Tutoria - Lúpus eritematoso sistêmico

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Mariana Alencastro
Turma XVII
Objetivo 1: Elucidar LES (definição, epidemiologia, fatores de risco, etiologia, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento) 
Introdução
-> Doença autoimune multissistêmica que resulta de lesão tecidual mediada pelo sistema imune. Manifestações na pele, articulações, rins, SNC, sistema circulatório, membranas serosas e sistema hematológico e imune. 
-> Doença heterogênea e polimórfica -> combinações diversas de características clínicas 
Epidemiologia e fatores de risco
-> Mais em mulheres em idade reprodutiva: primeiros sinais e sintomas entre segunda e terceira década de vida 
> 10M:1H na fase adulta, 3M:1H na infância e 8M:1H nos idosos 
-> No Brasil aproximadamente de 4,8 a 8,7 casos por 100.000 habitantes/ano. O LES é uma doença universal encontrada em todas as etnias, mas mais prevalente em afrodescendentes.
Etiopatogenia
-> É multifatorial: fatores genéticos, epigenéticos, hormonais, ambientais e imunológicos. Algumas das contribuições genéticas e ambientais podem promover a ativação do sistema imune inato e subsequentemente da autoimunidade, outros podem contribuir para a inflamação e danos aos tecidos. 
-> Genético: alta prevalência em gêmeos monozigóticos e parentes de primeiro grau. 
· Alelos DR2 e DR3 nos MHC de classe II tem associação 
· Genes ligados à imunidade inata como STAT4, IRF5 e TLR7 estão ligados à sinalização e produção de IFN-alfa 
-> Hormonal: estrógenos estimulam células imunes como macrófagos, linfócitos B e T favorecendo a adesão de mononucleares ao endotélio vascular, estimulam a secreção de algumas citocinas como o IL-1 e expressão de moléculas de adesão e MHC. 
· A via do IFN do tipo 1 é regulada positivamente pelo estrógeno
· Também reduzem a apoptose de células auto reativas e acelerando sua maturação, especialmente das células B com alta afinidade pelo DNA. 
-> Ambientais/epigenética: gatilhos microbianos como infecção por vírus podem ter papel na etiologia do LES
· Infecções -> intensifica respostas imunes indesejáveis
· Epstein-Barr e Citomegalovírus ou Mycobacterium tuberculosis 
· Tabagismo é o segundo fator ambiental mais associado e também reduz efeito da hidroxicloroquina usada no tratamento
· Luz UV ativa a doença por danos ao DNA e indução de resposta de estresse celular e de apoptose de células da pele que resultam na concentração de ácidos nucleicos e proteínas associadas que podem ser reconhecidas por células apresentadoras de antígeno e ativar uma resposta imune secretando citocinas como IL-1 e IL-6. 
-> Todos esses processo e defeitos no sistema imune levam a uma perda da autotolerância causando uma produção anormal de autoanticorpos antes de começar os sintomas, pelos linfócitos B. Esses autoanticorpos têm como alvo as partículas intracelulares que contém ácido nucléico e proteína de ligação a ele. 
· Normalmente são os anticorpos: ANA, Anti-Ro, Anti-La, Anti-DNA
-> A produção insuficiente de IL-2 e TGF pelas células T e NK para a sustentação das células T reguladoras, também ajudam no desenvolvimento da doença, pois essas células limitam a resposta imunológica. 
-> Todo esse processo culmina na formação de imunocomplexos que se depositam em órgãos alvo.
· O sistema complemento inicia a inflamação e lesão tecidual com o recrutamento de células inflamatórias e liberação de intermediários reativos de oxigênio e nitrogênio.
· Com essa lesão, as células alvo lesadas liberam mais antígenos e perpetuam o processo 
	 
Quadro clínico
Sintomas constitucionais
-> Semelhante a uma infecção: fadiga, cefaléia, perda de peso e febre em associação com artralgias generalizadas, mialgias e linfadenopatia.
-> Padrão de crises e remissões 
Pele e mucosas
-> Erupção cutânea em asa de borboleta nas proeminências malar e nasal: erupção clássica da LES. Costuma ser desencadeada por exposição ao sol. 
-> Ulcerações da mucosa, principalmente bucal e palato superior, decorrentes da mucosite
-> Específicas e inespecíficas: específicas como asa de borboleta 
-> Lesões discóides: placas eritematosas com cicatrizes centrais e podem estar recobertas de escamas. Normalmente em couro cabeludo ou da face e das orelhas. Podem estar associadas à alopecia. (Crônica)
-> Também pode ter paniculite lúpica pela inflamação da derme e gordura com nódulos firmes e dolorosos que às vezes aderem à epiderme. (Crônica) 
-> Lúpus eritematoso cutâneo subagudo: áreas expostas ao sol e pode envolver placas eritematosas ou lesões psoriasiformes. Pápula escamosa e anular 
-> Vasculopatias como espasmo arteriolar ou infartos nas pregas ungueais, descrito como livedo reticular e lesões petéquias-purpúricas ou urticariformes nas extremidades. (Inespecíficas). 
-> Alopécia mais transitória pode ser um sinal de aumento da atividade da doença e está associada à apoptose das células do folículo piloso. (Inespecíficas) 
Sistema musculoesquelético
-> No início da doença: artralgia e/ou artrite 
-> Poliartrite simétrica aditiva podendo ocorrer a rigidez matinal 
-> Artropatia de Jaccoud: desvio ulnar dos dedos, subluxação das articulações metacarpofalangianas, deformidades estilo pescoço de cisne e polegar em Z
-> Hálux valgo, dedos em martelo e subluxação das articulações metatarsofalangianas nos pés. No lúpus, diferente da artrite, não são encontradas erosões.
-> Dor, edema e calor persistente em apenas 1 articulação: osteonecrose suspeita ou artrite séptica. Quadril é a articulação mais afetada normalmente. 
Cardiorrespiratórias
-> Envolvimento no: pericárdio, endocárdio, miocárdio, artérias coronárias e sistema de condução. 
-> Pericardite pode ser a primeira manifestação. Pode estar associado a serosite generalizada, particularmente à pleurite. Quadros podem chegar ao tamponamento cardíaco.
-> Miocardite: taquicardia persistente, sinais de ICA. Dispneia, palpitações, febre, presença de sopros cardíacos com ritmo de galope e cardiomegalia. 
-> Espessamento valvar, massas ou vegetações, regurgitação e raramente estenose pode acontecer com as válvulas. Pacientes com essas alterações têm maior incidência de AVE, embolia periférica, IC, endocardite infecciosa e morte. 
-> Aterosclerose prematura e acelerada é prevalente em pacientes com lúpus. O Fenômeno de Raynaud não é específico, mas acontece em muitos pacientes com LES. 
-> Endocardite de Libman-Sacks: acúmulo de imunocomplexos, células mononucleares, corpos de hematoxilina e trombos de fibrina e plaquetas em qualquer lugar, mas geralmente nas valvas do lado esquerdo mais na mitral. 
-> Pulmão: pleurite mais frequente com derrame pleural durante o curso da doença. Hemorragia alveolar difusa, hipertensão pulmonar podem ocorrer. 
Renais e hematológicas
-> Envolvimento renal é um dos principais determinantes da morbimortalidade nos pacientes com LES. Em geral, as manifestações surgem nos primeiros 2 a 5 anos da doença e quando se apresentam como a manifestação inicial do LES pioram o prognóstico. 
-> Hipertensão como consequência do envolvimento renal significativo
-> Critérios biópsia: aumento da creatinina, proteinúria e hematúria
-> Síndromes nefríticas e nefróticas, alterações do sedimento urinário são comuns. Hematúria, leucocitúria e cilindros celulares são os parâmetros mais importantes para a caracterização de glomerulonefrite em atividade. Proteinúria também pode indicar atividade inflamatória nos rins. 
· Nefrótica: perda de proteína na urina mais acentuada, fígado não consegue produzir albumina e aumenta produção de lipoproteína (aumento do colesterol) , edema generalizado 
-> Classificação da nefrite lúpica 
· I: Lesão mesangial mínima 
· II: Mesangial proliferativa. I e II envolvem deposição mesangial de complexos imunes (classe I sem e classe II com hipercelularidade mesangial); Hematúria e proteinúria discreta 
· III: descreve uma nefrite focal, ou seja, que envolve menos de 50% dos glomérulos totais; 
· IV: inclui GN difusa, que envolve 50% ou mais dos glomérulos; 
· V: designa nefrite lúpica membranosa;proteinúria maior e sedimento pobre 
· VI é caracterizada por lesões escleróticas avançadas.90% dos glomérulos 
· As classes III e IV apresentam subdivisões para lesões ativas e escleróticas, e a classe IV atualmente também apresenta subdivisões quanto ao envolvimento segmentar e global.
-> Leucopenia e linfopenia são as alterações hematológicas mais encontradas no LES. Plaquetopenia pode ser a primeira manifestação da doença. Clinicamente observam-se petéquias ou equimoses principalmente em membros inferiores. 
-> Pancitopenia nesses pacientes pode ser relacionada com efeito colateral dos imunossupressores.
-> Linfadenopatias difusas no curso da doença. Aumento de linfoma não Hodgkin
Gastrointestinais
-> Queixas inespecíficas: dor abdominal, náuseas e vômitos que podem ser causados por peritonite estéril ou até efeitos colaterais dos remédios. 
-> Boca seca pode aparecer como sintoma secundário como parte da síndrome de Sjögren.
-> Disfagia por hipomotilidade esofagiana, DRGE e raramente ulcerações por vasculite. 
-> Dor abdominal tem diagnóstico diferencial amplo: peritonite, úlcera péptica, vasculite mesentérica e infarto intestinal, pancreatite e doença inflamatória intestinal.
-> Icterícia: hepatite, pancreatite ou hemólise. 
Neuropsiquiátricas
-> Compreende diversas síndromes neurológicas, envolvendo o sistema nervoso central, periférico e autonômico, além de síndromes psiquiátricas e psicofuncionais. Psicose lúpica é critério diagnóstico. Relacionada ao anticorpo anti P. 
-> As manifestações neuropsiquiátricas podem preceder, ocorrer simultaneamente ou algum tempo após o início da doença durante os períodos de atividade ou quando o LES se encontra inativo. Podem ser primárias, ou seja, decorrentes do dano imunológico ou de tromboembolismo, ou podem ser secundárias a diversas situações clínicas a que está sujeito o paciente com uma doença sistêmica. Infecções, distúrbios metabólicos, diabetes, uso de alguns medicamentos, hipertensão podem levar a síndromes neuropsiquiátricas não imunomediadas. 
Diagnóstico
-> Baseia-se na combinação de manifestações clínicas e alterações laboratoriais desde que outras doenças sejam excluídas. 
-> Classificação: Critério SLICC, paciente deve ter no mínimo 4 critérios, incluindo pelo o menos 1 clínico e um imunológico (do total de 6) 
-> Nefrite com biópsia com FAN positivo ou anti DNA positivo considera a LES
-> Critérios 2019: FAN positivo e 10 outras características que abrangem as várias manifestações do LES. 
Achados laboratoriais
-> Hemograma: Um tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) prolongado pode indicar a presença de anticorpos antifosfolipídios patogênicos.
-> A avaliação da doença renal no LES inclui exame de urina com análise microscópica do sedimento urinário, níveis séricos de ureia e creatinina e coleta de urina de 24 horas para estimativa da depuração de proteína e de creatinina. Níveis séricos baixos de albumina seriam compatíveis com proteinúria persistente e GN membranosa, enquanto cilindros eritrocitários e leucocitários no sedimento urinário sugerem GN proliferativa
-> A velocidade de hemossedimentação (VHS), embora seja um indicador muito inespecífico de inflamação sistêmica, quase sempre é monitorada e, em muitos pacientes, pode fornecer uma indicação da atividade da doença. Curiosamente, a proteína C reativa, um reagente de fase aguda, é relativamente pouco informativa no LES, porque costuma ser baixa em comparação à VHS medida na mesma ocasião.
-> Testes sorológicos: Teste de ANA é positivo em praticamente todos os pacientes e não precisa ser repetido após um positivo. 
· Anti-DNA: comum e pode ser útil na avaliação da atividade da nefrite lúpica
· Anticorpos anti-Sm: altamente específicos e junto do anti-RNP reagem com a partícula espliceossomo
· Os anticorpos anti-Ro (SSA) e anti-La (SSB) são específicos para proteínas em uma partícula que contém RNA e são comuns em pacientes com síndrome de Sjögren e em mães de lactentes com lúpus neonatal, além de serem característicos do LES
· Os grupos mais comuns de anticorpos antifosfolípides são o anticoagulante lúpico (LA) e os anticorpos anticardiolipina (aCL) 
· Normalmente detectam-se níveis séricos diminuídos de dois dos componentes do complemento mais estáveis – C3 e C4 –, indicadores quase sempre de aumento do consumo desses componentes e aumento da atividade da doença.
· Anticorpos 
· FAN: mais sensível e pouco específico 
· Anti-SM: S de sim tem lúpus 
· Anti-DNA: lesão renal 
· Anti-LA 
· Anti-P: P de psicose lúpica 
· Anti-Histoma: hospital, induzida por fármaco farmacológico 
· Anti-Ro: R de recém nascido. Lupus neonatal 
· Antifosfolípide: anticardiolipina e anticoagulante lupica 
-> O exame do sedimento urinário pode apresentar proteinúria, hematúria, leucocitúria e cilindrúria; a biópsia renal reflete a classe histológica da nefrite; as enzimas musculares pode
-> Mesmo com as diretrizes atuais de consenso, é o quadro global, fornecido por anamnese detalhada, exame físico e dados de exames de sangue, urina e sorologia, que apoia o diagnóstico de LES
Diagnóstico diferencial
-> O diagnóstico diferencial do LES inclui outras doenças reumáticas, como artrite reumatoide e vasculite; infecções, incluindo artrite gonocócica, parvovírus B19 e mononucleose; doença inflamatória intestinal; púrpura trombocitopênica trombótica; reações a fármacos; e neoplasias, particularmente o linfoma
Tratamento
-> Embora o conhecimento atual dos fatores de risco genéticos para o LES não seja suficiente para predizer aqueles nos quais a doença se desenvolverá, depois de estabelecido o diagnóstico, aconselhamento regular e orientações são fundamentais para o tratamento de pacientes com LES. Estes devem ser orientados a evitar desencadeadores conhecidos de exacerbação da doença, como a luz ultravioleta, e ser instruídos quanto à necessidade de repouso adequado. A gestação deve ser empreendida com cautela e com monitoramento detalhado. 
Medicamentoso
-> Individualizado e depende do órgão acometido. Com acometimento múltiplo, a terapia é orientada para o comprometimento mais grave. 
-> O uso de antimaláricos é indicado para reduzir a atividade da doença e tentar poupar o uso de corticoide. O difosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina são os fármacos mais bem empregados nesse sentido.
-> A manutenção dessa classe medicamentosa em pacientes controlados reduz a possibilidade de novo surto de atividade. Além disso, melhora o perfil lipídico, diminuindo os níveis de LDL, melhora a glicemia e reduz o risco de trombose. Os antimaláricos não aumentam o risco de infecções e seu uso é seguro na gravidez.
-> O corticoide é a classe medicamentosa mais utilizada no tratamento. A dose indicada varia de acordo com a gravidade da manifestação. Devido aos múltiplos efeitos colaterais (desvantagens), como catarata e osteoporose, o corticoide deve ser utilizado na dose efetiva para o controle da atividade da doença, e, assim que possível, deve haver redução gradual da dose empregada.
-> Nos pacientes que não conseguem atingir uma dose de manutenção <7,5 mg/dia, está indicada a associação de outro medicamento para poupar corticoide. Entre esses, além dos antimaláricos, estão indicados a azatioprina, o metotrexato (MTX) ou ciclosporina na manifestação cutânea, hematológica e na vasculite. 
-> O belimumabe foi aprovado pelas agências regulatórias para uso na prática clínica. Trata-se de um anticorpo monoclonal cujo mecanismo de ação se dá pela ligação ao BLyS solúvel, impedindo sua maturação, diferenciação e sobrevida. É indicado, particularmente, nos quadros musculoesqueléticos ou cutâneos, sem sucesso no tratamento com uso de antimalárico associado a doses baixas de corticóide e falha de pelo menos dois imunossupressores utilizados em doses adequadas por 3 a 6 meses. Outro imunobiológico atualmente empregado, em pacientes com doença grave e refratária, é o rituximabe
Tratamentos específicos 
-> Pele: Nas lesões localizadas, está indicada terapia tópica com corticóide de baixa ou média potência na face e áreas de flexão. Em lesões mais hipertróficas, está indicado corticoide de alta potênciaassociado ao ácido salicílico para obtenção de efeito ceratolítico.
-> Anemia hemolítica: prednisona em dose alta
-> Manifestações articulares: AINES, prednisona em dose baixa
Doença mais grave nos sistemas de órgãos
-> Na doença mais grave, particularmente na nefrite ativa, na doença do SNC ou na vasculite sistêmica, prednisona 60 mg/dia ou 1 g de metilprednisolona intravenosa administrada diariamente por 3 dias pode, por vezes, alcançar o controle da atividade da doença. Em muitas situações, são necessárias terapias imunossupressoras, citotóxicas ou biológicas adicionais.
Agentes imunossupressores
-> Ciclofosfamida é um agente citotóxico que tem sido um dos tratamentos mais confiáveis e estudados para manifestações graves do lúpus, particularmente na nefrite lúpica e no envolvimento do SNC. 
-> A azatioprina tem sido usada para o tratamento da nefrite lúpica e como agente poupador de esteroides no LES há muitos anos. A azatioprina inibe não só a síntese de DNA, como também as principais vias de sinalização nos linfócitos T, sendo comumente administrada em doses de 2 a 3 mg/kg/dia, na forma de comprimido.