Resumo de Metabolismo de Nucleotídeos

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Introdução 
 
O metabolismo de nucleotídeos possui 
compostos formados por bases nitrogenadas. 
Tem a transferência de fosfatos como ATP e GTP. 
Também possui coenzimas reduzidas como a 
Coenzima A, FAD e NAD+. 
Existem 2 vias para a síntese de nucleotídeos, 
elas são: 
 
I. Vias de recuperação: Reciclam as 
bases livres e os nucleotídeos 
liberados a partir da degradação de 
ácidos nucleicos (sendo eles 
endógenos ou da dieta). 
II. Síntese de novo: Os nucleotídeos são 
sintetizados a partir de seus 
precursores metabólicos: 
Aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e 
derivados de tetrahidrofolato 
(cofator). Esta mais ativa no processo 
de divisão celular. 
 
Síntese das bases púricas: AMP e GMP 
 
Nessa síntese a ativação da ribose-5-
fosfato catalisada pela enzima ribose fosfato 
pirofosfoquinase (essa enzima sofre regulação). 
Os precursores para a síntese das 
purinas são a glutamina, glicina, aspartato, CO2 
e formato. 
A síntese das bases púricas é dividida em 
2 etapas a seguir: 
 
1) Síntese da 5’-fosforibosilamina 
 A transferência de um grupo amina 
para o PRPP para formar 5-fosforri-
bosilamina. Essa reação é catalisada 
pela enzima alostérica glutamina-
PRPP-amidotransferase, que é inibida 
pelos produtos IMP, AMP e GMP. AMP 
e GMP atuam sinergicamente nessa 
inibição concertada. Assim, sempre 
que AMP ou GMP se acumulam e 
estão presentes em excesso, o 
primeiro passo de sua biossíntese a 
partir de PRPP é parcialmente inibido. 
 Essa síntese sofre regulação 
alostérica: A PRPP sofre regulação + e 
a AMP e GMP sofrem regulação -. 
 Há liberação de pirofosfato. 
 
2) Síntese do inosinato 
 Para a síntese do inosinato, 
acontecem 9 reações enzimáticas. 
Durante a síntese a gasto de 1 ATP. 
 Utiliza-se o N10-formil 
tetrahidrofolato, um doador de grupo 
formil. O inosinato é um nucleotídeo 
com base hipoxantina. A hipoxantina 
é precursora da guanina e adenina. 
 Um excesso de GMP na célula inibe a 
formação de xantilato a partir de 
inosinato, pela IMP-desidrogenase, 
sem afetar a formação de AMP. Por 
sua vez, um acúmulo de adenilil inibe 
a formação de adenilossuccinato 
pela adenilossuccinato-sintetase, 
sem afetar a biossíntese de GMP. 
Quando ambos os produtos estão 
presentes em quantidades 
suficientes, o IMP acumula-se e inibe 
uma etapa anterior na via; este é um 
outro exemplo da estratégia 
regulatória, chamada de inibição 
sequencial por retroalimentação. 
OBS: O ácido fólico é um precursor de tetra-
hidrofolato, necessário na biossíntese de 
glicina, um precursor das porfirinas. Portanto, a 
deficiência de ácido fólico prejudica a síntese 
de hemoglobina. 
 
Regulação da biossíntese de purinas 
 
O GTP é necessário para a conversão de 
IMP em AMP, ao passo que o ATP é necessário 
para a conversão de IMP em GMP arranjo 
recíproco que tende a equilibrar a síntese dos 
dois ribonucleotídeos. 
O último mecanismo de controle é a 
inibição da síntese de PRPP pela regulação 
alostérica da ribose-fosfato-piro-fosfocinase. 
Essa enzima é inibida por ADP e GDP, além de 
Metabolismo de Nucleotídeos 
metabólitos de outras vias para as quais o PRPP 
é o ponto de partida. 
 
 
 
 
Biossíntese das pirimidinas 
 
Os ribonucleotídeos pirimídicos comuns são 
5′-monofosfa-to de citidina (CMP; citidilato) e 
5′-monofosfato de uridina (UMP; uridilato), os 
quais contêm as pirimidinas citosina e uracila. 
O aspartato é precursor dessa síntese e o 
anel é sintetizado até a formação do orolato 
(outro precursor das pirimidinas) e depois 
ligado á uma ribose-5-fosfato. 
Os precursores do anel são: glutamina, 
aspartato e CO2. A biossíntese das pirimidinas 
acontece em 5 etapas a seguir: 
 
1) Síntese do carbanoil fosfato 
 Essa síntese ocorre no citosol. 
 O anel pirimídico de seis membros é 
sintetizado inicialmente, sendo, então, 
ligado a ribose-5-fosfato. Nesse 
processo, é necessário o carbamoil-
fosfato, que também é intermediário no 
ciclo da ureia. No entanto, em animais, o 
carbamoil-fosfato necessário para a 
síntese da ureia é produzido na 
mitocôndria pela carbamoil-fosfato-
sintetase I, ao passo que o carbamoil-
fosfato necessário para a biossíntese de 
pirimidinas é produzido no citosol por 
uma forma diferente da enzima, a 
carbamoil-fosfate-sintetase II. 
 
2) Síntese do orotato 
 O carbamoil-fosfato reage com o 
aspartato, produzindo N-carbamoil-
aspartato, no primeiro passo 
comprometido com a biossíntese de 
pirimidinas. Essa reação é catalisada 
pela aspartato-transcarbamoilase. Nas 
bactérias, esse passo é altamente 
regulado, e a aspartato-
transcarbamoilase bacteriana é uma 
das enzimas alostéricas mais bem 
estudadas. Pela remoção de água do N-
carbamoil-aspartato, uma reação 
catalisada pela di-hidro-orotase, o anel 
pirimídico é fechado, formando l-di-
hidro-orotato. Esse composto é oxidado, 
produzindo o derivado pirimídico 
orotato, reação na qual NAD+ é o 
aceptor final de elétrons. 
 
3) Síntese de UMP e UTP 
 Uma vez que o orotato esteja formado, 
a cadeia lateral de ribose-5-fosfato, 
fornecida mais uma vez pelo PRPP, é 
ligada, produzindo orotidilato. O 
orotidilato é então descarboxilado, 
originando uridilato, que é fosforilado 
até UTP. 
 
4) Síntese de CTP 
 O CTP é formado a partir do UTP pela 
ação da citidilato-sintetase, com 
formação de um intermediário acil-
fosfato (consumindo um ATP). O doador 
de nitrogênio normalmente é a 
glutamina, embora citidilato-sintetase 
de muitas espécies possam utilizar 
diretamente o NH4
+. 
 
5) Síntese do dTMP a partir de dUMP 
 A conversão de dUMP em dTMP é 
catalisada pela timidilato-sintase. Uma 
unidade de um carbono, no estado de 
oxidação de hidroximetila (¬CH2-OH), é 
transferida do N5, N10-metilenotetra-
hidrofolato para o dUMP, e então 
reduzida até um grupo. A redução 
ocorre à custa da oxidação do tetra-
hidrofolato em di-hidrofolato, que é 
incomum em reações que necessitam de 
tetra-hidrofolato. O di-hidrofolato é 
reduzido a tetra-hidrofolato pela di-
hidrofolato-redutase – regeneração 
essencial para muitos processos que 
necessitam de tetra-hidrofolato. 
 
OBS: Os ribonucleotídeos são precursores dos 
desoxi-ribonucleotideos 
 
 
 
 
 
Regulação da biossíntese de pirimidinas 
 
A regulação da velocidade de síntese de 
nucleotídeos pirimídicos ocorre em grande 
parte pela ação da aspartato-
transcarbamoilase (ATCase), que catalisa a 
primeira reação da sequência e é inibida pelo 
CTP -> inibição alostérica. 
 
Fármacos que interferem na 
biossíntese de nucleotídeos 
 
A fluorouracila, um inibidor que atua na 
síntese de timidilato, é um importante agente 
quimioterápico. A fluorouracila, por si só, não é 
um inibidor enzimático. Na célula, vias de 
recuperação a convertem no desoxinucleosídeo 
monofosfatado FdUMP, que se liga à enzima, 
inativando-a. A inibição por FdUMP é um 
exemplo clássico de inativação enzimática com 
base no mecanismo da reação. 
O metotrexato, outro exemplo 
importante de agente quimioterápico, é um 
inibidor da di-hidrofolato-redutase. Esse 
análogo do folato atua como inibidor 
competitivo. 
 
Vias de recuperação 
 
As vias de recuperação reciclam as bases 
nitrogenadas e os nucleotídeos livres gerados 
pela degradação dos ácidos nucleicos. 
Tem-se a transferência de bases livres 
para uma molécula de fosforribosil pirofosfato 
(PRPP) pela enzima fosforribosil transferase. 
A síndrome de Lesch-Nyhan é uma 
deficiência da enzima hipoxantina-guanina 
fosforribosil transferase. Na ausência da 
hipoxantina-guanina-fosforribosil transferase, 
os níveis de PRPP aumentam e ocorre uma 
superprodução de purinas pela via de novo, 
resultando na produção de altos níveis de ácido 
úrico e lesão tecidual semelhante à da gota. 
 
 
 
Catabolismo dos nucleotídeos 
 
Os nucleotídeos púricos são degradados 
por uma via na qual eles perdem seu fosfato por 
meio da ação da 5′-nucleoti-dase. O adenilil 
produz adenosina, que é desaminadapela 
adenosina-desaminase, gerando inosina, a qual 
é hidrolisada, produzindo hipoxantina e d-
ribose. A hipoxantina é sucessivamente oxidada 
a xantina e a ácido úrico pela xantina-oxidase, 
uma flavo-enzima com um átomo de molibdênio 
e quatro centros de ferro-enxofre em seu grupo 
prostético. O oxigênio molecular é o aceptor de 
elétrons nessa complexa reação. O catabolismo 
do GMP também produz ácido úrico como 
produto final. O GMP é inicialmente hidrolisado, 
originando guanosina, a qual é, então, clivada, 
liberando guanina livre. A guanina sofre 
remoção hidrolítica de seu grupo amina, 
produzindo xantina, que é convertida em ácido 
úrico pela xantina-oxidase. 
As vias para a degradação das 
pirimidinas geralmente levam à produção de 
NH4
+, e assim, à síntese de ureia. A timina, por 
exemplo, é degradada em semialdeído 
metilmalonico. Esse composto é degradado via 
propionil-CoA e metilmalonil-CoA, gerando, por 
fim, o succinil-CoA. 
 
Fármacos que inibem o catabolismo das 
purinas 
 
O alopurinol que inibe a xantina-oxidase, 
a enzima que catalisa a conversão de purinas 
em ácido úrico. O alopurinol é um substrato da 
xantina-oxidase, que o converte em oxipurinol 
(aloxantina). O oxipurinol inativa a forma 
reduzida da enzima, permanecendo fortemente 
ligado ao seu sítio ativo. Quando a xantina-
oxidase é inibida, os produtos de excreção do 
metabolismo das purinas são xantina e 
hipoxantina, que são mais hidrossolúveis que o 
ácido úrico e apresentam menor probabilidade 
de formar depósitos de cristais.