Base molecular da ação da histamina e seus receptores - Dr Álef Lamark Alves Bezerra

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1 Base molecular da ação da histamina e seus receptores 
Dr. Álef Lamark 
ANTI-HISTAMÍNICOS – DA MOLÉCULA AO USO CLÍNICO 
 
INTRODUÇÃO: BASE MOLECULAR DA AÇÃO DA HISTAMINA 
E 
RECEPTORES DE HISTAMINA 
 
Após alguns minutos de uma ingestão de histamina, ocorre eritema, edema e 
eritema reflexo. 
 
Várias células produzem histamina. 
 
Alimentos ricos em histamina: beringela, espinafre, presunto, mortadela, 
salame, peixes e frutos do mar, queijos e bebidas alcoólicas (principalmente 
champanhe). 
 
 
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Alimentos que estimulam liberação de histamina: mamão papaya, morango, 
nutz (amêndoas, avelã, pistache, nozes), chocolate e frutas cítricas. 
Alimentos que competem com a diaminoxidase (DAO) (reduzindo a conversão 
de histamina, tendo assim mais histamina): salsicha, peixes e repolho. 
 
 
DEGRANULAÇÃO DE MASTÓCITOS 
Tipo 1: Ag-IgE. 
Tipo II e III: Ag-IgG, Ag-IgM, sistema de complemento (C3a e C5a). 
Tipo IV: citocinas (IL-3 e IL-5). 
Não imunológicas: drogas, alimentos e fatores mecânicos e físicos. 
 
Hipersensibilidade do tipo 1: fase de sensibilização e fase de provocação. Fase 
de sensibilização: indivíduo entra em contato com o alérgeno pela primeira vez, ele 
penetrará no organismo, será capturado pela célula apresentadora de antígeno, ela 
será processada e apresentada junto do MHC de classe II ao linfócito Th0 no linfonodo 
regional. Sob ação da IL-33, 25 e da linfopoetina do estroma tímico (TSLP), temos a 
diferenciação do linfócito Th0 em Th2, este último libera Th4 e IL-13 que estimula os 
linfócitos B a produzir IgE que se fixa na parede dos mastócitos dos receptores de alta 
afinidade. A fase de provocação: o mastócito já está sensibilizado (tem IgE na 
parede), aí quando o alérgeno penetra no organismo, ele não precisa se apresentar 
novamente, ele já se fixa na IgE que está fixada na parede do mastócito, com isso, o 
mastócito degranula e libera mediadores pré-formados (histamina) e neo-formados 
(prostaglandinas -PGD2-, leucotrienos -LTC4-, e fator ativados plaquetário -PAF). 
 
 
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A hipersensibilidade do tipo I tem a fase imediata e a tardia, logo, o paciente 
não precisa ter novo contato para manifestar sintomas e a fase tardia é mais 
duradoura que a imediata. 
 
Na fase tardia a principal célula inflamatória é o eosinófilo que chegando no 
local libera proteínas importantes (proteína catiônica eosinofílica, neurotoxina 
derivada do eosinófilo) que leva a uma inflamação crônica. 
O paciente com rinite alérgica deve fazer o controle ambiental para o ácaro 
independente de ter ou não IgE, pois, essa substância pode provocar degranulação 
de mastócitos e sintomas independente de alergia. Receptor de protease PAR2 
(estimulado pelo ácaro, exemplo o Der p 1). 
 
O anti-histamínico é um agonista inverso: ligante capaz de reduzir atividade 
constitutiva da proteína G (GPCR). 
Agonista neutro: ligantes que não alteram a atividade basal do GPCR, mas 
interferem na ligação dos agonistas. 
 
 
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Temos receptores ativos e inativos, a histamina tende a ocupar os receptores 
ativos e os anti-histamínicos a forma inativa, havendo o equilíbrio, há melhora dos 
sintomas. 
 
 
 
 
 
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O HR1 está mais relacionado a atopia. 
 
A histamina fica principalmente em mastócitos, eosinófilos e basófilos, sendo 
liberada quando há estímulo (dano tecidual direto – inflamação, reações alérgica IgE 
mediadas ou ativação direta de receptores – receptores MRGPRX2 ou opioides). 
Receptores e função “prática”: H1 (inflamação alérgica), H2 (regulação 
gástrica), H3 (neurotransmissão) e H4 (imunomodulação). 
Anti-H1: clássicos (sedantes) e de 2º geração (não sedantes). 
Anti-H2: ranitidina e cimetidina. 
Anti-H3: pitolisante, thioperamide. 
Anti-H4: estudos em animais – modulação do prurido e da resposta 
inflamatória. 
O efeito do anti-histamínico é melhor em algumas situações caso usado de 
forma contínua. 
 
 
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Os clássicos são lipossolúveis, logo atravessam a barreira hematoencefálica 
 
SÍTIOS DE LIGAÇÃO “OFF TARGET” 
Podem causar efeitos não desejáveis em outros receptores além dos 
histamínicos. 
 
 
Anti-H1 2ª geração: metabolismo hepático p450 (CYP3A4): todos, exceto 
bilastina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina; interação com cetoconazol, 
itraconazol e eritromicina. 
Existem evidências de uso de anti-histamínico de 2ª geração em dose 
quadruplicada por tempo prolongado com uma boa segurança. 
O uso dos anti-histamínicos de 1ª geração hoje está basicamente restrito ao 
uso de cinetose e prurido crônico (exceto em crianças). 
 
 
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Dentre os eventos adversos que um anti-histamínico de 1ª geração pode 
causar, estão: sedação e efeitos anticolinérgicos, aumento do risco de quedas, 
aumento do intervalo QT e risco de arritmias (inclusive fatais), maior risco de interação 
medicamentosa (especialmente medicamentos que inibem o citocromo P450), 
associação com delirium e demência. 
Cardiopatas: aumento do intervalo QT. Tomar cuidado com: ebastina, 
loratadina, difenidramina e hidroxizina. As demais medicações são mais seguras. 
 
 
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Alguns medicamentos são ajustados por dose e outros por tempo (ex: uso a 
cada 2 dias). 
Embora não seja indicação formal em consenso, como pode se fazer dose 
quadruplicada de anti-histamínico para urticária, alguns médicos fazem para rinite e 
prurido. 
 
RINITE ALÉRGICA 
Anti-histamínico de 2ª geração tanto na intermitente como na persistente. 
Não há recomendação para rinossinusite crônica com ou sem polipose. 
 
CONJUNTIVITE ALÉRGICA 
Preferência para colírio: azelastina, olopatadina, alcaftadina e levocabastina. 
Uso sistêmico se associado a rinite: rinoconjuntivite alérgica intermitente e 
persistente. 
Evitar uso da ceratoconjuntivite seca (potenciais efeitos muscarínicos e 
anormalidade na produção de lágrimas). 
 
URTICÁRIA 
Doses maiores 2x até 4x (off-label). Uso de anti-H1 único é superior ao uso 
combinado. 
Evidência fraca de doxepina como terapia alternativa. 
 
 
 
 
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DERMATITE ATÓPICA 
Evidência fraca. Estudos sugerem benefício como terapia adicional, 
principalmente no paciente com muito prurido. 
Potencial de uso nos antagonistas rH4. 
 
ANAFILAXIA 
Evidência fraca, porém há recomendação de consenso, principalmente ouso 
endovenoso, pelo início de ação. 
Reduz a urticária e o prurido, mas não altera a fisiopatologia da anafilaxia. 
 
OUTRAS INDICAÇÕES 
Asma: sem benefício; útil se associada a rinite alérgica. 
Cinetose: meclizina e dimenidrato. 
Antitussígeno: evidência fraca. 
Prurido: evidência fraca. 
Mastocitose/flushing: evidência baseada em estudos retrospectivos. 
Insônia: doxepina. 
Cefaleia/Ansiedade/Vertigem: evidência fraca para anti-histamínicos clássicos. 
 
 
A levocetirizina é a medicação que bloqueia mais rapidamente a formação de 
pápula. Mas, há outras que também agem rapidamente, como a cetirizina e a bilastina. 
 
 
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Cautela ao quadruplicar dose das medicações a seguir: potencial de sonolência 
e tontura: levocetirizina (6%), rupatadina (10%), cetirizina (8,5%), loratadina (6,6%). 
 
AFINAL, QUAL USAR? 
Baixo custo: loratadina, desloratadina, cetirizina. 
Idoso, polifarmácia, múltiplas comorbidades: bilastina. 
Crianças: fexofenadina e desloratadina. 
Gestante/Lactante: cetirizina,loratadina. 
Uso parenteral: difenidramina (IM/IV) ou prometazina (IM). 
De maneira geral, todos os anti-histamínicos são eficazes por via oral. 
 
 
REFERÊNCIAS 
Curso presente na plataforma Universidade ASBAI. Nome do curso: anti-histamínicos 
– da molécula ao uso clínico.