Carcinogênese: Processo de Formação do Câncer

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CARCINOGÊNESE - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
CARCINOGÊNESE
Processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e
epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células imortalizadas que
adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos
vizinhos e de dar metástases.
O câncer é considerado uma doença genômica de células somáticas resultante de
alterações na expressão de certos genes, especialmente daqueles que regulam a
proliferação e a diferenciação celular.
Gatilhos genéticos ou ambientais para o risco de câncer?
- Causas ambientais = 65%
- Fatores hereditários = 26% a 42% para o risco de câncer
- Não há escassez de fatores
1. TABAGISMO associado sobretudo aos cânceres dos pulmões, da boca, laringe,
faringe, esôfago e bexiga;
2. DIETA RICA EM GORDURAS, especialmente em relação ao carcinoma colorretal;
3. OBESIDADE, associado ao adenocarcinoma do esofago, do endométrio, do
pâncreas e da mama;
4. ALIMENTOS PROCESSADOS. Em 2015, a OMS incluiu carnes processadas entre
os produtos sabidamente carcinogênicos;
5. ALCOOLISMO, particularmente quanto aos cânceres da laringe, faringe, esôfago e
fígado (associação com cirrose);
6. INFECÇÕES, em especial por alguns vírus (p. ex, HPV);
7. EXPOSIÇÃO A CARCINÓGENOS AMBIENTAIS, como radiações (UV, ionizantes)
e alguns compostos químicos (p. ex., asbestos).
GRUPO 1
- Quando há evidências suficientes de que o agente é de certeza
carcinogênico/ cancerígeno para humanos
- Exemplos: Tabaco e tabagismo passivo, bebidas alcoólicas, vírus HIV, carnes
embutidas e radiação solar
GRUPO 2A
- O agente é provavelmente carcinogênico a humanos
- Quando existem evidências suficientes de que o agente é carcinogênico para
animais e evidências limitadas ou insuficientes de que ele é carcinogênico
para humanos
- Exemplos: Anabolizantes, carne vermelha, emissões dos motores a diesel e
inseticida lindano
GRUPO 2B
- O agente é possivelmente carcinogênico a humanos
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- Quando existem evidências limitadas de que o agente é carcinogênico para
humanos e evidências suficientes de que ele é carcinogênico para animais ou
quando não há evidências suficientes em ambos os casos, mas há dados
relevantes de que ele possa ser carcinogênico
- Exemplos: Cafeína, gasolina e alguns herbicidas
GRUPO 3
- O agente não é classificado como carcinogênico a humanos
- Quando as evidências não são adequadas para afirmar que aquele agente é
carcinogênico a humanos e animais ou quando o agente não se encaixa em
nenhum outro grupo
- Exemplo: Ácido acrílico, iluminação fluorescente e mercúrio
A proliferação das células normais é regulada:
- Inibição das proteínas codificadas pela expressão dos genes supressores de
tumores (controle negativo)
- Estímulo de proteínas codificadas pela expressão dos proto oncogenes
(controle positivo)
- Inibição de genes que condicionam a morte celular programada / apoptose
(controle negativo)
- Estímulo de genes que regulam a mobilidade celular e a produção dos
fatores de crescimento (controle positivo)
Sem alterações - célula normal
Mutações de oncogenes - célula com potencial de malignização
Perda dos genes supressores de tumor - Tumor em crescimento
Ativação da mobilidade - Tumor infiltrativo
PROTO-ONCOGENES
Genes ativos em sua forma nativa e atuam no controle da proliferação celular
normal.
Podem tornar-se oncogenes quando:
(1) Há alteração / mutação na estrutura do gene, resultando em produto anormal
(oncoproteína);
(2) Ocorre aumento da expressão gênica / proteínas superexpressadas (função
exacerbada)
● Oncogenes promovem proliferação celular incontrolada. Quando uma
célula produz o seu próprio fator de crescimento, ela adquire AUTONOMIA
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
● Envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares,
evitando a proliferação celular descontrolada das células (“freios” da
divisão celular).
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GENES DA MOBILIDADE CELULAR
● Normalmente encontrados nas células, mas normalmente somente
expressados nas células móveis por natureza. Quando expressos nos
oncócitos, permite que estes produzam substâncias (ex: Hialuronidase, TAF)
que irão dissolver as barreiras tissulares e permitir invasão de outros
tecidos e vasos sanguíneos (INVASIBILIDADE).
FASES DA CARCINOGÊNESE
1. INICIAÇÃO: Resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes
carcinogênicos (iniciadores);
- A célula iniciada torna-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor.
- Isoladamente, não é suficiente para a formação do tumor.
- Provoca dano permanente ao DNA (mutações).
- Rápida e irreversível, possuindo “memória”.
- Agentes químicos iniciadores: Benzopirenos (fumaça do cigarro); vírus
oncogênicos; Hidrocarbonetos Policíclicos e Heterocíclicos Aromáticos.
Substâncias químicas que podem causar a iniciação da carcinogênese podem ser
classificadas em duas categorias: de ação direta e de ação indireta
Carcinógenos de ação direta: Não requerem a conversão metabólica para se
tornarem carcinogênicos. Ex.: Agentes alquilantes (ciclofosfamida)
Carcinógenos de ação de indireta: requerem a conversão metabólica para um
carcinógeno em sua forma final antes que eles se tornem ativos. Ex.: Benzopirenos,
hidrocarbonetos policíclicos, anilina.
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a conversão em
carcinógenos em sua forma final. Outras vias metabólicas podem levar à inativação
(destoxificação) dos pró-carcinógenos ou de seus derivados.
- Potência carcinogênica de uma substância química - Determinada pela
atividade inerente de seu derivado eletrofílico e pelo equilíbrio entre
ativação metabólica e reações de inativação.
Gene P-450, CYP1A1 - Produz enzima que metaboliza hidrocarbonetos - 10% da
população tem mutação no gene - Aumenta em 7 vezes o risco, caso fume
ALVOS MOLECULARES: RAS E P53
CARCINOGÊNESE FÍSICA
A energia de radiação, quer seja na forma de raios UV da luz solar ou sob a forma
de ionização eletromagnética e radiação particulada, é um carcinógeno bem
estabelecido.
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- Diversos tipos de cânceres - Principalmente câncer de pele
A porção de UV do espectro solar pode ser dividida em três grandes gamas de
comprimento de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) e UVC (200 a 280
nm).
- UVB - Responsável pela indução dos cânceres de pele - Formação de
dímeros de pirimidina DNA - Via de reparo danificada
- UVC - Potente mutagênico, mas não é considerado significativo porque é
filtrado pela camada de ozônio ao redor da Terra.
Radiações ionizantes - leucemias mielóides, câncer de tireóide, câncer de mama,
pulmão e salivares
CARCINOGÊNESE BIOLÓGICA
Poucos vírus foram associados à carcinogênese humana
- Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1: linfomas e leucemias
- HPV: câncer de colo de útero - Pelo menos 70 tipos geneticamente distintos
de HPV foram identificados.
➢ 1, 2, 4 e 7: provocam o papiloma escamoso benigno (verrugas) em
humanos.
➢ 16 e 18: foram envolvidos na gênese de diversos cânceres,
principalmente do carcinoma de células escamosas do colo do útero e
da região anogenital.
➢ Pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe estão associados ao
HPV
➢ O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado ao produto de
dois genes virais, E6 e E7. Juntos, eles interagem com uma variedade
de proteínas reguladoras do crescimento codificadas por
proto-oncogenes e por genes supressores de tumor
➢ Os tipos de HPV de alto risco expressam proteínas oncogênicas
que inativam os supressores de tumor, ativam ciclinas, inibem a
apoptose e combatem a senescência celular.
- EBV: linfomas
➢ Vírus Epstein-Barr: membro da família herpes, está envolvido na
patogenia de diversos tumores humanos: a forma africana do linfoma
de Burkitt; os linfomas de células B em indivíduos imunossuprimidos;
linfomas de Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo e algunscarcinomas
gástricos e formas raras de linfomas de células T e linfomas de células
natural killers.
- HBV: hepatocarcinoma
- Herpes vírus 8: sarcoma de Kaposi
2. PROMOÇÃO: Podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são
tumorigênicos por si mesmos.
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- Não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado antes, ao
invés de depois, do agente iniciador
- Ex.: exposição prolongada a certos hormônios, tabaco
3. PROGRESSÃO: Multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas.
Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras
manifestações clínicas da doença.
- Ex.: tabaco
ESTUDO DIRIGIDO - CARCINOGÊNESE
Quais são as capacidades adquiridas pelas células neoplásicas, segundo Hanaham e
Weinberg?
- Autossuficiência com relação a fatores de crescimento;
- Insensibilidade a inibidores de proliferação;
- Escape da apoptose (morte celular programada);
- Potencial replicativo infinito;
- Indução de angiogênese;
- Invasão tecidual e metástase;
- Alterações no metabolismo de energia;
- Escape da destruição pelo sistema imune;
- Instabilidade genética e mutação;
- Indução de reação inflamatória.
Que classes de genes são os principais alvos da lesão genética em neoplasias malignas?
Quatro classes de genes são os principais alvos da lesão genética em neoplasias malignas: os
genes promotores e inibidores do crescimento e os genes reguladores da apoptose e reparo do
DNA.
O que são proto-oncogenes e oncogenes?
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo são chamados de oncogenes e seus
equivalentes normais são os proto-oncogenes. Os proto-oncogenes são reguladores fisiológicos da
proliferação e diferenciação, enquanto os oncogenes se caracterizam por promover o crescimento
celular de forma independente dos sinais mitogênicos normais.
Como os proto-oncogenes podem se transformar em oncogenes?
Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes de duas maneiras:
1. Mudanças na estrutura gênica causadas por pequenas mutações ou por translocações
cromossômicas, resultando na síntese de oncoproteínas com função aberrante;
2. Mudanças na regulação da expressão gênica, com aumento ou produção inadequada de
proteínas reguladoras do crescimento. A amplificação gênica pode resultar em várias cópias de um
proto-oncogene nas células malignas.
Quais são as principais categorias de oncogenes?
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São quatro as principais categorias de oncogenes:
- Fatores de crescimento;
- Receptores de fatores de crescimento;
- Proteínas envolvidas na transdução de sinais;
- Proteínas reguladoras nucleares.
O que são genes supressores de tumor?
Os genes supressores de tumor codificam proteínas que inibem a divisão celular. Por
desempenharem esta função e terem sido descobertos em neoplasias malignas, receberam esta
denominação que, apesar de imprópria, é consagrada pelo uso. A falta de inibição do crescimento é
uma das alterações fundamentais da carcinogênese. O primeiro gene supressor de tumor descrito
foi o RB (RB1), localizado no cromossomo 13q14 e associado ao desenvolvimento do
retinoblastoma, neoplasia maligna da retina que afeta aproximadamente uma em 20 mil crianças. O
P53 (TP53) é o gene supressor de tumor mais comumente alterado em neoplasias malignas
humanas. Alterações nestes genes são detectadas em cerca de 70% dos cânceres de colo do
intestino, 30% a 50% dos de mama e 50% dos de pulmão. Além dos tumores epiteliais, mutações
em P53 são encontradas em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores neurogênicos.
Quais são os estágios da carcinogênese?
As causas de alteração genética associadas à transformação maligna são numerosas e variadas,
como carcinógenos químicos, radiação e infecção por vírus oncogênicos. A oncogênese (ou
carcinogênese) é um processo de múltiplas etapas e dividido em dois estágios principais: iniciação e
promoção. Na iniciação as células são expostas a agentes que causam alterações permanentes no
DNA (mutação) e na promoção ocorre a proliferação das células transformadas.
Os agentes carcinógenos podem ser divididos em categorias. Quais são elas?
Carcinogênese química: Uma grande quantidade de substâncias químicas (naturais ou sintéticas)
possui potencial carcinogênico. Aquelas que não necessitam de transformação química para
promover a carcinogênese são chamadas de carcinógenos de ação direta, e as que requerem
conversão metabólica para que seus produtos finais tenham potencial carcinogênico são conhecidas
como carcinógenos de ação indireta ou pró-carcinógenos. Os produtos de combustão do tabaco
(hidrocarbonetos policíclicos aromáticos), asbesto, arsênico e cloreto de vinil são exemplos de
substâncias que apresentam potencial carcinogênico.
Radiação: A radiação sob a forma de raios ultravioleta da luz solar e radiações eletromagnéticas
(raios x e raios gama) e particuladas (partículas alfa, beta, próton e nêutron) podem provocar
alterações genéticas relacionadas com o desenvolvimento de neoplasias malignas. Os raios
ultravioleta podem causar o carcinoma basocelular e o melanoma na pele. As radiações ionizantes
de origem médica (radioterapia), ocupacional (mineiros de elementos radioativos) e a bomba
atômica de Hiroshima e Nagasaki estão associados a uma grande variedade de tumores malignos.
Carcinogênese viral: Vários tipos de vírus (DNA ou RNA) têm mostrado potencial para induzir a
transformação maligna. Estima-se que aproximadamente 20% das neoplasias malignas conhecidas
estejam associadas à infecção viral. Atualmente, sete tipos de vírus têm sido consistentemente
ligados a diferentes tipos de cânceres humanos: EBV (vírus epstein-barr), HPV de alto risco
(papilomavírus humano, tipos 16 e 18), HBV (vírus da hepatite B), HCV (vírus da hepatite C), HHV-8
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(herpes vírus humano 8), MCVP (poliomavírus de célula de Merkel) e HTLV1 (vírus linfotrópico da
célula humana do tipo 1). Entre os mecanismos mais estudados e conhecidos estão aqueles
utilizados pelos vírus HPV 16 e 18, cujo potencial carcinogênico está relacionado a duas proteínas
virais, E6 e E7, as quais são capazes de interagir com proteínas que regulam o ciclo celular e que
atuam como supressoras de tumores, como a p53 e pRb. Essa interação provoca a degradação e a
inativação das proteínas celulares, o que conduziria à transformação, imortalização celular, e
posteriormente, formação de neoplasias.
O que diferencia um carcinógeno de ação direta de outro de ação indireta?
Aquelas que não necessitam de transformação química para promover a carcinogênese são
chamadas de carcinógenos de ação direta, e as que requerem conversão metabólica para que seus
produtos finais tenham potencial carcinogênico são conhecidas como carcinógenos de ação indireta
ou pró-carcinógenos.
Cite exemplos de neoplasias malignas relacionadas à carcinogênese física.
Os raios ultravioleta podem causar o carcinoma basocelular e o melanoma na pele. As radiações
ionizantes de origem médica (radioterapia), ocupacional (mineiros de elementos radioativos) e a
bomba atômica de Hiroshima e Nagasaki estão associados a uma grande variedade de tumores
malignos.
Quais são os vírus que estão associados à carcinogênese humana?
Atualmente, sete tipos de vírus têm sido consistentemente ligados a diferentes tipos de cânceres
humanos: EBV (vírus epstein-barr), HPV de alto risco (papilomavírus humano, tipos 16 e 18), HBV
(vírus da hepatite B), HCV (vírus da hepatite C), HHV-8 (herpes vírus humano 8), MCVP
(poliomavírus de célula de Merkel) e HTLV1 (vírus linfotrópico da célula humana do tipo 1).
Qual o papel da carcinogênese química, física e biológica no desenvolvimento do câncer de
boca?
O carcinoma espinocelular (CEC) corresponde a cerca de 95% das neoplasias malignas orais. A
radiação solar é o principal fator etiológico para o CEC de lábio, e o consumo de tabaco associado
ao de álcool o principal fator etiológicodo CEC da cavidade oral, que afeta principalmente homens
acima dos 40 anos de idade. Existe um risco significativamente maior de desenvolvimento do CEC
da cavidade oral em indivíduos tabagistas e etilistas do que na população em geral, com evidente
sinergismo entre estes fatores. A infecção por vírus da família HPV tem sido associada aos CECs
que acometem tonsila, base da língua e orofaringe, os quais têm apresentado incidência aumentada
em adultos jovens de ambos os sexos, possivelmente em razão de mudanças no comportamento
sexual. Alguns estudos também apontam que dieta pobre em proteínas, vitaminas e minerais e rica
em gordura pode estar associada ao risco de desenvolvimento de CEC oral.