Anemias Hemolíticas

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Thais Alves Fagundes
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES
	INTRODUÇÃO	
	Eritropoese: mecanismo da formação do eritrócito, que ocorre na medula óssea. Após a perda do núcleo, a hemácia é liberada em circulação
Hemácia: 
· Disco bicôncavo. 
· Sobrevive 120 dias.
· Percorre 200 quilômetros e enfrenta a turbulência da bomba cardíaca mais de 500 mil vezes. 
· Célula metabolicamente ativa.
· Necessita de suprimento adequado de glicose para produção de energia. 
Produção de energia sob a forma de ATP:
· Derivada do metabolismo da glicose pela via glicolítica de Embden-Meyerhof. 
· Duas outras vias metabólicas ativas nas hemácias:
· Via das pentoses resulta na produção do potencial redutor intraeritrocitário (NADPH e GSH)
· Via de Rapoport-Luebering, resulta na produção de 2,3 DPG (controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio). 
Enzimas:
· Reações do metabolismo eritrocitário anaeróbico de glicose dependem de grande número de enzimas na membrana eritrocitária.
· Sintetizadas nos eritroblastos e permanecem nas hemácias durante toda a vida. 
Metabolismo eritrocitário e produção de energia:
· Objetivo de manter a flexibilidade da membrana, a forma bicôncava da hemácia e a integridade da hemoglobina. 
· ATP:
· Protege a membrana celular e a hemoglobina da oxidação de grupos SH
· Mantém a concentração intracelular alta de K+ e baixa de Na+ e Ca++ contra um gradiente de concentração
· Realiza a manutenção de lipídeos da membrana celular
Envelhecimento:
· Enzimas da via glicolítica torna-se menos efetiva, havendo dificuldade de manutenção da concentração intracelular de ATP. 
· Membrana perde lipídeos progressivamente.
· Relação superfície-volume diminui.
· Célula se torna semelhante a uma esfera.
· Concentração de Hb intracelular aumenta em consequência da redução do volume.
· Proteínas de membrana tornam-se desnaturadas pela oxidação de grupos SH.
· Concentração de íons Ca++ na membrana se eleva. 
· Moléculas de hemoglobina oxidadas e desnaturadas se ligam à membrana celular em quantidades crescentes, combinando-se com as proteínas do citoesqueleto eritrocitário formando complexos. 
· Célula menos deformável.
· Destruição pelos macrófagos do sistema fagocítico mononuclear.
	
	MECANISMOS DE DESTRUIÇÃO DAS HEMÁCIAS		
Em condições normais, a hemólise ocorre em macrófagos do baço, fígado e medula, e pequena parte no compartimento intravascular.
	Fagocitose pelos macrófagos / no sistema fagocítico mononuclear
Hemólise extravascular
	Baço: 
Anatomia vascular torna o baço extremamente sensível para detectar defeitos eritrocitários mínimos. 
Circulação esplênica:
Sangue da zona marginal do baço e o da arteríola terminal é drenado para a polpa vermelha, diretamente aos seios venosos e daí para as veias eferentes ou, alternativamente, para os cordões existentes entre os seios.
Passagem de volta dos cordões esplênicos para os sinusoides ocorre por poros estreitos, irregulares e tortuosos.
Macrófagos e outras células atuam como obstáculos à sua volta. 
Eritrócito necessita de enorme grau de deformabilidade. 
· Remove eritrócitos pouco deformáveis.
· Remove partículas ligadas à membrana como corpos de Heinz, corpúsculos de Howell-Jolly e vacúolos. 
Redução no volume de plasma no sangue esplênico (plasma skimming):
Fluxo laminar nas arteríolas centrais desvia o plasma para os ramos perpendiculares, levando à formação de sangue de elevado hematócrito que circula lentamente na polpa vermelha. 
· Maior estase
· Condições metabólicas desfavoráveis, como hipóxia, acidose e redução na concentração de glicose. 
Fígado 
Não é tão sensível quanto o baço para detectar defeitos mínimos das hemácias. 
Sendo a lesão suficiente importante para ser detectada pelos macrófagos hepáticos, ele é mais eficiente que o baço, pois seu fluxo sanguíneo é muito maior (fluxo hepático corresponde a 35% do volume-minuto cardíaco e o fluxo esplênico a 5%). 
· Esferocitose hereditária: fígado não é capaz de detectar o defeito. Esplenectomia eficaz. 
· Anemia falciforme: fígado é capaz de detectar o defeito. Não é eficaz a remoção do baço.
	Hemólise intravascular
	Lesão grave das hemácias leva à destruição intravascular, como em traumas e hemólise por ação do complemento. 
Hemoglobina liberada na circulação (hemoglobinemia):
Quando a quantidade de hemoglobina liberada no plasma é pequena:
· Se liga à haptoglobina (α2-glicoproteína plasmática) sintetizada pelo fígado.
· Complexo hemoglobina-haptoglobina é levado ao fígado, onde é catabolizado.
· Reduz concentração de haptoglobina plasmática. 
Quando a quantidade de hemoglobina liberada em circulação excede a capacidade de ligação da haptoglobina:
· Hemoglobina livre é filtrada nos rins. 
· Maior parte da hemoglobina filtrada nos glomérulos é reabsorvida nos túbulos.
· Hemoglobina reabsorvida metabolizada na célula epitelial tubular. 
· Ferro acumula sob a forma de ferritina e hemossiderina.
· Hemólise intravascular crônica.
· Células epiteliais carregadas de hemossiderina demonstradas na urina.
· Pela reação do azul da prússia (hemossiderinúria).
· Quando a capacidade de reabsorção dos túbulos é excedida: hemoglobina na urina (hemoglobinúria).
	CONCEITO DE ANEMIA HEMOLÍTICA	
Anemias hemolíticas compreendem um grupo de doenças em que a sobrevida das hemácias em circulação está acentuadamente reduzida e a medula óssea não é capaz de compensação mesmo aumentando sua produção. Além de anemia, há sinais clínicos e laboratoriais de aumento do catabolismo de hemoglobina e aumento da produção de hemácias.
CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE EXACERBADA
	Destruição excessiva de hemácias
	Maior destruição de hemoglobina:
Rápido catabolismo do heme (porção não proteica da hemoglobina):
Produção de catabólitos do heme: 
· Bilirrubina / pigmentos biliares:
· Protoporfirina rompida e oxidada forma a biliverdina, pigmento esverdeado.
· Biliverdina reduzida a bilirrubina indireta.
· Quantidade de bilirrubina produzida aumenta: 
· Aumento da bilirrubina não conjugada (indireta) no plasma, que se manifesta por icterícia. 
· Aumento da excreção de urobilinogênio, levando à formação de cálculos biliares. 
· Podem produzir crises de icterícia obstrutiva.
· Elevação de bilirrubina conjugada (“direta”).
· Excreção de pigmentos biliares na urina (icterícia colúrica). 
· Monóxido de carbono
· Ferro é reaproveitado
Excessiva destruição de eritrócitos no sistema fagocitário: 
· Hiperplasia celular
· Esplenomegalia 
· Hepatomegalia
Metabolismo da bilirrubina: liberada do catabolismo do heme, sendo pouco solúvel em água e lipossolúvel. Circula ligada à albumina, o que aumenta sua solubilidade. No fígado, é captada pelo hepatócito e conjugada com ácido glicurônico, por ação da enzima glicuroniltransferase, formando bilirrubina conjugada. Esse composto é hidrossolúvel e excretado nas fezes junto com a bile. No intestino, a bilirrubina é reduzida a urobilinogênio, que pode dar origem a urobilinas ou ser absorvido, levado ao fígado e reexcretado (recirculação entero-hepática do urobilinogênio). 
	Compensação pela medula óssea nas anemias hemolíticas
	Hiperatividade da medula óssea: 
Medula óssea ativa expande seu volume, ocupando áreas que conteriam medula óssea inativa (gordurosa).
Hiperplasia eritroide. 
· Eritroblastos correspondem a 60% das células da medula óssea (normalmente constituem ~ 20%).
· Relação leucócito-eritroblasto passa de 5:1 para 1:1 
· Quantidade de precursores eritrocitários pode ser triplicada. 
Sangue periférico:
Reticulocitose
Macrocitose
Eritroblastos circulantes 
Produção de eritrócitos pode atingir seis a sete vezes o normal:
Hemólise compensada: sobrevida das hemácias até 20 dias (1/6 de tempo), com compensação e produção de seis vezes o normal de eritrócitos, sem anemia.
Hemólise descompensada: sobrevida das hemácias menor que 20 dias, sem compensação pela medula, com anemia. 
	MECANISMOS DE HEMÓLISE	
	Defeitos intrínsecos das hemácias
Anormalidades da membrana eritrocitária:
· Hereditárias: esferocitose, eliptocitose, piropoiquilocitose 
· Adquiridas: hemoglobinúria paroxística noturna, cirrosehepática 
Anormalidades da hemoglobina:
· Alteração estrutural: doenças falciformes, hemoglobinopatia C, hemoglobina instável 
· Alteração no ritmo de síntese: talassemias a e b 
Defeito enzimático eritrocitário: 
· Deficiência de G6PD
· Deficiência de PK
Defeitos extrínsecos das hemácias
Ruptura mecânica das hemácias:
· Anemia hemolítica microangiopática (CID, PTT, SHU, HELLP)
· Próteses valvares cardíacas 
· Marcha prolongada 
Agentes químicos, biológicos ou micro-organismos:
· Malária 
· Veneno de cobra 
Imune / Aloimunes:
· Doença hemolítica do recém-nascido 
· Transfusão de sangue incompatível 
Autoimunes:
· Por anticorpos a frio
· Por anticorpos a quente 
· Por drogas 
· Hiperesplenismo 
· Esplenomegalia de qualquer etiologia
	Alterações da estrutura ou função da membrana
	Alterações que afetam a forma e a deformabilidade eritrocitária: esferocitose, eliptocitose e estomatocitose 
Esferocitose hereditária:
· Anormalidades em proteínas do citoesqueleto eritrocitário.
· Resultam em perda de lipídeos, colesterol e fragmentos da membrana.
· Hemácia perde forma bicôncava e transformase em esferócito, com reduzida deformabilidade.
· Esferócitos sofrem hemólise intraesplênica, sendo fagocitados por macrófagos. 
Investigação laboratorial das anormalidades da membrana eritrocitária:
· Hemograma 
· Hematoscopia: análise da morfologia do sangue periférico
· Teste de fragilidade osmótica das hemácias (incubação a 37°C por 24 horas)
	Anormalidades da hemoglobina
	Alteração estrutural: doenças falciformes (hemoglobina S), hemoglobinopatia C, hemoglobina instável 
· Presença da hemoglobina anormal no interior das hemácias.
· Alterando sua viscosidade ou sua deformabilidade
Alteração no ritmo de síntese: talassemias a e b 
Investigação laboratorial das anormalidades das hemoglobinas:
· Hemograma e índices hematimétricos
· Hematoscopia: análise da morfologia do sangue periférico
· Eletroforese das hemoglobinas (quantificação de Hb A2 e Hb F)
	Anormalidades das enzimas eritrocitárias
	Defeitos da via de EmbdenMeyerhof: deficiência de piruvato quinase ou Cinase (PK)
Defeitos na via das pentoses: deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). 
· Sobrevida e a função das hemácias dependem de numerosas enzimas. 
· Produção de cada uma dessas enzimas pode ser deficiente por alterações na codificação genética.
Investigação laboratorial das anormalidades enzimáticas:
· Avaliação da G6PD 
· Dosagem de PK e pontilhado basófilo nas hemácias no esfregaço de sangue periférico.
	Fatores extrínsecos à hemácia
	Fixação de anticorpos à membrana:
Aglutininas tipo IgM, sendo que as hemácias aglutinadas são retidas pelos macrófagos e destruídas.
Anticorpos incompletos do tipo IgG fixam-se à membrana das hemácias, sendo estas reconhecidas pelos macrófagos e retiradas da circulação. Macrófagos podem fagocitar apenas parte da membrana, levando à formação dos esferócitos (esferocitose imune).
Anticorpos que fixam e ativam o complemento, ocorrendo hemólise intravascular (reação hemolítica à transfusão incompatível do sistema ABO).
Investigação laboratorial:
Teste direto da antiglobulina (Coombs direto).
Teste para autoanticorpos no soro do paciente (Coombs indireto - materno). 
Anemias hemolíticas secundárias a drogas:
Desencadearem mecanismos autoimunes (por exemplo, a a-metildopa).
Interferência com a membrana eritrocitária (por exemplo, cefalosporinas).
Acelerarem processos oxidativos (por exemplo, dapsona). 
Hemólise mecânica:
Rompimento das hemácias por lesão por próteses valvares cardíacas e marcha prolongada. 
Anemias associadas à deposição de fibrina na microcirculação, denominadas anemias hemolíticas microangiopáticas. 
Anemia hemolítica em infecções:
Ação direta do parasita na hemácia (malária)
Produção de substâncias que atuam sobre a hemácia ou desencadeando mecanismos imunes (viroses). 
ANEMIA FALCIFORME
	PADRÕES DA HERANÇA NA ANEMIA FALCIFORME	
Síndromes falciformes: condições em que o eritrócito sofre falcização após redução na tensão de oxigênio
· Traço falciforme: estado heterozigótico para hemoglobina S
Doenças falciformes: situações em que a falcização das hemácias conduz a manifestações clínicas evidentes. 
· Anemia falciforme: estado homozigoto para a hemoglobina S (SS)
· Interações hemoglobina S-btalassemia (S/β tal)
· Hemoglobinopatia SC (SC)
· Hemoglobinopatia SD (SD)
· Hemoglobina S-persistência hereditária de hemoglobina fetal (S/PHHF). 
Anemia falciforme:
	Homozigose para o gene βS
(homozigotos SS)
	Resultante da herança de um gene anormal do pai e um da mãe.
Forma mais grave das síndromes falciformes.
· Produção de HbS 
· Ausência de HbA, quantidades normais de HbA2 (~ 2,5%) e aumento variável de HbF (< 8%)
	Heterozigose para hemoglobina S
(heterozigotos AS)
Traço falciforme
	Resultante da herança de um gene anormal do pai ou da mãe.
Não apresentam anormalidade hematológica significativa. Nível de hemoglobina, leucócitos e plaquetas normais.
Pode ser observado muito raramente eritrócito falcizado no esfregaço de sangue periférico.
· Concentração de HbS nas hemácias (< 50%): resistentes à falcização nas condições fisiológicas normais.
Complicações:
· Rins: ambiente metabólico dos rins é propício à falcização. Local de complicações no indivíduo AS. 
· Hematúria 
· Redução da capacidade de concentrar urina (hipostenúria)
· Aumento na frequência de infecções urinárias na gravidez
Não necessitam tratamento médico. Essa alteração não altera sua expectativa de vida. 
Encaminhar para aconselhamento genético, devido a possibilidade de filhos com formas graves de doenças falciformes.
	Hemoglobinopatia SC
	Hemoglobina C: 
Variante estrutural de cadeia b da globina, resultante de mutação no mesmo códon β6 que a hemoglobina S. 
· Substituição é GAG AAG 
· Ácido glutâmico aminoácido lisina (β6 Glu Lys)
HbC não participa de maneira efetiva do polímero de desoxi-HbS.
Evolução clínica mais benigna que pacientes SS. 
Apresentam quase todas complicações da anemia falciforme: suscetibilidade a infecções e fenômenos vaso-oclusivos. 
	S/b-talassemia
	Resultante da herança de portadores de HbS e de β-talassemia
Originando uma forma de doença derivada da herança concomitante dos dois genes anormais.
Dois tipos de associação: 
· S/β0 talassemia: ausência total de produção de HbA (evolução mais grave)
· S/β+ talassemia: produção predominante de HbS e de quantidades reduzidas de HbA
Investigação laboratorial:
· Eletroforese de hemoglobina: HbS sem HbA (como na homozigose SS)
· Diagnóstico diferencial com homozigose SS: microcitose, hipocromia e níveis elevados de HbA2.
	FISIOPATOLOGIA	
	Substituição de uma única base no códon 6 do gene da globina b: 
· Adenina (A) substituída por timina (T) (GAG GTC). 
· Resulta em substituição:
· Resíduo glutamil na posição β6 substituído por um resíduo valil (β6Glu Val)
Polimerização das moléculas da hemoglobina anormal (HbS) após desoxigenação. Resultando na alteração da forma do eritrócito (drepanócito) e na acentuada redução de sua deformabilidade. 
OBS.: hemoglobina Fetal (HbF) inibe a polimerização, fenômeno responsável pela redução de sintomatologia clínica nos pacientes com elevados níveis de Hb fetal. Da mesma forma, a HbA participa pouco do polímero, razão responsável para a quase ausência de anormalidades clínicas nos heterozigotos para o gene da hemoglobina S. 
	Cinética da falcização:
 Hemácias contendo predominantemente hemoglobina S podem adquirir a forma falciforme após desoxigenação, em decorrência da polimerização intracelular da desoxi-Hb S, processo reversível após a reoxigenação. 
· Repetição frequente desse fenômeno provoca lesão de membrana em algumas células.
· Fazendo com que a rigidez e a configuração em forma de foice persistam mesmo após a reoxigenação. 
Células irreversivelmente falcizadas ou células densas: eritrócitos retêm permanentemente a forma anormal, mesmo na ausência de polimerização intracelular de hemoglobina. 
· Células irreversivelmente falcizadas têm vida-média reduzida.
· Contribuem significativamentepara a anemia hemolítica, principalmente extravascular. 
	Processo vaso-oclusivo:
Células falcizadas e liberação intravascular de hemoglobina no vaso pelo processo de hemólise das hemácias.
Dano e ativação das células endoteliais da parede do vaso. 
· Indução de uma resposta inflamatória vascular. Adesão de células brancas e vermelhas à parede dos vasos sanguíneos. 
· Associado a(ao):
· Redução na biodisponibilidade de óxido nítrico no interior do vaso 
· NO produzido constitutivamente pelas células endoteliais.
· Responsável pela regulação do tônus vasomotor.
· Biodisponibilidade reduzida por consumo pela hemoglobina livre, liberada após a hemólise.
· Inibição da vasodilatação dependente de NO na vasculatura, havendo vasoconstrição.
· Favorecendo potencialmente a vaso-oclusão (hipertensão pulmonar e priapismo).
· Estresse oxidativo.
· Produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) pela falcização repetida de hemácias SS e hemólise.
· Ativação das células endoteliais, em que a produção de ROS é aumentada, facilitando a hemólise.
· Consumo intravascular de NO, reduzindo o NO.
· Ocasiona redução no fluxo sanguíneo e a vaso-oclusão. Gera hipóxia e isquemia, podendo gerar necrose (crise vaso-oclusiva).
	DIAGNÓSTICO LABORATORIAL	
	Triagem neonatal para detecção de doença falciforme (testes do pezinho):
· Realizado em todos os recém-nascidos de grupos populacionais onde a frequência da mutação para HbS é elevada.
· Benefícios do diagnóstico precoce, introdução de antibioticoterapia profilática e programa adequado de vacinação. 
· Se positivo, confirmar com teste diagnóstico (eletroforese de hemoglobinas).
Eletroforese de hemoglobinas: comprovação da hemoglobina S 
OBS.: quase sempre é indispensável para o diagnóstico correto das síndromes falciformes o estudo de todos os familiares disponíveis. 
Hemograma:
· Níveis de hemoglobina na fase estável da anemia falciforme variam entre 6 a 10 g/dL. 
· Anemia normocrômica e normocítica
· Níveis de reticulócitos elevados (entre 5 e 20%)
· Eritroblastos circulantes.
· Hemácias em forma de foice.
Dados laboratoriais de hemólise:
· Elevação de bilirrubina indireta
· Redução de haptoglobina sérica
· Elevação de urobilinogênio urinário 
· Hiperplasia de medula óssea
· Hiperplasia eritroide na medula óssea
· Leucocitose, às vezes com desvio à esquerda, nem sempre relacionada a infecção, podendo ser observada na fase estável. 
· Contagem de plaquetas elevada, podendo atingir até 1.000.000/µL. 
· Aumento da desidrogenase láctica (LDH): marcador de morte celular.
· Provas de coagulação normais durante a fase estável. Nos episódios vaso-oclusivos, podem apresentar hipercoagulabilidade. 
	MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS	
	Manifestações clínicas variáveis, derivadas primariamente da oclusão vascular e, em menor grau, da anemia. 
Praticamente todos os órgãos podem ser afetados pela oclusão vascular.
Recém-nascidos portadores de doenças falciformes:
· Possuem níveis elevados de HbF.
· Por essa razão, não apresentam manifestações clínicas significativas. 
· Quando os níveis de HbF declinam significativamente aparecem os primeiros sinais e sintomas da doença, após seis meses de idade. 
Crises de falcização: doença falciforme apresenta períodos sem manifestações clínicas, correspondente à fase estável da doença, que pode ser interrompida por manifestações agudas.
· Crises vaso-oclusivas ou episódios dolorosos
· Crises aplásticas
· Crises hemolíticas 
· Crises de sequestro esplênico
	Crises 
vaso-oclusivas
	Episódios dolorosos agudos. Manifestações clínicas mais comuns e características das doenças falciformes. 
Crises dolorosas típicas atingem principalmente ossos longos, articulações e região lombar. 
Outras regiões podem também ser afetadas, como couro cabeludo, face, tórax e pelve. 
Episódios agudos de dor e inchaço de mãos e pés (síndrome das mãos e pés ou dactilite) em crianças de 6m a 2 anos. 
· Oclusão microvascular, sobretudo na medula óssea, é o fator inicial do episódio doloroso. 
· Essa oclusão, secundária à falcização das hemácias, causa isquemia dos tecidos.
· Provoca resposta inflamatória aguda. 
Tratamento: sintomático. Autolimitadas e desaparecem após uma semana. Embora possam ocorrer ataques recorrentes.
	Crises aplásticas
	Insuficiência transitória da eritropoese: 
· Queda acentuada de hemoglobina
· Níveis de reticulócitos reduzidos. 
Desencadeado pela infecção por parvovírus B19 (tropismo por precursores de eritrócitos, como eritroblasto). Ocorre, em 68% dos casos, em crianças. 
Em adultos mais frequentes infecções por Streptococcus pneumoniae, salmonelas e Epstein-Barr. Outra causa de queda de reticulócitos é a deficiência de ácido fólico, especialmente na gravidez (conhecida como crise megaloblástica).
	Crises hemolíticas 
ou
hiper-hemolíticas
	Incremento brusco na taxa de hemólise. 
Relacionado com:
· Infecções por Mycoplasma associada
· Deficiência de G6PD associada
· Esferocitose hereditária associada 
Manifestações clínicas: agravamento da anemia e acentuação da icterícia (devem ser afastadas causas mais comuns de elevação de bilirrubinas, como obstrução por cálculo de vesícula, hepatite ou falcização com colestase intra-hepática).
	Crise de sequestro esplênico
	Episódio agudo caracterizado pelo acúmulo rápido de sangue no baço.
Crise de sequestro esplênico: 
· Queda nos níveis basais de hemoglobina de pelo menos 2 g/dL
· Hiperplasia compensatória de medula óssea
· Aumento rápido do baço
Ocorre, em geral, após o sexto mês de vida, e torna-se menos frequente após os dois anos de idade (responsáveis por elevado percentual de mortes nos primeiros dez anos de vida). Pode ocorrer em adultos portadores de esplenomegalia.
	Infecções
	Infecções são causa da morbidade e mortalidade na anemia falciforme (meningite bacteriana, por pneumococos, pneumonia, osteomielite, septicemia e infecção urinária): Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Enterobacter sp, Klebsiella sp e Staphylococcus aureus, Mycoplasma sp. 
Maior suscetibilidade à infecção nas doenças falciformes ainda não está totalmente esclarecida. Aparentemente, as múltiplas lesões orgânicas e a asplenia (orgânica ou funcional) têm papel preponderante. Além disso, são descritas deficiências de opsoninas séricas, defeito na via alternativa do complemento, falta de tuftsina, alteração na atividade da via hexose-monofosfato dos leucócitos e defeitos imunes. 
	Complicações
	Complicações cardíacas: relacionadas à circulação hiperdinâmica secundária aos mecanismos compensatórios da anemia. Cardiomegalia global, artérias pulmonares proeminentes e aumento no padrão vascular pulmonar. 
Complicações pulmonares: provocadas por fenômenos vaso-oclusivos e infecções. 
Síndrome torácica aguda (STA): episódios agudos caracterizados por dor torácica, febre, dispneia, opacidade nova na radiografia de tórax e queda no nível de hemoglobina, podendo evoluir com hipóxia grave. Uma das causas mais comuns de morte. A função pulmonar pode ser anormal. Hipertensão pulmonar pode ser de origem arterial, venosa ou mista. 
Complicações neurológicas: comprometimento neurológico incluindo acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral e ataques isquêmicos transitórios.
Complicações hepatobiliares: excreção contínua e elevada de bilirrubinas leva à formação de cálculos biliares. Embora Síndrome do quadrante superior direito: episódio agudo caracterizado por hiperbilirrubinemia extrema, aumento rápido do fígado, febre e dor acentuada. Diagnóstico diferencial desta condição inclui colecistite aguda, pancreatite, hepatite aguda, crise dolorosa e sequestro hepático. Tratamento: transfusão de substituição, com níveis de HbS < 10%. 
Complicações genitourinárias: 
Rim: suscetível a complicações pelas reduzidas tensões de oxigênio, pH ácido e alta tensão osmótica. Facilita a falcização e infarto na medula renal, com hematúria e inabilidade de concentrar urina (hipostenúria). 
Priapismo: ocorre quando as células falcizadas obliteram os corpos cavernosos e esponjosoe impedem o esvaziamento do sangue do pênis. Existem duas apresentações clínicas: priapismo agudo e priapismo recorrente ou “intermitente”. O tratamento deve ser feito com repouso, hidratação, analgésicos.
Complicações oftalmológicas: frequentes nas doenças falciformes e incluem anormalidades na conjuntiva, infartos orbitários, hemorragia retiniana e retinopatia proliferativa. A retinopatia resulta de lesões oclusivas arteriolares que levam a microaneurismas e proliferação neovascular colateral. Seguimento regular com oftamologista.
Complicações osteoarticulares: 
Necrose: complicação mais comum é a necrose asséptica da cabeça do fêmur. Outras regiões ósseas podem também ser afetadas pela necrose vascular, como corpos vertebrais e cabeça do úmero. 
Osteoporose precoce: rastreamento anual com densitometria mineral óssea a partir dos 18 anos de idade. Ingestão aumentada de cálcio, banhos de sol, além de pesquisar e controlar hipomagnesemia.
Manifestações cutâneas: icterícia e palidez, presença de úlceras no terço inferior das pernas, especialmente na região maleolar, mais comum em homens e em pacientes mais velhos, e raras nas crianças. Complicação altamente incapacitante, principalmente para jovens. 
Gravidez: abortos espontâneos, crescimento intrauterino retardado, infecções, insuficiência cardíaca congestiva, fenômenos tromboembólicos e pré-eclâmpsia.
Infertilidade e contracepção: não existem dados que estabeleçam diferenças quanto à capacidade reprodutiva de portadoras de doenças falciformes em relação a mulheres normais. No entanto, existe atraso puberal significativo nessas pacientes, o que em parte pode explicar os dados conflitantes concernentes à fertilidade dessa população. 
	TRATAMENTO	
· Suplementação com ácido fólico (5 mg/dia), deve ser sempre realizada devido à hiperplasia eritropoética.
· Uso de medicamentos que promovem o aumento da hemoglobina fetal (como a hidroxiureia) em pacientes selecionados.
· Profilaxia de infecções.
· Tratamento das crises dolorosas vaso-oclusivas.
· Tratamento das demais crises agudas (aplásticas, sequestro esplênico, neurológicas, síndrome torácica aguda).
· Tratamento das infecções.
	Aumento na síntese de hemoglobina fetal
	Agentes farmacológicos capazes de aumentar a produção de hemoglobina fetal ou atuar na seleção de precursores eritrocitários que mantêm a habilidade de produzir HbF (5-azacitidina, hidroxiureia e derivados do butirato).
	Crises vaso-oclusivas
	Procurar e tratar agressivamente o fator desencadeante, principalmente infecções.
Hidratação adequada por via oral ou endovenosa.
Utilização adequada de analgésico (paracetamol, ácido acetil-salicílico, dipirona, ibuprofeno, opioides). 
Analgesia:
· Dor leve: tratamento ambulatorial (paracetamol, ácido acetilsalicílico, dipirona e ibuprofeno)
· Dor moderada: tratamento ambulatorial (se, sem resposta à medicação inicial, codeína ou tramadol).
· Dor grave: internação (morfina)
Hidratação endovenosa ou oral:
· Ingestão hídrica diminui durante as crises dolorosas. 
· Como a capacidade de concentrar urina está prejudicada, pode haver perda de líquidos e desidratação. 
	Tratamento das infecções
	Imunização para prevenir infecção (imunizações recomendadas + contra pneumococo, pela asplenia funcional).
Penicilina profilática (com início aos 2-3 meses de idade, continuada até pelo menos 5 anos).
Tratamento adequado do paciente com febre, sempre considerada um problema grave e potencialmente fatal. 
	Terapêutica transfusional
	Pacientes com anemia falciforme toleram bem a anemia crônica e necessitam de transfusões somente em circunstâncias especiais, como crise de sequestro, AVC, crise aplástica, preparação para cirurgia, gravidez, hipóxia com síndrome torácica aguda e priapismo.
Na indicação de regime transfusional na anemia falciforme, o objetivo deve ser manter HbS < 30%.
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA (ESH) 
Grupo de anemias hemolíticas caracterizadas pela forma esférica do eritrócito, sendo uma doença com transmissão hereditária. 
	ETIOPATOGENIA
	Perda da área de superfície da membrana em relação ao volume intracelular, com formação de esferócitos.
Redução da deformabilidade das hemácias e predisposição ao aprisionamento e destruição esplênica.
· Ambiente esplênico é hostil para os eritrócitos contribui para danos na membrana:
· pH baixo, comprometendo a deformabilidade dessas células
· Glicose baixa
· Concentrações basais de ATP 
· Concentrações locais elevadas de radicais livres tóxicos produzidos por fagócitos adjacentes
	MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
	Classificação da esferocitose hereditária: traço, leve, moderada, moderadamente grave e grave
Traço: portadores assintomáticos. 
Apresentam discretas alterações laboratoriais que dificultam o diagnóstico: 
· Discreto aumento da fragilidade osmótica em hemácias incubadas
· Leve reticulocitose 
· Diminuição dos níveis de haptoglobina
Formas leves e moderadas (típicas): mais frequentes, atingem mais de 25% dos casos.
Hemólise compensada. eritropoiese suficiente para compensar a redução da sobrevida das hemácias, 
· Não ocorre anemia
· Reticulocitose evidente
· Icterícia mínima ou ausente 
· Esplenomegalia discreta
Formas moderadamente grave e grave: ocorrem em menos que 10% dos casos.
	DIAGNÓSTICO
	Esferócitos no esfregaço sanguíneo: diâmetro diminuído e coloração mais intensa, pois, devido à perda da forma de disco bicôncavo, a área clara central das hemácias desaparece (policromatofilia). 
Teste de fragilidade osmótica: aumento da fragilidade osmótica dos eritrócitos (perda da membrana, esferócitos se rompem mais facilmente com a entrada de água). 
Índices hemantimétricos: ↑ CHCM (concentração de Hb conteúdo de Hb pelo tamanho da hemácia HCM/ VCM)
	TRATAMENTO
	Tratamento das doenças da membrana eritrocitária:
Ácido fólico (1 mg/d) administrado a todos os pacientes com doenças da membrana eritrocitária e hemólise crônica, a fim de prevenir anemia megaloblástica, malformação de tubo neural em fetos de gestantes com carência deste elemento e, possivelmente, trombose decorrente do acúmulo de homocisteína. Entretanto, é possível que a adição de ácido fólico em farinhas, como preconizado no Brasil, possa suprir essa necessidade.
Esplenectomia total: não alteram os esferócitos, mas impedem sua remoção da circulação. Cura quase todas as doenças de membrana, eliminando a anemia e reduzindo a contagem de reticulócitos para valores próximos do normal. Indicações: doença de membrana grave ou com a forma moderada, mas apresentando redução da atividade física ou da vitalidade. Indivíduos que desenvolvem úlceras de perna ou hematopoese extramedular. Contraindicações: esferocitose moderada assintomáticos.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES (AHAI)
	Condição clínica que ocorre destruição acelerada das hemácias pela fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície das hemácias. 
Causadas por anticorpos a quente: temperatura ótima de reatividade do anticorpo é de 37 °C
· Primárias ou idiopáticas
· Secundárias: doença linfoproliferativa, carcinomas, mielodisplasia, colagenoses, retocolite, ulcerativa e hepatites 
Causadas por anticorpos a frio: apresenta maior afinidade pela hemácia em uma temperatura próxima a 4 °C
· Doença das aglutininas a frio: idiopática ou primária e secundária (linfomas, Mycoplasma, mononucleose) 
· Hemoglobinúria paroxística a frio: idiopática ou primária e secundária (sífilis, infecções virais) 
· Induzidas por fármacos 
	ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE CAUSADAS POR ANTICORPOS A QUENTE	
	CONCEITO
	Causadas por anticorpos que reagem melhor à temperatura corporal, 37 °C
Diminuição da afinidade pelas hemácias em temperaturas mais baixas
· Mediada por imunoglobulina G (IgG) anti-eritrocitários
Primária ou idiopática não está associada a outra patologia 
Secundária: manifestação ou complicação de outra doença, como linfoproliferativas (leucemia linfocítica crônica [LLC] ou linfoma não Hodgkin), colagenose, principalmente lúpus eritematoso sistêmico. 
	FISIOPATOLOGIA
	Mediada por autoanticorpo eritrocitárioda classe IgG (98% dos casos da subclasse IgG1, de natureza policlonal). 
Hemácias sensibilizadas por IgG:
· Eliminadas pelas células do sistema reticuloendotelial.
· Fagocitadas parcialmente no baço, formando esferócitos (perda maior de superfície que de volume). 
· Hemoglobina derivada das hemácias destruídas é catabolizada pelas células do SER.
· ↑ bilirrubina indireta
· ↓ haptoglobina (Hb se liga a haptoglobina no plasma)
· Em resposta à perda de hemácias circulantes, a medula óssea eleva a produção eritroide.
· ↑ reticulócitos no sangue periférico
· Quando a atividade eritropoética não supera mais a destruição, a anemia se instala. 
Anticorpos não têm a capacidade de ativar a via clássica do complemento. Quadro de hemólise extravascular
Hemólise intravascular: ruptura da hemácia no sangue circulante e liberação de hemoglobina livre no plasma.
Hemólise extravascular: fagocitose das hemácias pelos macrófagos do SRE. 
	QUADRO CLÍNICO
	Anemia leve, moderado ou grave. Queixas de tontura, fraqueza e dispneia. 
Palidez cutaneomucosa, icterícia, espleno e hepatomegalias. 
	DIAGNÓSTICO
	Hemoglobina normal ou diminuída
Volume corpuscular médio (VCM) aumentado, em razão da reticulocitose
Hematoscopia: hemácias policromáticas, macrocitose, pontilhado basófilo e esferocitose. 
· Aumento da bilirrubina indireta
· Aumento da desidrogenase láctica (LDH): marcador de morte celular
· Diminuição da haptoglobina
Teste de Coombs direto ou teste de antiglobulina direto (TAD): presença de anticorpos na superfície das hemácias.
	TRATAMENTO
	Terapia inicial: glicocorticoides na dose de 1 a 1,5 mg/kg/dia, por via oral (VO), reduzem a hemólise pelos macrófagos do baço de hemácias sensibilizadas. 
Esplenectomia: segunda linha de tratamento. Indicada nos pacientes que não responderam de início à terapia com corticoide, que permanecem dependentes de corticoide ou que apresentaram recaída após a retirada do mesmo.
Transfusão de concentrado de hemácias: limitada a situações em que há risco de morte ou de eventos cardíacos ou cerebrais em decorrência de anemia. 
	ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES CAUSADAS POR ANTICORPOS A FRIO	
	CONCEITO
	Anticorpos apresentam temperatura ótima de reação a 4 °C. Diminuição de afinidade em temperaturas fisiológicas. 
· Doença da aglutinina a frio (16 a 32% dos casos)
· Hemoglobinúria paroxística a frio ou doença de Donath Landsteiner. 
	FISIOPATOLOGIA
	Autoanticorpos da classe IgM ligam-se às nas regiões corpóreas mais frias e fixam complemento.
Hemácias sensibilizadas por IgM sofrem aglutinação:
· Redução do fluxo sanguíneo e diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos nas extremidades.
· Ativam o sistema complemento:
· Depósito de proteínas do complemento na superfície da hemácia.
· Hemácias são removidas da circulação pelos macrófagos, principalmente no fígado.
· Hemólise extravascular
· Resultando em anemia e hiperbilirrubinemia indireta. 
Hemólise intravascular:
· Término da ativação da via clássica do complemento, e com lise da hemácia na circulação. 
· IgG da hemoglobinúria paroxística a frio se fixa ao complemento a baixas temperaturas, há o término da ativação da via clássica do complemento, ocasionando destruição das hemácias na circulação.
· Hemoglobina liberada no plasma, liga-se à haptoglobina que é removido pelo SRE do fígado.
· Hemoglobina livre no plasma é excretada pelos rins (ferritina e hemossiderina, hemoglobinúria). 
	QUADRO CLÍNICO
	Quadro de hemólise crônico (semelhante a quente): astenia, dispneia, palidez cutaneomucosa e icterícia.
Aparência cianótica característica nos dedos, nariz e orelhas (hemácias sensibilizadas por IgM sofrem aglutinação, redução do fluxo sanguíneo e diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos nas extremidades).
	DIAGNÓSTICO
	Hemoglobina diminuída
VCM aumentado
Hematoscopia: policromasia, reticulocitose e ocasionalmente esferocitose. 
· DHL elevada 
· Hiperbilirrubinemia indireta
· Diminuição de haptoglobina
· Hemoglobinemia e hemoglobinúria
	TRATAMENTO
	Medidas de suporte e prevenção da exposição ao frio.
Hidratação adequada para prevenir lesão renal e transfusão de sangue. 
Transfusões limitadas aos pacientes com risco de complicações cardiorrespiratórias ou cerebrais. 
Plasmaférese traz benefício clínico transitório, podendo ser utilizada nos casos graves. 
Resultados com corticoide e esplenectomia são geralmente desapontadores.