Imunidade antiparasitária

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
IMUNIDADE AOS PARASITAS.
Infecção com parasitas animais:
protozoários, helmintos e ectoparasitas (carrapatos e ácaros).
Histórico – Respondem pela maior morbidade e mortalidade comparada com os outros organismos infecciosos.
30% da população mundial sofre de infestações parasitárias
Malária afeta mais de 100 milhões de pessoas em todo mundo é responsável por cerca de 1 milhão de mortes por ano.
*
Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasita, são agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos.
Os parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo.
A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto).
Características Gerais
*
Trypanosoma cruzi
*
Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização.
a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (ex: complemento e anticorpos);
b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São atacados por células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos antimicrobianos da célula fagocítica.
Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão tecidual e da doença.
Características Gerais
*
Localização X Imunidade 
*
IMUNIDADE AOS PARASITAS
Problemas:
Fraca imunidade Natural
Maioria das infecções é crônica
Mecanismo de evasão que impedem a eliminação.
Antiparasitários não são eficazes na morte do parasita.
.
*
(Phlebotomus ou Lutzomya)
Anopheles
Imunidade a Protozoários
Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais).
Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas.
Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. malária, leishmaniose.
Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos.
Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular.
*
Algumas infecções parasitárias importantes 
*
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários
Imunidade Inata
Protozoários extracelulares - fagocitose e ativação do complemento.
Reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associado ao patógeno) pelos TLRs (receptore toll-like). 
Os TLRs induzem a transcrição dos genes para citocinas e quimiocinas (atuam conjuntamente para recrutar mais fagócitos aos locais de infecção) e moléculas co-estimuladoras necessárias para a ativação da resposta imune adaptativa.
*
Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)
*
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários
Imunidade Inata
Macrófagos ativados produzem reativos intermediários do oxigênio (RIO) após fagocitose.
O NO contribui para resistência do hospedeiro na maioria das infecções parasitárias.
Ativação do complemento – promove a destruição dos microrganismos, a fagocitose (ligação covalente de C3b) e estimulam a infamação (C3a e C5a).
*
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários
Imunidade Adquirida
RESPOSTA CELULAR
Protozoários intracelulares – Citocinas Th1 - INF- g, IL-2 e TNF
 Ativam macrófagos.
Llinfócitos T citotóxicos . 
*
Importância do INF-g 
*
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários
Imunidade Adquirida
Imunidade Humoral
Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do complemento e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), com cel NK. 
 - neutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em hepatócitos.
*
Papel dos anticorpos nas infecções parasitárias
*
1- Reclusão anatômica no hospedeiro
Ex Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção.
Leishmania spp e Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos – escape para citoplasma evita digestão
Evasão Imune por Protozoários
*
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica 
Ex. Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos.
Variação antigênica também no protozoário extracelular
*
Variação Antigênica
	Estágio específica (espororozoíto e merozoíto na Malária
	Contínua ( Tripanossomas africanos).
Evasão Imune por Protozoários
*
Glossina palpalis
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica
Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína variante específica (VSG).
Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo.
Quando um indivíduo é infectado ele fabrica anticorpos contra o VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas. 
*
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica
Um pequeno número de tripanossomas muda espontaneamente seu gen VSG para um novo tipo. 
Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção.
Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos.
*
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica
Flutuação de parasitemia
Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos.
*
Evasão Imune por Protozoários
3. Immunosupressão – manipulação da resposta imune do hospedeiro ex. Leishmania inibe a ´produção de IL-12 (indutora de celulas Th1) e expressão de moléculas MHC II. 
4. Mecanismos auto-imunes - Inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio. ex. Leishmania 
*
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos
O hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade na infecção por alguns nematódeos gastrointestinais .
Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I) 
*
Algumas infecções por helmintos importantes 
*
Resposta Th2 é protetora nas infecções por helmintos que vivem na luz intestinal
*
Imunidade a Helmintos
Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2 (protetora).
Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE se ligam á superfície dos helmintos; 
Os eosinófilos aderem por meio dos receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os parasitas.
Os eosinófilos são ativados diretamente pela IL-5
IgE que está na superfície do helminto ativa mastócito( FCeRI)
*
IgG e IgA levam os eosinófilos para os helmintos.
A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 , IL-5 e IL-13
A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE, capaz de ativar macrófagos junto com a IL-13. Estimula a peristalse
 IL-5 estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos.
IL-13 – estimula a produção de muco.
 Os anticorpos produzidos por TH2, não induzem fagocitose e ativação do complemento. Somente neutralização.
*
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos
Fase Aguda:
 IgE e eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito
Exposição crônica:
DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.
Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados – inflamação
*
As Respostas Imunológicas Adquiridas aos Parasitas, podem contribuir para Lesão Tecidual
*
Granuloma Hepático / Ovos de Schistosoma mansoni
A fibrose grave leva a interrupção do fluxo sanguineo venoso no fígado - Hipertensão porta e cirrose
Th2 – Ativação alternativa de macrófagos por IL-4 e IL-13.
Ativam receptores de manose, síntese de colágeno e fibrose.
Th2 – Granuloma eosinofílico
Os macrófagos ativados pelas citocinas de TH2 contribuem para a formação de granuloma
e remodelação tecidual.
*
Granuloma Linfático / Filaríase Linfática
Alojamento do parasita nos vasos linfático induz reações imunes crônicas- Fibrose, obstrução linfática e linfedema grave
*
Infecções parasitárias crônicas e persistentes estão associadas a formação e depósito de complexo imunes.
Depósito nos vasos sanguíneos – Vasculite
Depósito nos glomérulos renais – Glomérulo nefrite
Malária e esquitossomose
*
Evasão Imune por Helmintos
1. Tamanho – Inibição da resposta primária e inflamação - dificuldade de eliminar
2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, ex. Moléculas eritrocitárias.
ex. Schistosomas – proteínas séricas, (antígenos de grupo sanguíneo e MHC class I e II).
fêmea dentro do canal ginecóforo do macho 
*
Evasão Imune por Helmintos
3. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis dentro de miócitos.
4. Immunosupressão – Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos efetores.
Em altas infestações por nematódeos.
*
Evasão Imune por Helmintos
5. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos
6. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias secretam enzimas anti-oxidantes
ex. glutationa peroxidase e superoxido dismutase – resistência a ADCC e stress oxidativo. 
*