APG 10 - Polipos e câncer colorretal

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APG 10 - Pólipos e câncer colorretal
1. Compreender o desenvolvimento, etiologia, epidemiologia,
manifestações clínicas, diagnóstico e complicações do pólipo de cólon
2. Entender os mecanismos de carcinogênicos, fatores de risco,
epidemiologia do câncer de cólon
3. Analisar a classificação e evolução histopatológica das neoplasias de
cólon
Pólipo de cólon
➔ A palavra “pólipo” é um termo clínico-morfológico utilizado para descrever
pequenos tumores que se projetam da mucosa intestinal, podendo
apresentar-se sob a forma séssil ou pediculada.
Pólipos neoplásicos
Representam uma condição pré-cancerosa, e que o seu potencial de malignização
está na dependência direta do seu tamanho, padrão de crescimento e grau de atipia
celular.
Fisiopatologia
Histopatologicamente, os adenomas têm origem em células imaturas localizadas
junto ao fundo das criptas intestinais, que persistem no processo proliferativo
celular, ultrapassando as necessidades da reparação normal do epitélio. As
células epiteliais não conseguem restringir a síntese do DNA; como consequência, o
processo proliferativo atinge a mucosa e, pelo seu acúmulo, formam os pólipos, que,
na sua progressão, atingem a forma displásica.
Classificação
Os adenomas são classificados como tubular, viloso ou tubuloviloso.
Convencionalmente, um adenoma é designado viloso quando mais de 50% de sua
extensão é constituída por estruturas papilíferas. Quando o componente viloso varia
entre 25 e 50%, a lesão é considerada tubulovilosa.
➔ Adenoma tubular
É o tipo mais comum e compreende 75% dos pólipos neoplásicos. A lesão pode
ser solitária (esporádica) ou múltipla, esta associada à síndrome de polipose
familial. Adenoma tubular é mais frequente no cólon e no reto (90%), mas pode
ocorrer em outros locais, como estômago e intestino delgado. As lesões são
geralmente pequenas (menores que 1 cm) e sésseis; quando crescem,
tornam-se pediculadas. Histologicamente, o tumor é constituído por glândulas
tubulares revestidas por epitélio colunar alto, pseudoestratificado, com graus
variados de displasia.
➔ Adenoma viloso
Menos frequente do que o adenoma tubular, compreende 10% dos pólipos
neoplásicos e tem pior prognóstico: o risco de transformação maligna é dez vezes
maior do que o do adenoma tubular.
Adenoma viloso localiza-se nos 25 cm distais do cólon e manifesta-se em
indivíduos após a sexta década. A lesão é geralmente única, tem base de
implantação larga e é maior do que o adenoma tubular. Manifestações clínicas são
mais frequentes do que nos adenomas tubulares. Histologicamente, é constituído
por projeções papilíferas revestidas por epitélio colunar alto pseudoestratificado
com diferentes graus de displasia. Em geral, o tumor é descoberto por sangramento
retal; pode apresentar também hipersecreção de muco, com perda de proteínas e
potássio.
Adenoma tubuloviloso. Compreende 15 a 20% dos pólipos neoplásicos, tem a
mesma localização do adenoma tubular e apresenta-se como tumoração séssil ou
pediculada, com características histológicas de estruturas tubulares e vilosas.
O risco de transformação maligna é proporcional à quantidade do componente
viloso.
Seja qual for a sua organização estrutural, os adenomas são constituídos pela
proliferação de células epiteliais com diferentes graus de bloqueio da
diferenciação celular (displasia). Atipias celulares variam de intensidade pequena
(baixo grau) a grande (alto grau), de acordo com os distúrbios da diferenciação
celular. Na displasia de baixo grau, os núcleos são dispostos na porção basal da
célula e a produção de mucinas é preservada. Na displasia de alto grau, ocorre
perda da orientação basal dos núcleos e da produção de mucinas. Displasia de alto
grau é mais frequente em lesões maiores que 1,0 cm e situadas no reto e no cólon
esquerdo.
Sinais de alerta
O aspecto mais importante quando se examina um adenoma é identificar se a
lesão apresenta focos de carcinoma intramucoso ou invasivo. A probabilidade
de se encontrar adenocarcinoma em adenoma correlaciona-se com o tamanho da
lesão (maior que 2 cm), com sua estrutura histológica (tubular ou vilosa) e
com o grau de displasia. Adenocarcinoma intramucoso (limitado até a muscular da
mucosa) tem baixo potencial de originar metástases, pois os vasos linfáticos
localizam-se abaixo dessa camada. Quando ultrapassa a muscular da mucosa, o
tumor é invasivo.
Pólipos não neoplásicos
➔ Pólipos hiperplásicos
São os mais frequentes no cólon, geralmente pequenos (0,1 a 1,0 cm), sésseis e
múltiplos; sua frequência aumenta com a idade, sendo mais comuns no
retossigmoide e em indivíduos na sexta e sétima décadas de vida. Tais pólipos,
que não têm potencial de evolução maligna, resultam da diminuição do turnover
das células epiteliais nas criptas colônicas que leva ao empilhamento das células
e ao aspecto serrilhado. Histologicamente, são constituídos por criptas bem
definidas, alongadas e/ou ramificadas, com borda de aspecto serrilhado,
revestidas por células caliciformes e absortivas com maturação preservada
➔ Pólipos hamartomatosos
São lesões constituídas por tecidos próprios do local, com maturação preservada,
mas em quantidade aumentada e com estrutura desorganizada. Podem ser
isolados (esporádicos) ou múltiplos, associados a síndromes hereditárias. Possuem
risco de evoluir para câncer no trato gastrointestinal e em outros órgãos. A
identificação de um pólipo hamartomatoso é importante porque pode ser uma pista
para o diagnóstico de uma síndrome hereditária de polipose, com risco de
evoluir para câncer.
❖ Pólipo juvenil
Ocorre principalmente no reto de crianças menores de 5 anos, mas pode aparecer
também em jovens ou adultos. As lesões são geralmente solitárias (esporádicas) e
consideradas como malformações (pólipos de retenção). O pólipo apresenta-se
como tumor pardo-avermelhado, geralmente pediculado, com 1,0 a 3,0 cm, que
pode sofrer torção, infarto e auto amputação, podendo ser eliminado nas fezes.
Histologicamente, o pólipo é constituído por glândulas dilatadas císticamente e
revestidas por epitélio mucossecretor; o estroma contém infiltrado inflamatório.
Pólipos juvenis múltiplos no cólon, intestino delgado e estômago caracterizam a
síndrome da polipose juvenil, doença de herança autossômica dominante, com
maior risco de evoluir para adenoma e adenocarcinoma.
❖ Síndrome de Peutz-Jeghers
Rara e de herança autossômica dominante, caracteriza-se por:
(1) pólipos hamartomatosos múltiplos no trato gastrointestinal: intestino delgado
(100%), cólon e reto (30%) e estômago (25%) e, por vezes, nas vias respiratórias e
na bexiga;
(2) hiperpigmentação melânica cutaneomucosa semelhante a lentigo, na mucosa
oral, face, genitália e palma das mãos.
Os pólipos são em geral volumosos, pediculados e lobulados.
Histologicamente, tais pólipos apresentam padrão arboriforme com feixes de
tecido conjuntivo e células musculares lisas que septam estruturas glandulares
revestidas por epitélio colunar alto com maturação preservada
➔ Pólipos inflamatórios (pseudopólipos)
São lesões nodulares com 0,2 a 1,5 cm, associadas a inflamação no cólon,
úlceras e reparo da mucosa. As lesões são constituídas por ilhas de mucosa
preservada adjacentes às úlceras, as quais se projetam na luz intestinal. Tais
pólipos formam-se em pacientes com colite ulcerativa de longa duração e em
indivíduos com prolapso da mucosa retal. Pólipos linfóides representam uma
variante dos pólipos inflamatórios; são constituídos por hiperplasia do tecido linfóide
associado à mucosa colônica.
➔ Pólipo séssil serrilhado
Trata-se de lesão séssil ou plana que se origina predominantemente no cólon
proximal. A arquitetura serrilhada das criptas é similar à do pólipo hiperplásico,
embora nos adenomas o aspecto serrilhado ocorra em toda extensão das glândulas,
incluindo a base das criptas e as suas ramificações laterais. A lesão é importante
porque é precursora do câncer do cólon associado à instabilidade de
microssatélites
Epidemiologia
A incidência estimada de pólipos na população geral varia de 9 a 60%, sendo esse
valor maiorcorrespondente a pequenos pólipos encontrados em necropsias. A
idade média de incidência era de 55 anos, cerca de 5 a 10 anos menos do que a
média dos portadores do câncer colorretal.
Cerca de 50% dos pólipos ocorrem no cólon sigmoide e reto, 50% dos
pacientes apresentam mais de uma lesão, e 15%, duas lesões, sendo a distribuição
desses pólipos do cólon similar à do câncer.
Com relação à distribuição dos tipos, o adenoma tubular ocorre em 75% dos casos,
o papiloma viloso em 5%, e a forma intermediária ou tubulovilosa, em 20%. Como
foi dito, aceita-se hoje que a maioria dos cânceres do cólon originam-se de
adenomas.
Adenocarcinoma do cólon
Epidemiologia
É a neoplasia maligna mais frequente do trato gastrointestinal. Na Europa e nos
Estados Unidos, é o terceiro câncer mais prevalente. No Brasil, é o terceiro câncer
mais comum em homens e o segundo mais frequente em mulheres. O pico de
incidência é entre 60 e 79 anos; 20% dos casos ocorrem antes de 50 anos.
Fatores de risco
A incidência dos TMCR aumenta significativamente após a idade de 40 anos, e
cerca de 90% dos casos ocorrem em indivíduos acima de 50 anos.
A existência pregressa de pólipos adenomatosos, particularmente se múltiplos
e/ou com mais de 1 cm
A existência de antecedentes familiares está presente em cerca de 25% dos
pacientes com TMCR, sendo a incidência proporcional ao número de parentes de
primeiro grau que apresentaram neoplasia.
É recomendável que pessoas com dois ou mais familiares com TMCR sejam
orientadas a realizarem colonoscopia de controle a partir da idade de 30 anos,
independentemente de quaisquer sintomas.
Polipose familiar adenomatosa (PFA)
Câncer hereditário não polipoide (CHNP)
O risco dos TMCR em pacientes com retocolite ulcerativa
Carcinogênese colônica
A maioria dos casos de câncer do cólon é de lesões esporádicas, relacionadas com
fatores ambientais; hábitos alimentares e estilo de vida são os principais
fatores de risco para o desenvolvimento de câncer do cólon.
As formas hereditárias compreendem: (a) polipose familial do cólon, de herança
autossômica dominante; (b) carcinoma hereditário não associado a polipose.
Alimentação é o principal fator ambiental envolvido na carcinogênese colônica. Altas
taxas de câncer do cólon associam-se a:
(1) dieta pobre em fibras vegetais e rica em gorduras, carnes vermelhas e
carboidratos refinados. O menor teor de fibras na alimentação reduz o bolo fecal,
aumenta o tempo de trânsito intestinal e altera a microbiota intestinal. Nessa
situação, alta concentração de produtos oxidativos da degradação de
carboidratos por bactérias e pequeno volume de fezes possibilitam maior
tempo de contato do bolo fecal com a mucosa do cólon;
(2) alta ingestão de carnes vermelhas resulta em maior taxa de colesterol, o que
aumenta a síntese e a excreção de ácidos biliares, os quais podem ser convertidos
em agentes cancerígenos pelas bactérias intestinais;
(3) carência de vitaminas A, C e E na alimentação resulta em aumento de radicais
livres de O2, que são potencialmente mutagênicos;
(4) obesidade e inatividade física aumentam o risco para câncer do cólon;
O câncer do cólon desenvolve-se por duas vias:
(1) via APC/β-catenina, que atua na origem de adenomas e sua progressão para
adenocarcinoma (sequência adenoma-carcinoma);
(2) via de instabilidade de microssatélites, relacionada com defeitos no reparo do
DNA.
Em ambas as vias, há acúmulo de mutações sucessivas e cumulativas que diferem
nos genes envolvidos e nas formas de seu aparecimento. Alterações epigenéticas,
como silenciamento gênico, por metilação do DNA ou por microRNAs, favorecem a
progressão da neoplasia.
A via da sequência adenoma-carcinoma (APC/β-catenina) é responsável por 70
a 80% dos carcinomas esporádicos do cólon. A lesão inicia-se com mutações no
gene APC. Como se trata de gene supressor de tumor, ambos os alelos do gene
precisam estar afetados (mutações ou alterações epigenéticas) para que o fenótipo
neoplásico se manifeste. O produto do gene APC é um regulador negativo da
β-catenina, proteína citoplasmática que faz parte da via de sinalização WNT. Em
condições normais, a proteína APC liga-se à β-catenina, levando à sua degradação.
Com a perda de função da proteína APC, a β-catenina fica livre e desloca-se ao
núcleo, onde ativa fatores de transcrição de alguns genes cujos produtos
induzem proliferação celular (genes MYC e da ciclina D1). Mutações adicionais
ocorrem, incluindo ativação do oncogene KRAS, que favorece a proliferação
celular e diminui a apoptose. A progressão neoplásica associa-se a mutações em
outros genes supressores de tumor, como SMAD2 e SMAD4, que participam na via
de sinalização TGF-β, inibidora da proliferação celular. Mutações no gene TP53 são
encontradas em 70% dos cânceres do cólon, surgem na etapa de progressão da
neoplasia e levam à instabilidade genômica, que é uma das principais
características da via de carcinogênese APC/β-catenina.
A via de instabilidade de microssatélites (IMS) caracteriza-se por alterações em
genes de reparo do DNA. Os produtos desses genes (hMSH2, hMLH1, hMSH6 e
hPMS2) são “revisores” do DNA, pois detectam erros ocorridos durante a replicação
do DNA (erros de pareamento). Sem reparo do DNA, erros de replicação não são
corrigidos e originam mutações. Microssatélites são pequenas sequências
repetitivas de nucleotídeos (3 a 5 pares de bases) altamente polimórficas no
genoma e muito sujeitas a mutações. Mutações em microssatélites são um bom
marcador de defeitos nos genes de reparo do DNA. Microssatélites podem situar-se
na região codificadora ou promotora de vários genes, como os envolvidos na
proliferação celular (p. ex., TGF-β) ou apoptose (p. ex., BAX). Mutações nesses
genes aumentam a proliferação celular ou diminuem a apoptose, permitindo a
expansão de clones celulares transformados. Tais anormalidades moleculares
podem ser reconhecidas pela ausência, à imuno-histoquímica, das proteínas de
reparo do DNA (MLH1 e MSH2) ou pela análise molecular de microssatélites. O
gene MLH1 pode tornar-se inativo por metilação do seu promotor. Carcinomas com
instabilidade de microssatélites ocorrem na síndrome do câncer do cólon hereditário
não associado à polipose (HNPCC – síndrome de Lynch).
Aspectos morfológicos
O carcinoma do cólon é mais frequente no reto/sigmoide (70% dos casos),
seguindo-se o ceco e o cólon ascendente (22%), cólon transverso e descendente. A
lesão apresenta várias formas macroscópicas: polipóide (vegetante), úlcero
infiltrativo, anular-constritiva e difusa. As três primeiras são as mais comuns.
As lesões polipoides ou vegetantes são mais comuns no cólon direito, crescem
em direção à luz como massas fungoides ou em couve-flor e geralmente
adquirem grandes dimensões. Como no ceco a luz intestinal é ampla e o conteúdo
fecal predominantemente líquido, as manifestações clínicas são tardias e não
raramente o tumor é diagnosticado pelas metástases. Por essa razão, o
prognóstico é ruim, apesar de o tumor geralmente ter crescimento lento e ser
bem diferenciado.
O tipo úlcero infiltrativo é o mais frequente, cresce em superfície e profundidade,
infiltra a parede do cólon e leva a estreitamento (estenose) da luz intestinal. A
lesão forma grande úlcera com fundo necrótico e bordas elevadas e
irregulares.
A forma anular-constritiva é comum especialmente no reto e no sigmoide. O
tumor cresce pouco em direção à luz, mas infiltra a parede de modo circular. A
estenose deve-se à reação desmoplásica do estroma induzida pelas células
neoplásicas. Por essa característica constritiva, é conhecido como tumor em anel
de guardanapo. O segmento proximal dilata-se devido à estase fecal. Como este
padrão de crescimento compromete o trânsito intestinal, o diagnóstico é mais
precoce.
Manifestações clínicas
O câncer do cólon e do reto desenvolve-se insidiosamente, podendo permanecer
assintomático por longo tempo. No ceco e no cólon direito, o tumor é
clinicamente silencioso, manifestando-se com sinais inespecíficos de fadiga,
fraqueza e anemia ferropriva.
Lesões no cólon esquerdo manifestam-sepor obstrução intestinal progressiva,
com alterações do hábito intestinal, e por alterações nas fezes (fezes em fita),
associadas a diarreia e perda de sangue nas fezes (evidente ou como sangue
oculto).
Estadiamento
O principal fator prognóstico é a extensão da lesão no hospedeiro, avaliada pela
profundidade de invasão do tumor na parede intestinal e pela presença de
metástases em linfonodos regionais e/ou em órgãos a distância, sobretudo fígado,
pulmões e ossos. Como a drenagem venosa do cólon é feita pelo sistema porta, o
fígado é o órgão com maior incidência de metástases.