Processo inflamatório e seus sinais cardinais

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Processo inflamatório e seus sinais cardinais 
 
Sem inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cicatrizariam. No contexto 
das infecções, a inflamação é parte de uma resposta protetora mais ampla, à qual os imunologistas se 
referem como imunidade inata. A inflamação tem as seguintes funções: (1) destruir o agente causador, 
se possível, e removê-lo do corpo com seus derivados; (2) caso a destruição não seja possível, limitar 
os efeitos no corpo, confinando ou isolando o agente causador e seus derivados; e (3) reparar ou 
substituir o tecido afetado pelo agente causador ou seus derivados. 
Normalmente, as moléculas e as células de defesa do hospedeiro, incluindo leucócitos e proteínas 
plasmáticas, circulam no sangue, e o objetivo da reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção 
ou da lesão tecidual. 
A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, com 
duração de poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas 
plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos. A inflamação crônica pode ser mais 
insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos 
com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). Entretanto, como veremos mais adiante, 
essas duas formas básicas de inflamação podem se sobrepor, e muitas variáveis modificam seu curso e 
aspecto histológico. 
A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta 
a um estímulo nocivo. Quando um micróbio penetra no tecido ou o tecido é lesado, a presença de 
infecção ou lesão é percebida por células residentes, principalmente macrófagos, mas também por 
células dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas células secretam moléculas (citocinas e 
outros mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios também 
são produzidos a partir das proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou com os tecidos 
lesados. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos nas vizinhanças e promovem 
a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo está 
localizado. Os leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. Um 
efeito colateral lamentável da ativação dos leucócitos pode ser a lesão a tecidos normais do hospedeiro. 
 
 
 
 
 
As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor 
(vermelhidão), tumor(inchaço), dor (dolor) e perda de função (functio laesa). A inflamação é normalmente 
controlada e autolimitada. As células e mediadores são ativados apenas em resposta à lesão e, como 
têm vida curta, são degradados ou tornam-se inativos quando o agente agressor é eliminado. Se o 
agente nocivo não for rapidamente eliminado, o resultado pode ser a inflamação crônica, que pode ter 
sérias consequências patológicas. 
Resumo: Características Gerais da Inflamação 
• A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, 
porém ela mesma 
pode causar lesão tecidual. 
• Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas são 
ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células. 
• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do 
agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da 
resposta e (5) resolução (reparo). 
• O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e 
o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica. 
► INFLAMAÇÃO AGUDA 
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da 
lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos 
tecidos necróticos. 
• Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo 
(vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem 
a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas, 
resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. 
• Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão 
(recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais 
leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). 
► Estímulos para a Inflamação Aguda 
As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por vários estímulos: 
• Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas) estão entre as causas clinicamente importantes mais 
comuns da inflamação. 
• Trauma (corte e penetração) e vários agentes químicos e físicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou 
frio profundo; irradiação; toxicidade de algumas substâncias químicas ambientais) lesam as células do 
hospedeiro e induzem as reações inflamatórias. 
• Necrose tecidual (de qualquer causa) incluindo isquemia (como no infarto do miocárdio) e lesão química 
ou física. 
• Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais). 
Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) contra substâncias 
ambientais ou contra os próprios tecidos. Como esses estímulos para as respostas inflamatórias não 
podem ser eliminados ou evitados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando 
características de inflamação crônica. O nome “doença inflamatória imunomediada” é usado algumas 
vezes para se referir a esse grupo de distúrbios. 
 
 
Legenda da figura: As principais manifestações locais da inflamação aguda comparadas ao normal são (1) dilatação 
vascular e aumento do fluxo sanguíneo (causando eritema e calor), (2) extravasamento e deposição de líquido e 
proteínas plasmáticas (edema) e (3) emigração e acúmulo dos leucócitos (principalmente neutrófilos) no local da 
lesão. 
► Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas 
Uma questão fundamental relacionada à ativação da resposta do hospedeiro é de que modo as células 
reconhecem a presença de agentes potencialmente prejudiciais, como micróbios. Foi postulado que 
micróbios e células mortas iniciam alguns “sinais de perigo” que os distinguem de tecidos normais, 
mobilizando, assim, a resposta do hospedeiro. Esses receptores são chamados de “receptores-padrão 
de reconhecimento” por reconhecerem estruturas (isto é, padrões moleculares) que são comuns a muitos 
microrganismos ou células mortas. As duas mais importantes famílias desses receptores são: 
• Receptores do tipo Toll (TLRs) são sensores para microrganismos assim chamados pelo membro de 
localização Toll, descoberto em Drosophila. Existem 10 TLRs em mamíferos que reconhecem produtos 
bacterianos (como endotoxina e DNA bacteriano) e outros patógenos. Os TLRs estão localizados nas 
membranas plasmáticas e nos endossomos. Os TLRs e outros receptores reconhecem produtos de 
diferentes microrganismos, promovendo defesa contra essencialmente todas as classes de patógenos 
infecciosos. O reconhecimento por esses receptores ativa fatores de transcrição que estimulam a 
produção de uma série de proteínas de membrana e secretadas. Essas proteínas incluem mediadores 
da inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas que promovem ativação dos linfócitos e 
respostas imunológicas mais potentes. 
• O inflamossomo é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das células 
mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem como cristais e alguns produtos microbianos. A 
ativaçãodo inflamossomo resulta na ativação de uma enzima chamada caspase 1, que cliva as formas 
precursoras da citocina inflamatória interleucina 1b(IL-1b) em sua forma biologicamente ativa (Fig. 2-3, 
B). Como discutido adiante, a IL-1 é um importante mediador no recrutamento de leucócitos na resposta 
inflamatória aguda, onde os leucócitos fagocitam e destroem as células mortas. 
 
Imagem: Sensores de micróbios e células mortas: os fagócitos, células dendríticas e muitos tipos de células epiteliais 
expressam classes diferentes de receptores que percebem a presença de micróbios e células mortas. A, Receptores 
do tipo Toll (TLRs) localizados na membrana plasmática e na membrana dos endossomas e outros receptores de 
membrana plasmática e citoplasmáticos (membros de outras famílias que não TLRs) reconhecem os produtos de 
diferentes classes de micróbios. As proteínas produzidas por ativação do TLR possuem numerosas funções; apenas 
o seu papel na inflamação é mostrado. B, O inflamossoma é um complexo de proteína que reconhece produtos de 
células mortas e alguns micróbios e induz a secreção de interleucina 1(iL-1) biologicamente ativa. O inflamossoma 
consiste em um sensor proteico (uma proteína rica em leucina, chamada NRLP3), um adaptador e a enzima caspase-
1, que é convertida da forma inativa para ativa. (Note que o inflamossoma é diferente dos fagolisossomas, que 
também estão presentes no citoplasma, mas são vesículas que possuem diferentes funções na inflamação, como 
discutido adiante no capítulo.) CPP, pirofosfato de cálcio; MSU, urato monossódio. 
► Alterações vasculares 
As alterações nos vasos sanguíneos iniciam-se rapidamente após lesão ou infecção, mas desenvolvem-
se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original. 
• Após vasoconstrição transitória (que dura apenas segundos), ocorre vasodilatação das arteríolas, 
resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares. Essa expansão vascular é a 
causa da vermelhidão (eritema) eccalor observados, caracteristicamente, na inflamação aguda e 
mencionados anteriormente como dois sinais cardinais da inflamação. 
• Como a microcirculação torna-se mais permeável, o líquido rico em proteínas extravasa para dentro 
dos tecidos extravasculares. A perda de líquido faz com que as hemácias fiquem mais concentradas, 
aumentando, assim, a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação. Essas alterações 
são refletidas, microscopicamente, pela presença de numerosos pequenos vasos dilatados, repletos de 
hemácias, um processo chamado estase. 
• Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos) começam a se acumular 
ao longo da superfície endotelial vascular, um processo chamado marginação. Essa é a primeira etapa 
da jornada dos leucócitos através da parede vascular para dentro do tecido intersticial (descrita adiante). 
O aumento da permeabilidade vascular leva à saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas 
para os tecidos extravasculares (Fig. 2-4). Isso provoca aumento da pressão osmótica do líquido 
intersticial, levando a maior efluxo de água do sangue. 
 
Formação de exsudatos e transudatos. A, A pressão hidrostática normal (setas azuis) é cerca de 32 mmHg na 
extremidade arterial de um leito capilar e de 1 2mmHg na extremidade venosa; a pressão osmótica coloidal média 
dos tecidos é de aproximadamente 25 mmHg (setas verdes), que é igual à pressão capilar média. Por esse motivo, o 
fluxo final de líquido que atravessa o leito vascular é quase zero. B, Um transudato é formado quando o fluido 
extravasa devido ao aumento da pressão hidrostática ou diminuição da pressão osmótica. C, Um exsudato é formado 
na inflamação devido ao aumento da permeabilidade vascular como consequência do aumento dos espaços 
interendoteliais. 
O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é chamado de edema; o líquido pode ser transudato 
ou exsudato. Os exsudatos são típicos da inflamação, ao passo que os transudatos se acumulam em 
várias condições não inflamatórias. Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da 
permeabilidade vascular nas reações inflamatórias agudas: 
• Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares, é a causa 
mais comum do aumento da permeabilidade vascular. A contração da célula endotelial ocorre 
rapidamente após a ligação da histamina, bradicinina, leucotrienos e muitos outros mediadores químicos 
aos receptores específicos e geralmente é de curta duração (15-30 minutos). Uma retração mais lenta e 
prolongada das células endoteliais, resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser induzida por 
citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1). Essa reação pode se desenvolver 
em 4-6 horas após o estímulo inicial e perdurar por 24 horas ou mais. 
• Lesão endotelial resultando em extravasamento vascular, causando necrose e desprendimento da 
célula endotelial. A lesão direta às células endoteliais é vista geralmente após lesões graves (p. ex., 
queimaduras e algumas infecções). Na maioria dos casos, o extravasamento começa imediatamente 
após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou 
reparados. Dependendo do local da lesão, todas as vênulas, capilares e arteríolas podem ser afetados. 
A lesão direta às células endoteliais pode induzir também o extravasamento prolongado tardio que 
começa após um retardo de 2-12 horas, que dura várias horas ou mesmo dias, e envolve vênulas e 
capilares. Os exemplos incluem lesão térmica leve a moderada, certas toxinas bacterianas e radiação X 
ou ultravioleta (isto é, queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol). As células 
endoteliais também podem ser lesadas como consequência do acúmulo de leucócitos ao longo da parede 
do vaso. 
• Aumento da transcitose de proteínas através de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares 
aumenta a permeabilidade das vênulas, especialmente após a exposição a certos mediadores, como o 
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). 
• Extravasamento de novos vasos sanguíneos. Como descrito adiante, o reparo do tecido envolve a 
formação de novos vasos (angiogênese). Esses brotamentos vasculares permanecem permeáveis até 
que as células endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente para formar junções 
intercelulares. Os vasos linfáticos podem tornar-se inflamados secundariamente (linfangite), bem como 
os linfonodos de drenagem (linfadenite). Os linfonodos inflamados estão frequentemente aumentados 
devido à hiperplasia dos folículos linfoides e ao aumento do número de linfócitos e células fagocíticas 
que revestem os seios dos linfonodos. 
RESUMO 
Reações Vasculares na Inflamação Aguda 
• A vasodilatação é induzida por mediadores químicos como a histamina (descrita mais adiante) e é a 
causa de eritema 
e estase do fluxo sanguíneo. 
• O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela histamina, cininas e outros mediadores que 
produzem 
aberturas entre as células endoteliais; por lesão endotelial direta ou induzida por leucócito e pelo 
aumento da passagem de líquidos através do endotélio; o aumento da permeabilidade vascular permite 
a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; o líquido 
que extravasa dos vasos sanguíneos resulta em edema. 
 
► Eventos Celulares: Recrutamento e Ativação dos Leucócitos 
Como mencionado inicialmente, uma importante função da resposta inflamatória é transportar os 
leucócitos ao local da lesão e ativá-los. Os leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem bactérias e 
outros micróbios, e eliminam os tecidos necróticos e substâncias estranhas. O preço pago pelo potencial 
defensivo dos leucócitos é que, uma vez ativados, podem induzir lesão tecidual e prolongar a inflamação, 
já que os produtos dosleucócitos que destroem micróbios podem também lesar os tecidos normais do 
hospedeiro. Os mecanismos de defesa do hospedeiro incluem vigilância e equilíbrio que assegurem que 
os leucócitos sejam recrutados e ativados apenas quando necessário (isto é, em resposta a invasores 
estranhos e tecidos mortos). De fato, a ativação sistêmica de leucócitos pode ter consequências graves, 
como no choque séptico. 
A sequência de eventos no recrutamento dos leucócitos da luz vascular para o espaço extravascular 
consiste em (1) marginação e rolagem ao longo da parede do vaso; (2) aderência firme ao endotélio; (3) 
transmigração entre as células endoteliais e (4) migração para os tecidos intersticiais, em direção a um 
estímulo quimiotático. 
Marginação e Rolamento. Como o sangue flui dos capilares para as vênulas pós-capilares, as células 
circulantes são deslizadas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. Além disso, os eritrócitos menores 
tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos. Como consequência, os leucócitos são 
empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as células 
endoteliais de revestimento, especialmente quando ocorre a estase. Esse processo de acúmulo de 
leucócitos na periferia dos vasos é chamado de marginação. Se as células endoteliais são ativadas por 
citocinas e outros mediadores produzidos localmente, elas expressam moléculas de adesão às quais os 
leucócitos aderem firmemente. Subsequentemente, os leucócitos destacam-se e rolam na superfície 
endotelial, aderindo transitoriamente, em um processo chamado de rolamento. 
 
 
Mecanismos de migração dos leucócitos através dos vasos sanguíneos. Primeiro, os leucócitos (os 
neutrófilos são mostrados aqui) rolam, depois se tornam ativados e aderem ao endotélio, então 
transmigram através do endotélio, penetrando na membrana basal e migrando em direção aos 
quimioatraentes liberados da fonte da lesão. Diferentes moléculas têm papéis predominantes nas 
diferentes etapas desse processo — selectinas no rolamento, quimiocinas (normalmente ligadas aos 
proteoglicanos) na ativação dos neutrófilos para aumentar a avidez das integrinas; integrinas em firme 
adesão; e CD31 (PECAM-1) na transmigração. iCAM-1, molécula 1 de adesão intercelular; iL-1, 
interleucina 1; PECAM-1, molécula 1 de adesão celular endotelial à plaqueta; TNF, fator de necrose 
tumoral. 
As integrinas são glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que medeiam a adesão dos leucócitos 
ao endotélio e a várias células da matriz extracelular. As integrinas são expressas, normalmente, nas 
membranas plasmáticas dos leucócitos, em estado de baixa afinidade, e não aderem a seus ligantes 
apropriados até que os leucócitos sejam ativados pelas quimiocinas. As quimiocinas são quimioatraentes 
secretados por várias células nos locais de inflamação e estão expressas na superfície do endotélio (as 
citocinas são descritas mais adiante). Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as 
células são ativadas e suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se 
a um estado de alta afinidade. Ao mesmo tempo, outras citocinas, notavelmente o TNF e a IL-1 
(secretadas também nos locais da lesão e infecção), ativam as células endoteliais para aumentar sua 
expressão de ligantes para integrinas. O resultado final do aumento de afinidade das integrinas 
estimuladas por citocinas e o aumento de expressão dos ligantes de integrina é a adesão estável dos 
leucócitos às células endoteliais, nos locais da inflamação. 
Transmigração. Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, 
espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares. Esse movimento dos leucócitos, 
chamado de diapedese, ocorre principalmente nas vênulas da circulação sistêmica, observado também 
nos capilares da circulação pulmonar. 
Quimiotaxia. Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou infecção, ao 
longo de um gradiente químico, processo chamado de quimiotaxia. Substâncias exógenas e endógenas 
podem atuar como fatores quimiotáticos para os leucócitos e incluem: 
• Produtos bacterianos, particularmente os peptídeos com terminal N-formil-metionil. 
• Citocinas, especialmente as pertencentes à família das quimiocinas. 
• Componentes do sistema complemento, em particular o C5. 
• Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico (AA), particularmente o 
leucotrieno B4 (LTB4). 
As moléculas quimiotáticas se ligam a receptores específicos na superfície celular, os quais iniciam a 
montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, necessários para a movimentação. Os leucócitos 
se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e puxam a célula na direção da projeção. 
A direção desse movimento é especificada pela alta densidade de receptores de quimiocina na margem 
dianteira da célula. Assim, os leucócitos se movem para os sítios onde são necessários e lá são retidos. 
O tipo de leucócito emigrante varia com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na 
maioria das formas de inflamações agudas, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, durante 
as primeiras 6-24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24-48 horas. Vários fatores são 
responsáveis por essa abundância inicial de neutrófilos. 
Os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às 
quimiocinas e aderem mais firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente induzidas nas 
células endoteliais, como a P-selectina e a E-selectina. Além disso, após a entrada nos tecidos, os 
neutrófilos são de vida breve — morrem por apoptose e desaparecem dentro de 24-48 horas —, enquanto 
os monócitos sobrevivem mais tempo. 
RESUMO 
Recrutamento dos Leucócitos para o Local da Inflamação 
• Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido extravascular, onde estão localizados os patógenos 
infecciosos ou tecidos lesados, e são ativados para executar suas funções. 
• O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapa, consistindo em aderência transitória e 
rolagem no endotélio (mediadas por selectinas), aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas) e 
migração por entre os espaços interendoteliais. 
• Várias citocinas promovem expressão de selectinas e ligantes de integrina no endotélio (TNF, IL-1), aumentam 
a afinidade das integrinas por seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migração direcional dos leucócitos 
(também quimiocinas); muitas dessas citocinas são produzidas pelos macrófagos do tecido e outras células que 
respondem aos patógenos ou tecidos lesados. 
• Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e são depois substituídos pelos macrófagos. 
Ativação leucocitária resulta em muitas funções ampliadas: 
• Fagocitose de partículas. 
• Destruição intracelular de micróbios e células mortas fagocitados, por substâncias produzidas nos 
fagossomos, incluindo espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio e enzimas lisossômicas. 
• Liberação de substâncias que destroem micróbios extracelulares e células mortas, em grande parte as 
mesmas substâncias produzidas dentro das vesículas fagocíticas. Um mecanismo recentemente 
descoberto pelo qual os neutrófilos destroem microrganismos extracelulares é a formação de 
“armadilhas” extracelulares. 
• Produção de mediadores, incluindo as citocinas e os metabólitos do ácido araquidônico, que amplificam 
a reação inflamatória, por recrutamento e ativação de mais leucócitos. 
Fagocitose. A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas: (1 reconhecimento 
e fixação da partícula ao linfócito fagocítico; (2) engolfamento, com subsequente formação de um 
vacúolo fagocítico e (3) destruição e degradação do material ingerido. 
Referências 
KUMAR, Vinay; ABBAS Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins Patologia Básica. 9ª ed. Rio deJaneiro, 
Elsiever, 2013.