Glutarredoxina; 
♥ Agente redutor para a Glutationa-peroxidase. 
Catecolaminas 
♥ Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina; 
♥ Neurotransmissores: Dopamina, Noradrenalina. 
♥ Hormônios (medula da adrenal): Adrenalina e 
Noradrenalina; 
♥ Funções fora do SNC: regulação do 
metabolismo de carboidratos e lipídios → 
Resposta de Luta-Fuga 
Melanina 
♥ Pigmento dos olhos, pele e cabelos 
♥ Sintetizada a partir da Tyr 
♥ Enzima tirosinase é ativada pela radiação 
UVB 
♥ Proteção contra a luz solar 
♥ Dependente dos níveis de tirosina, pacientes 
PKU tem diminuição dos níveis de melanina 
e neurotransmissores dependentes de 
tirosina. 
GABA (-aminobutirato) 
♥ Descarboxilação do Glu; 
♥ Inibitório; 
♥ Sua diminuição está associada a crises 
convulsivas; 
♥ Degradação é realizada pela GABA 
aminotransferase. 
Serotonina 
♥ Derivada do Trp; 
♥ Produzida em grande quantidade nas células 
da mucosa intestinal; 
♥ Plaquetas 
♥ SNC → Neurotransmissor 
♥ Funções: percepção da dor, transtornos 
afetivos, regulação do sono, da temperatura 
e da pressão sanguínea, contração da 
musculatura lisa e arteríolas e bronquíolos 
♥ Degradada pela MAO 
NAD+ e NADP+ 
♥ Derivados do Trp 
♥ Aproximadamente 50% dos nucleotídeos de 
piridina 
♥ A síntese é inibida por estrógeno (mulheres 
são mais suscetíveis à pelagra) 
Melatonina 
♥ Derivada do Trp; 
♥ É sintetizada à noite → regula o ritmo 
circadiano → induz sono; 
♥ Produzida na glândula pineal e na retina. 
Histamina 
♥ Mediador de respostas alérgicas e inflamação 
♥ Vasodilatador e vasoconstritor 
♥ Possível neurotransmissor 
♥ Estimula secreção ácida no estômago 
♥ Cimetidina: um análogo estrutural da 
Histamina, utilizado no tratamento de úlceras 
duodenais 
Etanolamina, colina e betaína 
♥ Derivadas da serina 
♥ Etanolamina: produzida pela descarboxilação 
da Ser (fosfatidiletanolamina) 
♥ Colina: vitamina (fosfatidilcolina → lecitina) 
♥ Betaína: doadora de grupos metil na via de 
remetilação da Hcy, formando Met 
Taurina 
♥ Derivada da Cisteína 
♥ É um derivado de aminoácido muito 
abundante intracelularmente 
♥ Importante no desenvolvimento cerebral 
♥ Forma conjugados com ácidos biliares, 
aumentando o fluxo biliar e a remoção de 
colesterol pelo fígado 
Carnitina 
♥ Derivada da Lys 
♥ Responsável pelo transporte de ácidos graxos 
através da membrana mitocondrial 
♥ Sintetizada através da trimetilação da Lys em 
proteínas, quando as proteínas são 
degradadas, a carnitina é liberada 
♥ Rins e fígado 
Óxido nítrico (NO•) 
♥ Sintetizado pela óxido-nítrico-sintase: enzima 
dimérica 
♥ Coenzimas: FMN, FAD, tetraidrobiopterina, 
Heme-Fe3+ 
♥ Síntese é ativada pela Ca2+-Calmodulina 
♥ Radical livre gasoso 
♥ Funções: neurotransmissão, vasodilatação, 
coagulação sanguínea 
Porfinas 
Síntese do Grupamento Heme 
♥ Glicina é o precursor das porfirinas; 
♥ Porfirinas tem importância central em 
proteínas heme, como a hemoglobina e os 
citocromos. Também está presente na 
catalase, mioglobina e triptofano pirrolase; 
♥ Compostos cíclicos com um átomo de Fe2+ 
ou Fe3+ coordenado; 
♥ Heme é a metaloproteína mais abundante em 
humanos 
Porfirinas 
♥ Constituídas de 4 moléculas de 
porfobilinogênio (derivado monopirrólico); 
♥ Porfobilinogênio é composto de 2 moléculas 
de -aminolevulinato, que é principalemente 
sintetizado no fígado e na medula óssea; 
ALA sintase controla a velocidade da síntese de 
porfirinas 
 
Síntese de grupo Heme 
 
Diferentes porfirinas possuem cadeias laterais 
diferentes: 
Ac = acetil = -CH2COO- 
Pr = Propionil = -CH2CH2COO- 
Regulação 
♥ ALA Sintase (inibição pelo produto – Heme) 
♥ Etapa limitante; 
♥ Sintetizada no citosol, atua na mitocôndria; 
♥ Coenzima: PLP; 
♥ Inibição por retroalimentação. 
♥ Glicose e AAs glicogênicos inibem síntese do 
Heme (mecanismo desconhecido); 
♥ Dieta hipocalórica estimula síntese do Heme; 
♥ Ativada por fármacos indutores do CytP450; 
Porfirias 
♥ Deficiência enzimática na via de síntese das 
porfirinas; 
♥ Acúmulo dos precursores nos eritrócitos, 
fluidos corporais e fígado; 
♥ Porfiria intermitente aguda é a mais comum; 
♥ A maior parte dos pacientes é heterozigota, 
entretanto fatores ambientais (ingestão de 
álcool e fármacos metabolizados pelo 
CytP450, dieta hipocalórica) contribuem para 
o acúmulo de -aminolevulinato e 
porfobilinogênio; 
♥ Sintomas: dor abdominal, disfunção neurológica. 
♥ Redução da síntese de Heme (inibidor da ALA 
sintase); 
♥ Acúmulo de intermediários anteriores ao 
bloqueio; 
♥ Tratamento com Hemina/hematina (inibidor da 
ALA sintase) > reduz síntese de intermediários 
da via (responsáveis pelos sintomas) 
Porfiria intermitente aguda 
♥ Caráter autossômico dominante; 
♥ Aumento na atividade da ALA sintase; 
♥ Redução na atividade da porfobilinogênio 
desaminase e ∆-5-redutase; 
♥ Sintomas: alterações psiquiátricas e hepáticas, 
hipertensão, constipação, dor abdominal, 
fraqueza, distúrbios sensoriais; 
♥ Superprodução de ALA e porfobilinogênio; 
♥ Tratamento: administração de hematina. 
Degradação do Heme 
Eliminação das hemácias ocorre após aprox. 120 
dias 
Os eritrócitos são capturados pelo sistema 
retículoendotelial, no fígado e no baço 
1. O sistema microssomal heme-oxigenase 
converte o grupo Heme em Biliverdina, 
liberando Fe2+ e CO 
2. A biliverdina é reduzida à bilirrubina, que 
é liberada no sangue 
3. A bilirrubina é captada pelo fígado e 
conjugada com ácido glicurônico 
4. A bilirrubina conjugada é eliminada na bile 
Biossíntese e degradação de 
nucleotídeos 
Purinas x Pirimidinas 
 
Purinas são bases nitrogenadas que compõem o 
nucleotídeo. Adenina (A) e Guanina (G) 
são purinas que, por ponte de hidrogênio, se 
ligam às pirimidinas Timina (T) e Citosina (C), 
respectivamente. 
Estrutura dos Nucleotídeos 
 
Nucleosídeos x Nucleotídeos 
 
Importância biológica dos nucleotídeos 
♥ Precursores do DNA e do RNA 
♥ Moléculas altamente energéticas: ATP e GTP 
♥ Componentes de coenzimas: NAD, FAD, S-
adenosilmetionina, Coenzima A 
♥ Intermediários biossintéticos ativados: UDP-
glicose, CDP-diacilglicerol 
♥ Mensageiros celulares: cAMP e cGMP 
Síntese de Nucleotídeos 
♥ Síntese “de novo” 
Começa com os precursores metabólicos, tais 
como AA, ribose-5-P, CO2 e NH3 
♥ Via de recuperação 
Reciclam as bases livres e os nucleosídeos liberados 
na quebra dos ácidos nucléicos 
Precursores de purinas e pirimidinas 
♥ Fosforribosilpirofosfato (PRPP): intermediário na 
síntese de purinas e pirimidinas 
♥ Glicina: precursor das purinas 
♥ Aspartato: precursor das pirimidinas 
♥ Glutamina: doadora de grupos amino 
♥ Aspartato: doador minoritário de grupos amino 
♥ As enzimas de síntese das purinas estão 
organizadas como complexos 
multienzimáticos 
♥ A concentração de nucleotídeos na célula 
é muito reduzida, exceto ATP, portanto 
a síntese de nucleotídeos é contínua 
durante a síntese de DNA e RNA 
Síntese “de novo” das purinas 
♥ Adenosina 5’-monofosfato (AMP ou adenilato): 
base adenina 
♥ Guanosina 5’-monofosfato (GMP ou guanilato): 
base guanina 
♥ O anel purínico é sintetizado já ligado ao açúcar 
 
Síntese do PRPP 
 
Síntese de IMP 
A síntese inicia com o PRPP recebendo um 
grupo amino da glutamina → 5-fosforribosilamina 
Sobre essa molécula é construído o anel purínico 
Passo 6a → eucariotos superiores 
Passos 6 e 7 → bactérias e fungos 
Síntese de AMP e GMP 
 
Regulação da Biossíntese das Purinas 
♥ Inibição alostérica por retroalimentação: 
1. Glutamina PRPP amidotransferase é uma enzima 
alostérica inibida pelos produtos IMP, AMP, GMP 
♥ AMP, GMP → Atuam em sinergia na Inibição 
concertada 
2. GMP inibe a formação de xantilato (XMP) por 
inibir a IMP desidrogenase; enquanto o AMP inibe 
a formação de adenilssuccinato por inibir a 
adenilossuccinato sintetase 
3. ADP e GDP inibem a PRPP sintetase 
♥ O ATP (derivado do AMP) é requerido para a 
formação deGMP, enquanto o GTP (derivado 
do GMP) é requerido para a formação de AMP 
Síntese de Nucleosídeos Trifosfato 
Reação da adenilato quinase 
ATP + AMP  2ADP 
O ADP é fosforilado na glicólise ou na fosforilação 
oxidativa 
Reação da nucleosídeos monofosfato quinase 
ATP + NMP  ADP + NDP 
Específicas para a base, mas não para a pentose 
(desoxirribose ou ribose) 
Reação da nucleosídeos difosfato quinase 
NTP1 + NDP2  NDP1 + NTP2 
Não é específica para a base, nem para a 
pentose (desoxirribose ou ribose) 
Síntese “de novo” das pirimidinas 
Nucleotídeos 
♥ Citidina 5’-monofosfato (CMP, citidilato): base 
citosina 
♥ Uridina 5’-monofosfato (UMP, uridilato): base 
uracila 
♥ O anel pirimidínico é sintetizado primeiro e 
depois ligado à ribose 
Síntese de carbamoil-fosfato 
♥ Citosol 
♥ Carbamoil-Fosfato-Sintetase II 
** Diferente do sintetizado no ciclo da ureia na 
mitocôndria pela Carbamoil-fosfato-sintetase I 
 
 
♥ Enzima alostérica Aspartato-transcarbamoilase 
sofre inibição retroativa pelo CTP 
♥ Subunidades catalíticas (6) e regulatórias (6), 
que modulam a conformação da enzima 
ATIVA → INATIVA 
♥ O ATP impede a inibição pelo CTP 
 
Os ribonucleotídeos são precursores dos 
desoxirribonucleotídeos 
♥ Desoxirribonucleotídeos são os constituintes 
do DNA 
♥ São formados a partir dos ribonucleotídeos 
correspondentes, via redução do C 2’ da D-
ribose formando o 2’-desoxi 
♥ Enzima Ribonucleotídeo-redutase 
♥ Substratos: ribonucleotídeos difosfato 
Regulação da ribonucleotídeo-redutase 
 
Reação da Timidilato sintase 
♥ A via de síntese de dTMP (timidilato), que é 
utilizado na síntese de DNA é realizada a partir 
de desoxirribonucleotídeos 
♥ Essa reação precisa ser eficiente a fim de 
prevenir a 
incorporação de 
Uridilato no DNA 
 
Digestão de ácidos nucleicos e nucleotídeos 
Digestão dos ácidos nucleicos no trato 
gastrointestinal 
♥ Estômago → Desnaturação 
♥ Intestino → Ribonucleases e 
desoxirribonucleases, secretadas pelo 
pâncreas, degradam os ác. nucleicos até 
oligonucleotídeos 
♥ Intestino → Fosfodiesterases, secretadas pelo 
pâncreas, agem sobre os oligonucleotídeos e 
produzem 3’-mononucleotídeos e 5’-
mononucleotídeos 
♥ Intestino → Nucleotidases removem os 
grupos fosfato, liberando nucleosídeos 
♥ Intestino → Nucleosidases liberam as bases 
livres, que são absorvidas pelas células 
intestinais e catabolizadas 
Catabolismo intracelular de nucleotídeos 
Catabolismo de Purinas 
 
Catabolismo das 
pirimidinas 
♥ O anel pirimidínico é 
clivado 
♥ Produção de ureia, 
a partir da NH4+ 
liberado 
♥ Os produtos da via 
são intermediários 
do catabolismo de 
AA 
Via de salvação das purinas 
 
Reação da fosforibosiltransferase 
 
Via de salvação das Pirimidinas 
 
Deficiência no metabolismo das purinas 
deficiência da adenosina-desaminase (ADA) 
♥ Caracterizados por imunodeficiência severa 
♥ Risco de morte se os pacientes não forem 
mantidos em ambientes estéreis 
♥ Aumento de 100 x na [dATP], um efetor 
alostérico negativo da ribonucleotídeo-
redutase 
o Redução nas concentrações dos demais 
dNTPs 
♥ Alterações na produção de linfócitos B e T 
♥ Tratamento com terapia gênica 
Síndrome de Lesch-Nyhan 
♥ Deficiência na enzima Hipoxantina-guanina-
fosforibosiltransferase 
♥ Desordem recessiva ligada ao X 
♥ As bases purínicas não podem ser 
recuperadas (cérebro é + afetado) 
♥ Aumento na [PRPP] → aumento na síntese 
“de novo” das purinas 
♥ Excreção excessiva de ácido úrico 
♥ Sintomas: retardo mental, automutilação, 
movimentos involuntários 
Gota 
♥ Elevadas [ácido úrico] em tecidos 
♥ Depósito de cristais de urato de sódio nas 
articulações → inflamação, dor, artrite 
♥ Depósitos de ácido úrico nos túbulos renais 
♥ Atinge principalmente homens 
♥ Causa indefinida, possível alteração no 
catabolismo de purinas 
♥ Tratamento: nutricional...eliminar da dieta 
fígado e produtos glandulares, e 
farmacológico...Alopurinol → inibidor da 
xantina-oxidase 
Antineoplásicos 
♥ As células cancerosas necessitam de maiores 
concentrações de nucleotídeos precursores 
de DNA e RNA, portanto são mais sensíveis à 
inibição das vias de síntese de nucleotídeos 
♥ Ex.: inibidores da glutamina-amidotransferase, 
inibidores da timidilato-sintase e diidrofolato-
redutase 
Inibidores da glutamina-amidotransferase 
♥ Azasserina e Acivicina são inativadores 
enzimáticos 
♥ Análogos da glutamina 
♥ Glutamina-PRPP-amidotransferase é a primeira 
enzima na síntese de purinas 
Inibidores da timidilato-sintase e diidrofolato-
redutase 
♥ Atuam na única via de síntese de timina 
♥ Fluorouracil → é convertido em um inativador 
(5-FdUMP) da timidilato-sintase 
♥ Metotrexato (análogo do tetraidrofolato) → 
inibe a diidrofolato-redutase 
♥ Aminopterina → inibe a diidrofolato-redutase 
Antibióticos 
♥ Trimetoprima → inibidor da diidrofolato-
redutase 
♥ Liga-se à enzima bacteriana com afinidade 
100.000 x maior que a de mamíferos 
♥ Tratamento de infecções urinárias e do 
ouvido médio