Anemia da Doença Crônica e Anemia Ferropriva

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Thais Alves Fagundes
ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA E ANEMIA FERROPRIVA
ANEMIA DAS DOENÇAS CRÔNICAS (ADC) / ANEMIA DA INFLAMAÇÃO
Anemia das doenças crônicas:
	Síndrome clínica de anemia, secundária a estados inflamatórios, infecciosos ou neopláscos, de etiologia multifatorial.
Anemia leve ou moderada (hipoproliferativa, normocítica ou microcítica).
Envolve:
· Desequilíbrio do metabolismo do ferro (ferro e saturação da transferrina diminuídos, ferritina normal ou aumentada).
· Encurtamento da sobrevida eritrocitária
· Inibição da hematopoese 
· Relativa deficiência de eritropoetina
Causa mais frequente de anemia em pessoas com mais de 65 anos. 2ª causa mais frequente de anemia, após anemia ferropriva. 
	CONDIÇÕES PATOLÓGICAS ASSOCIADAS	
	Infecções crônicas 
(fúngicas, bacterianas, virais)
	Tuberculose, bronquiectasia, abscesso pulmonar, pneumonia 
Endocardite, miocardite, osteomielite, meningite 
Doença inflamatória pélvica 
Infecção pelo HIV, parvovírus B19
	Doenças inflamatórias crônicas
	Lúpus eritematoso sistêmico 
Doença de Crohn, sarcoidose 
Doença pulmonar obstrutiva crônica 
Doença renal crônica, insuficiência cardíaca
	
	Artrite reumatoide
· Doença crônica, de caráter inflamatório, com acometimento do sistema osteoarticular. 
· Aspecto sistêmico, comprometendo sistemas extra-articulares (hematopoese, pulmões, coração). 
· ADC constitui-se achado frequente e uma das manifestações extra-articulares mais comuns.
	Doenças neoplásicas
	Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, carcinoma
	PATOGÊNESE	
Mecanismos envolvidos na etiopatogenia:
	Alterações de um complexo de respostas metabólicas frente à estimulação do sistema imunológico celular.
Ativação dos macrófagos e a síntese e secreção de citocinas. Participação central dos monócitos e macrófagos na patogênese da ADC.
Liberação de citocinas inflamatórias, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-10), fator de necrose tumoral (FNT) e interferons a, b e γ
	Diminuição da sobrevida das hemácias
(IL-1 e TNFα)
	Hiperatividade do sistema mononuclear fagocitário:
· Remoção precoce dos eritrócitos circulantes (80 a 90 dias; normal 110 a 120 dias) IL-1 e TNFα
· Outros fatores como: 
· Febre (que pode causar dano à membrana eritrocitária)
· Liberação de hemolisinas (em algumas neoplasias) 
· Liberação de toxinas bacterianas (deflagram ou agravar a condição de hiperhemólise). 
	Resposta medular inadequada frente à anemia
	Eritropoese normal ou discretamente aumentada
Contagem de reticulócitos normal ou inadequadamente aumentada frente ao grau de anemia do paciente com ADC.
Em condições normais, a medula óssea é capaz de aumentar 6 a 8 vezes sua atividade eritropoética, o que facilmente compensaria a modesta diminuição da sobrevida das hemácias. No entanto, isso não ocorre na ADC, havendo uma falha do aumento da eritropoese, principalmente relacionada à baixa secreção de EPO. 
	
	IL-1, FTN
	Secreção inapropriadamente baixa de eritropoetina
	
	INF-γ, INF-b
	Inibição dos progenitores eritrocitários (CFU-E e BFU-E - células formadoras de colônias de eritrócitos) 
	
	IL-1 e TNFα
	Diminuição do ferro sérico, limitando a incorporação do ferro nos eritrócitos e eritropoese
	Distúrbio do metabolismo do ferro (IL-1 e TNFα)
	Defeito da mobilização/utilização do ferro: 
· Aumento da síntese de ferritina
· Aumento da síntese dos receptores da transferrina
Desequilíbrio do metabolismo do ferro:
	Metabolismo do ferro
	Ferro do organismo é continuamente reciclado através de sistema de reutilização das fontes internas, principalmente do ferro proveniente da hemoglobina das hemácias senescentes após hemólise extravascular. 
	Distúrbio do processo de reutilização do ferro 
Hepcidina: peptídeo de 25 aminoácidos produzido no fígado, com ação antimicrobiana
Ferroportina
Lactoferrina
	Distúrbio do processo de reutilização do ferro que se mantém sob a forma de depósito:
· Causado pelo linfócito T ativado, que libera IL-2, TNF-α e INF-γ.
· Promove ativação dos macrófagos, que liberam IL-1, IL-6 e TNF-α.
· Havendo retenção do ferro no sistema mononuclear fagocitário. 
Produção de hepcidina:
· Excreção aumentada cem vezes em processos inflamatórios
· IL-6: importante ativador de hepatócitos
· Hepatócitos sintetizam proteínas de fase aguda, como a proteína C reativa e o fibrinogênio. 
· Hepatócitos sintetizam hepcidina.
Ferroportina e efeito no metabolismo do ferro: 
· Hepcidina se liga à ferroportina e esse complexo é internalizado e degradado.
· Diminui a ferroportina, proteína exportadora de ferro presente nos macrófagos, hepatócitos e enterócitos. 
· Inibe a absorção de ferro pelo intestino delgado.
· Inibe a liberação de ferro reciclado pelos macrófagos (retenção do ferro nos macrófagos)
· Limita disponibilidade de ferro para a eritropoese
IL-1:
· Estimula a síntese de lactoferrina pelos polimorfonucleares.
· Lactoferrina compete pelo ferro com a transferrina e não libera o ferro para a medula de forma adequada. 
· Diminuindo a capacidade de ligação do ferro à transferrina.
	Processo inflamatório persistente
	Produção de hepcidina
Estado inflamatório determina um bloqueio na utilização do ferro, reduzindo a síntese de hemoglobina
Diminuição do ferro sérico por:
· Sequestro do ferro no sistema reticuloendotelial.
· Diminuição da absorção intestinal de ferro. 
Desequilíbrio no metabolismo do ferro demonstrado por:
· Baixa quantidade de ferro sérico.
· Quantidade normal ou aumentada nos depósitos de ferro (ferritina).
	DIAGNÓSTICO	
CRITÉRIOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS
· Sintomas e sinais mais relacionados com a doença de base que à anemia.
· Anemia frequentemente normaliza-se com o tratamento da doença de base.
· Correlação positiva entre anemia e atividade e/ou intensidade da doença de base.
	Eritrócitos
Reticulócitos
Índices hematimétricos
Eritropoetina
	Intensidade leve a moderada.
· Hemoglobina entre 9 e 12 g/dℓ, raramente inferior a 8,0 g/dℓ
· Hematócrito ~ 30%
Hipoproliferativa: contagem de reticulócitos normal ou diminuído.
· Concentração de Hb dos reticulócitos (CHb < 28 pg) diminuída, por déficit de hemoglobinização dos eritrócitos
· Indicador precoce da deficiência de ferro.
Normocrômica e normocítica. Com a progressão e tempo de doença, pode ser hipocrômica e microcítica
· VCM: normal ou diminuído (microcitose menos intensa que a da AFe, raramente inferior à 72 f ℓ)
· HCM: normal ou diminuído
· Anisocitose e poiquilocitose discretas (RDW normal)
Eritropoetina normal ou pouco aumentada
	Cinética do ferro
	Ferro sérico: diminuído
Capacidade de ligação do ferro: normal ou diminuída
Índice de saturação da transferrina: normal ou diminuído
Ferritina: normal ou aumentada (proteína de fase aguda. Na doença inflamatória, infecciosa ou neoplásica os valores podem estar normais ou elevados de ferritina, mas expressam a quantidade de ferro do organismo).
Ferro na medula óssea: normal ou aumentada, por distúrbio de mobilização e/ou reutilização de ferro pelos precursores eritrocitários hematopoéticos.
	Hepcidina sérica
	Diagnóstico diferencial de ADC e anemia ferropriva.
	Outras alterações
relação direta com a fase aguda da doença de base
	Aumento de:
· Fibrinogênio
· Proteína C reativa
· Velocidade de hemossedimentação 
Diminuição de:
· Haptoglobina
· Albumina 
· Transferrina
	Citocinas
	Dosagem sérica das citocinas IL1, IL6, TNFα e INFγ aumentada 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
· Anemia ferropriva (saturação de transferrina < 20% e ferritina sérica < 30 ng/mℓ).
· Anemia, saturação de transferrina < 20% e ferritina > 100 ng/mℓ praticamente exclui esse diagnóstico.
TRATAMENTO
· Tratamento nem sempre é necessário. Anemia discreta, habitualmente não determina limitação funcional. 
· Anemia sintomática, deverá ser tratada. 
	Tratamento da doença de base
	Associa-se à melhora do quadro hematológico
Objetivo de corrigir os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da anemia
	Ferro oral e intravenoso
	Administração de ferro oral é pouco efetiva na maioria dos casos, devido ao quadro inflamatório da ADC.
Ferro intravenoso:· Mais rápida normalização da Hb e dos estoques de ferro (IV, 4-6 semanas) comparado ao ferro via oral (VO, 12 a 24 semanas), tanto na deficiência absoluta como na deficiência funcional de ferro (ADC).
· Evita intolerância, má absorção gastrintestinal, lentidão de resposta e abandono do tratamento. 
· Fatores que asseguram bons resultados com risco mínimo de evento adverso com ferro IV:
· Saturação da transferrina < 20%
· Ausência de infecção aguda/septicemia
	Eritropoetina
	Eritropoetina: sintetizada pelas células peritubulares do interstício renal. Em resposta à redução do hematócrito, hipoxemia ou aumento da afinidade da Hb pelo oxigênio. Com função de regular a atividade eritropoética.
Indicações:
Anemia moderada a grave
Maior resposta à eritropoetina em casos cuja concentração sérica de EPO é baixa (< 500 mU/mℓ). 
· Dose inicial 100 a 150 U/kg de EPO (alfa ou beta) por via subcutânea (SC) 3 vezes/semana.
· Se não houver elevação da Hb após 6 a 8 semanas:
· Dose de 300 U/kg via SC, 3 vezes/semana ou 
· Dose de 30.000 a 40.000 U via SC 1 vez/semana
· Tratamento descontinuado se não houver resposta (aumento da Hb < 1 g/dℓ) após mais 4 semanas.
· Concentração-alvo de hemoglobina: 12,0 g/dℓ 
· Valor não deve ser excedido.
· Hb ≥ 13 g/d ℓ - riscos de HAS, evento tromboembólico agudo, progressão de neoplasia e óbito
Melhor resposta à EPO:
· Depende de quantidades normais de ferro de depósito (IST ≥ 20% e ferritina > 100 ng/mℓ).
· Associação com ferro IV, caso seja necessário.
	Hemotransfusões 
	Opção terapêutica rápida e eficaz no reestabelecimento da Hb e da capacidade de transporte de O2
Anemia grave, muito sintomática e/ou hemorragia ativa. Sobretudo em idosos e/ou com doença cardiovascular. 
Reservada para os casos mais graves, sobretudo em situações agudas, nas quais o risco de possível complicação clínica grave supera os riscos inerentes ao procedimento transfusional (infecção, tromboembolismo venoso e arterial, maior tempo de hospitalização, pior prognóstico, fator preditor independente de mortalidade).
Hb indicativo de transfusão (“gatilho” transfusional):
· ≤ 7 g/d ℓ (estratégia transfusional restritiva) sem doença cardiovascular, normovolêmicos.
· ≤ 10 g/dℓ com doença cardiovascular e/ou com alteração hemodinâmica, sangramento ativo e septicemia
 
ANEMIA FERROPRIVA
A deficiência de ferro (DF) é responsável por 75% de todos os casos de anemia. Estima-se a prevalência de DF em até 45% das crianças até cinco anos de idade, e de até 50% nas mulheres em idade reprodutiva. 
Metabolismo do ferro:
Compostos de armazenamento: ferritina e hemossiderina
Compostos de transporte: transferrina
Ferro heme (Fe 2+ ferroso):
· Presente nas hemeproteínas de origem animal.
· Alta biodisponibilidade
· Absorção não depende de facilitadores e não é influenciada por inibidores.
Ferro não heme (Fe 3+ férrico):
· Presente nos vegetais.
· Baixa biodisponibilidade.
· Absorção depende de facilitadores e é influenciada por inibidores.
· Facilitadores: ácido ascórbico, frutose.
· Inibidores: polifenóis (vegetais), fitatos (cereais), cálcio (leite), fenólicos (chás, café e refrigerante).
Absorção do ferro heme:
· Absorvido no duodeno proximal sem alteração e liberado das hemeproteínas pelo processo digestivo.
· No enterócito do duodeno o ferro pode ser:
· Armazenado na forma de ferritina e hemossiderina.
· Liberado para o plasma conforme demanda.
Absorção do ferro não-heme:
· Convertido do estado férrico para o estado ferro pelo ph ácido.
· Absorvido no duodeno proximal.
· No enterócito do duodeno o ferro pode ser:
· Armazenado na forma de ferritina e hemossiderina.
· Liberado para o plasma conforme demanda.
· Na circulação sanguínea o ferro é convertido do estado ferroso para férrico.
· Ferro é transportado para o fígado pela transferrina. 
· Armazenado na forma de ferritina e hemossiderina.
· Captado por precursores eritroides da medula óssea, para síntese de hemácias.
Quadro clínico:
Sintomas gerais: inapetência, intolerância ao exercício, fadiga crônica, fraqueza muscular, dispneia. 
Em crianças irritabilidade, ganho pônderoestatural insatisfatório, atraso no desenvolvimento.
· Perversão do apetite ou pica (desejo de ingerir substâncias não nutritivas -, geofagia e pagofagia).
· Alteração da função imune.
· Palidez cutâneo-mucosa
· Baqueteamento digital 
· Atrofia das papilas linguais
· Estomatite angular 
· Disfagia (formação de membranas esofágicas ou síndrome de Plummer-Vinson)
· Sopros cardíacos protomesosístolicos, leves e sem irradiação.
Fisiopatologia e etiologia:
Deficiência de ferro surge do desequilíbrio entre ingesta, absorção e situações de demanda aumentada ou perda crônica. 
Grupos de risco: incremento na necessidade de ferro, ingestão média diária de ferro abaixo da recomendada
· Recém-nascidos, lactentes, crianças, adolescentes 
· Mulheres em idade fértil
· Gestantes 
· Dieta vegetariana
Etiologia: adultos - perda crônica de sangue
· Mulheres em idade fértil: hipermenorreia ou menorragia
· Homens e mulheres pós-menopausa: sangramento do TGI
Estágios da deficiência de ferro / Diagnóstico laboratorial:
Cinética do ferro: 
1. Deficiência dos estoques de ferro: ↓ Ferritina
2. Deficiência de ferro sem anemia: 
· ↓ Ferro sérico e índice de saturação da transferrina (IST) 
· ↑ Capacidade de ligação do ferro à transferrina (CLF)
3. Anemia: ↓ Hemoglobina ↓ HCM ↓ VCM ↑ RDW
Outros exames: 
· Contagem de reticulócito (diminuída)
· Plaquetas (aumentadas). 
· Esfregaço de sangue periférico: microcitose, hipocromia, eliptócitos, células em alvo e dacriócitos.
· Urina rotina - hematúria, EPF, sangue oculto nas fezes (rastreamento de câncer). 
· Colonoscopia (suspeita de câncer – perda ponderal, HF, > 45 anos) e endoscopia.
· Criança: EPF e leucócitos fecais.
Tratamento:
Reposição oral:
· Dose de 180 a 200 mg de ferro elementar/dia para adultos 
· Dose de 3 a 5 mg de ferro elementar/kg/dia para crianças
· Fracionada em 3 a 4 doses (limite de absorção por dose é 120mg).
· Com o estômago vazio, ou 1-2 horas antes das principais refeições.
· Hemoglobina deve aumentar 1/g/dl/semana (solicitar hemograma)
· Manter reposição por quatro a seis meses ou até ferritina atingir 50 ng/ml.
Reposição parenteral:
· Indicações de reposição de ferro parenteral: 
· Má absorção intestinal (doença inflamatória intestinal)
· Intolerância oral grave
· Má adesão
· Ausência de resposta ao ferro oral, após modificação de dose, posologia, ingestão com alimentos.
· Anemia por deficiência de ferro a partir de segundo trimestre de gestação.
· Doença intestinal que pode ser agravada pela ferroterapia (retocolite ulcerativa)
· Sangramento que excede a capacidade de absorção
· Insuficiência renal crônica recebendo eritropoetina
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Zago – Tratado de hematologia
2. Antônio Carlos Lopes – Tratado de Clínica Médica