PAPER PDF Seminário interdisciplinar Farmacogenética e Farmacogenômica

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1 Nome dos acadêmicos 
2 Nome do Professor tutor externo 
Centro Universitário Leonardo Da Vinci – UNIASSELVI – Farmácia – Módulo 5 – 20/06/2022. 
FARMACOGENÉTICA DE ALVOS TERAPÊUTICOS: ESTRATÉGIAS 
GENÉTICAS PARA IDENTIFICAR OS ALVOS POTENCIAIS A 
FÁRMACOS 
 
 
Amanda Przygodenski Antunes dos Santos¹ 
Débora Krug Oleques¹ 
Fabrício Mariano Ribeiro¹ 
Adriana Simioni² 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
 
A expressão “farmacogenética” indica a existência de variações na sequência de DNA 
que podem influenciar a maneira como o corpo responde aos medicamentos, tanto em relação 
à eficácia terapêutica quanto à ocorrência de reações adversas aos medicamentos. Apesar de 
muito bem estabelecida e aplicada internacionalmente, o uso da farmacogenética ainda não é 
uma realidade no Brasil, especialmente no SUS (MORAES; LACCHINI, 2017). Em pesquisas 
recentes, utilizando dados da DataSus, foram encontrados casos de morbimortalidade 
relacionados ao uso de medicamentos no Sistema Único de saúde (SUS), onde aponta que 150 
milhões de brasileiros vão ao médico pelo menos uma vez ao ano e que 86% saem do sistema 
público de saúde com a prescrição de algum medicamento, sem nenhum tipo de exame e 
cuidados na hora da prescrição, aumentando ainda mais o risco de morbimortalidade sendo as 
principais causas as reações adversas, a não adesão ao tratamento e ao uso de doses que não são 
habitualmente recomendados. É frustrante saber que a eficiência de alguns tratamentos 
medicamentosos varia entre 25% a 80%, sendo que somente um terço dos pacientes expostos 
ao uso de diferentes tipos de fármacos obtém os benefícios terapêuticos desejados (STEIN; 
BEUREN; CELA; FERRARI, 2020). 
Apesar dos avanços na ciência básica e da revolução da tecnologia, o desenvolvimento 
de um novo medicamento é complexo, longo e composto por muitos estágios, acarretando baixa 
probabilidade de sucesso. Somente 20% dos projetos de pesquisas de novos compostos 
realmente traduzem-se em candidatos clínicos e, dos que chegam a fase de desenvolvimento 
clínico, somente 10% obtêm registros. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), 
autarquia do Ministério da Saúde, é o órgão regulamentador brasileiro responsável pela 
autorização de registros para a comercialização, pela saúde da população, assim garantindo a 
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eficiência e eficácia dos medicamentos (ESTEVES, 2018). Abordaremos mais detalhadamente 
os eventos adversos aos medicamentos e as estratégias para identificar os alvos potenciais a 
fármacos. 
 
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 
 
2.1 Eventos adversos de medicamentos (EAM) 
 
Segundo a Boehringer Ingelheim (2022), é considerado um evento adverso de 
medicamento qualquer ocorrência médica desfavorável ao uso de um medicamento, 
independentemente de o evento ter sido causado por esse medicamento. Eventos adversos são 
frequentemente descritos como (potenciais) “efeitos colaterais”. Outras informações de 
segurança relevantes que não necessariamente tenham um evento adverso atrelado: superdose, 
exposição durante a gravidez ou amamentação, abuso, mau uso, off-label (ou seja, uso fora das 
indicações registradas), falta de eficácia, benefício inesperado, erros de medicação, transmissão 
de agentes infecciosos. 
No Brasil os dados ainda são escassos, mas foi evidenciado que no Hospital de Clínicas 
de Porto Alegre, Brasil, 14% dos pacientes procuraram a emergência por EAM, e as classes de 
medicamentos mais envolvidas foram os antirretrovirais, os anticoagulantes e os anti-
hipertensivos. Daqueles que procuraram a emergência uma primeira vez, 20 a 30% retornaram. 
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que as chamadas Reações Adversas a 
Medicamentos (RAMs) estão entre a 4ª e 6º maiores causas e mortalidade nos Estados Unidos. 
(MORAES; LACCHINI, 2017). Ainda nos Estados Unidos, 2 milhões de pessoas são 
hospitalizadas anualmente e pelo menos 55.000 morrem em decorrência de não resposta ao 
tratamento ou reação adversa aos medicamentos (STEIN; BEUREN; CELA; FERRARI, 2020). 
A OMS também estima que o percentual de internações hospitalares em diversos países 
seja em torno ou superior a 10% e que 15% a 20% do orçamento de hospitais seja para lidar 
com complicações decorrentes do uso de medicamentos (MORAES; LACCHINI, 2017). 
Para Stein, Beuren, Cela e Ferrari (2020) a idade, os fatores genéticos e imunológicos, 
as enfermidades e a ocorrência de interações entre princípios ativos são algumas das 
variabilidades genéticas existentes, podendo alterar tanto a relação entre a dose administrada e 
os efeitos produzidos, quanto os eventos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção da 
substância à sua concentração sistêmica. A ocorrência de EAM é um problema de saúde pública 
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mundial, pois aumenta o tempo das hospitalizações e automaticamente eleva os investimentos 
na saúde. 
 
2.2 Polimorfismo e os objetivos da farmacogenética 
 
A Drª. Carolina Prado cita que a metabolização dos fármacos é afetada por fatores como 
dieta, interações farmacológicas, genes, gênero, índice de massa corpórea, idade e fatores 
ambientais, mas os fatores genéticos influenciam todos os outros (NETTO, 2018). 
Segundo Netto (2018), polimorfismos são alterações na sequência de um determinado 
gene e que podem influenciar na resposta terapêutica. Por exemplo, temos o polimorfismo de 
nucleotídeo simples (Single Nucleotide Polymorphism – SNP, em inglês), que é quando há 
alteração em uma base na sequência do genoma, que pode alterar a proteína e que resulta na 
alteração da atividade enzimática para mais ou para menos. Batista (2021) afirma que SNPs 
ocorrem com frequência superior a 1% na população e representam cerca de 90% da 
variabilidade genética no genoma humano, que constituem a principal fonte de interesse da 
farmacogenética. 
A farmacogenética tem por objetivo identificar as diferenças genéticas e personalizar o 
tratamento de acordo com as características genéticas de cada pessoa, tornando o tratamento 
mais eficaz e seguro. E dentro do desenvolvimento de fármacos, a farmacogenética poderá atuar 
na rentabilização e otimização do processo, assim como otimização de medicamentos já 
comercializados. Os benefícios do uso da farmacogenética no desenvolvimento de fármacos 
são variados, desde a contribuição para aprovação, economia financeira e melhor desempenho 
do fármaco (BATISTA, 2021). 
 
2.3 O papel da farmacogenômica 
 
O objetivo principal da farmacogenômica no desenvolvimento de medicamentos é 
aumentar a segurança e a eficácia, diminuindo a incidência de efeitos adversos, bem como 
identificação de doentes que respondam efetivamente à terapêutica (HIRANO, 2011). 
Segundo Hirano (2011), poder analisar um paciente geneticamente e assim prever sua 
resposta a um determinado fármaco proporcionará inúmeros benefícios para a medicina. 
Algumas vantagens proporcionadas pela farmacogenética: a redução da ocorrência de eventos 
inesperados/adversos, a identificação de novos alvos terapêuticos e a revisão e otimização de 
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esquemas posológicos a partir da medicação personalizada. O emprego da farmacogenética 
diminuirá os custos e facilitará o desenvolvimento de novos fármacos pela indústria 
farmacêutica, uma vez que ao selecionar pacientes com perfis genéticos mais homogêneos, 
menor quantidade de testes será necessária para padronizar posologias e aprovar a 
comercialização dos medicamentos. Além disso, há a possibilidade de reavaliar fármacos 
anteriormente rejeitados por meio da revisão dos perfis dos pacientes testados e a possibilidade 
da entrada dos mesmos no mercado para atender a grupos específicos da população (HIRANO, 
2011). 
Segundo Carvalho, a Word Health Organization – WHO em 2002, estimou que metade 
dos medicamentos (50%), são prescritos, dispensados e vendidos de forma inapropriada. A 
WHO, indica ainda, que os doentes fazem o uso de formaincorreta de 50% dos fármacos. 
Segundo outra análise realizada, 95 medicamentos foram retirados do mercado entre 1950 e 
2013, por morte como razão primária. 
Atualmente reconhece-se o seguinte Top 9 de razões para retirada do mercado de 
medicamentos: hepatoxicidade (27.0%), toxicidade cardiovascular (17.4%), toxicidade 
hematológica (10.4%), reações cutâneas (7.0%), carcinogenicidade (6.3%), neurotoxicidade 
(6.3%), nefrotoxicidade (5.6%), alergia (3.5%) e abuso de drogas (3.5%) (CARVALHO, 2018). 
A tabela 1 a seguir, nos mostra alguns exemplos desses medicamentos que foram 
retirados do mercado, após ocorrências adversas, associando o medicamento excluído com a 
patologia, evento e gene considerado. 
 
Tabela 1 – Exemplos de medicamentos retirados do mercado por toxicidade 
 
Fonte: Carvalho (2018). 
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Segundo Batista (2021), existe uma enorme preocupação quanto ao uso racional dos 
medicamentos e consequente otimização de terapêuticas. Respostas terapêuticas diferentes 
podem ser apresentadas pelos seres humanos mesmo quando administrado o mesmo fármaco. 
A farmacogenética encontra-se em um momento de rápida expansão, trata-se de uma 
disciplina que estuda as variações hereditárias que condicionam a resposta individual aos 
fármacos, particularmente por processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Esta considera 
não só os mecanismos moleculares originários das reações adversas aos medicamentos, mas 
também os biomarcadores que permitam identificar as pessoas de risco. Pode-se considerar que 
a farmacogenética tem as ferramentas necessárias que possibilitam a construção de respostas 
terapêuticas dirigidas ao perfil genético dos indivíduos, permitindo respeitar a variabilidade 
interindividual. A medicina personalizada tem assim como objetivo principal, a maximização 
da eficácia e a minimização dos riscos de toxicidade das terapêuticas para cada indivíduo. Um 
dos grandes estímulos para o avanço da farmacogenética foi a sequenciação do genoma 
humano, facilitando o estudo do efeito das variações genéticas (MARQUES, 2018). 
 
2.4 Estratégias e novos alvos potenciais à fármacos 
 
Com o avanço da tecnologia na descoberta de novas doenças, surgem também a 
importância e a necessidade de desenvolvimento de novos fármacos por parte das indústrias 
farmacêuticas. A pesquisa por mais e melhores agentes terapêuticos sempre foi muito 
importante ao longo da história humana, desde a década de 40 na II Guerra Mundial. Alguns 
marcos históricos incluem a descoberta acidental da Penicilina em 1928 por Alexandre Fleming 
(CARVALHO, 2018). 
A introdução de um novo fármaco no mercado leva muito tempo e cuidado, estima-se 
que ao longo deste processo desde a identificação do componente que será utilizado até à 
aprovação pelas autoridades regulamentares, demore em média entre 12 a 15 anos, com um 
custo total deste processo que varia entre 800 milhões a 1 bilião de dólares (CARVALHO, 
2018). 
O processo da identificação do alvo inicia-se pela identificação de um alvo molecular, 
hipoteticamente relacionado com a doenças. A fase da descoberta tem por objetivo a 
identificação de uma ou mais moléculas que sejam simultaneamente eficazes e seguras. A 
identificação de alvos terapêuticos é possível ser feito através da tecnologia de células 
estaminais (SC) ou células estaminais pluripotentes induzida (iPSCs), quando se pretende com 
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está técnica reproduzir modelos de doenças mais próximas do real, esta comparação entre 
células ajuda a identificar as alterações fisiológicas a nível celular, observando e identificando 
o produto disfuncional (ESTEVES, 2018). 
Os projetos de desenvolvimento de medicamentos na pesquisa e desenvolvimento são a 
base para inovação tanto a nível macro (Estado), quanto a nível micro (organização). Sabe-se 
que, para alcançar políticas efetivas de ciência, tecnologia e saúde, os países devem adotar um 
percentual entre 2% a 4% do PIB de investimento nessas áreas. No Brasil, o investimento, que 
ficava em torno de 1%, vem regredindo (ESTEVES, 2018). 
O desenvolvimento de novos medicamentos tem uma enorme importância para o setor 
comercial e a grande descoberta de doenças de um país são somente alguns fatores para a 
importância do processo de pesquisa e desenvolvimento. O interesse deste desenvolvimento 
deveria ser da saúde pública conforme necessidade de novas drogas no país (ESTEVES, 2018). 
Uma doença é considerada negligência quando as opções de tratamento são inexistentes 
ou inadequadas, por questões de renda e preço, e porque, na sua maioria, são medicamentos 
antigos, de difícil administração e tolerância, e de crescente falta de efetividade face à 
ampliação da resistência parasitária. No Brasil, como ocorre nos demais países em 
desenvolvimento, os projetos de desenvolvimento de produtos se concentram em grande parte 
nas adaptações e melhorias de produtos existentes. O projeto de pesquisas e desenvolvimento 
estão na categoria dos mais difíceis e mais relevantes projetos para o desenvolvimento tanto de 
organizações quanto da sociedade (ESTEVES, 2018). O processo de produção de medicamento 
pode ser visualizado na figura abaixo 
 
Figura 1- Processo de produção de medicamentos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fonte: ESTEVES (2018). 
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Este processo pode ser dividido em 3 grandes blocos: 
• O bloco da descoberta do medicamento, corresponde a identificação de novos alvos 
terapêuticos, síntese de novos grupos funcionais, triagem de moléculas com atividade e 
identificação, priorização e otimização de moléculas. 
• O bloco do desenvolvimento do medicamento corresponde a identificação da molécula a ser 
utilizada, são realizados a etapa pré-clínica e os estudos clínicos, para a fim de garantir a eficácia 
e segurança do medicamento. 
• Por último, o novo medicamento é submetido a registro na autoridade regulatória, para assim 
sua comercialização. No Brasil está fase chega a demorar de 1 a 5 anos (ESTEVES, 2018). 
 
O principal objetivo do desenvolvimento de um medicamento deve ser projetar um 
produto de qualidade e um processo de fabricação que proporcione de maneira 
consistente o desempenho pretendido do produto, ou seja, a informação e o 
conhecimento adquirido nos estudos de desenvolvimento farmacêutico e na 
experiência produtiva devem subsidiar conhecimento científico que suporte “quality 
by design”. A qualidade não pode ser testada desde o início do desenvolvimento de 
medicamento. Mudanças na formulação e no processo produtivo durante o 
desenvolvimento devem ser vislumbradas como oportunidade para ganhar 
conhecimento adicional (ESTEVES, 2018). 
 
Para cada medicamento novo que chega ao mercado, de cinco mil a dez mil compostos 
fracassaram nos testes preliminares. Um novo medicamento representa de oito a dez anos de 
pesquisas intensas e consome aproximadamente um bilhão de dólares até chegar ao paciente. 
Ainda se defende a necessidade urgente de melhorar drasticamente a eficiência, a qualidade e 
a previsibilidade do processo de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos (ESTEVES, 
2018). 
 
3. METODOLOGIA 
 
 Foi realizada uma revisão de literatura científica sobre Farmacogenética de Alvos 
Terapêuticos: Estratégias Genéticas para Identificar os Alvos Potenciais a Fármacos. 
Utilizamos como método de pesquisa, o estudo aprofundado e detalhado em diversos livros da 
área, bem como artigos e dissertações de Mestrado. Abordamos o conceito da Farmacogenética, 
fundamentação teórica, seu papel e objetivos, estratégias e novo alvos potenciais a fármacos, 
desenvolvimento de medicamentos. Inserimos tabelas e imagens para exemplificar e pontuar 
pontos importantes de nossa pesquisa. A busca foi realizada utilizando as palavras-chave: Efeito 
Adverso ao Medicamento, Fármaco, Farmacogenética, Farmacogenômica, Poliformismo. 
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4. RESULTADOS E DISCUSSÕES 
 
Diante dos resultados obtidos,a farmacogenética corresponde a variação na sequência 
de DNA em contato com medicamentos, influenciando a maneira que o corpo responde, 
contudo, a eficiência de alguns tratamentos medicamentosos varia entre 25-80%, onde um terço 
dos pacientes expostos obtém os benefícios terapêuticos desejados (STEIN; BEUREN; CELA; 
FERRARI, 2020). 
Segundo Stein; Beuren; Cela; Ferrari (2020) no Brasil os dados de Eventos Adversos de 
Medicamentos (EAM) são escassos, mas as classes de medicamentos mais envolvidos foram 
os antirretrovirais, os anticoagulantes e os anti-hipertensivos. Daqueles que procuram a 
emergência pela primeira vez, 20-30% retornam por EAM, proporcionando um custo para o 
setor da saúde de 18 milhões de reais por ano. Um dos grandes fatores que afetam a 
metabolização dos fármacos é: a dieta, interações farmacológicas, genes, gênero, índice de 
massa corpórea, idade e fatores ambientais, mais os fatores genéticos influenciam todos os 
outros. Portanto, um dos principais objetivos da farmacogenética é identificar as diferenças 
genéticas e personalizar o tratamento de acordo com a característica genética de cada pessoa. 
A introdução de novos fármacos exige tempo e cuidados, estima-se que ao longo deste 
processo, desde a identificação do componente até a aprovação pelas autoridades 
regulamentares, demore em média entre 12 a 15 anos, com um custo deste processo variando 
entre 800 milhões a 1 bilhão de dólares. O processo de produção de medicamentos, pode ser 
dividido em três fases, a primeira é a descoberta do medicamento que corresponde a 
identificação de novos alvos terapêuticos, síntese de novos grupos funcionais, triagem de 
moléculas com atividade e identificação, priorização e otimização de molécula. A segunda 
etapa corresponde ao desenvolvimento do medicamento, onde se identifica a molécula a ser 
utilizada e realizado a etapa pré-clínica e os estudos clínicos, para garantir a eficácia e eficácia 
do medicamento e por último o novo medicamento é submetido a registro na autoridade 
regulatória para a sua comercialização (ESTEVES, 2018). 
 
REFERÊNCIAS 
 
BATISTA, Pedro Miguel Ferreira. Importância do Ensino da Farmacogenética e da 
Farmacogenômica: caracterização curricular dos mestrados integrados em ciências 
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humana? 2022. Disponível em: https://www.boehringer-ingelheim.com.br/quem-
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2018. 73 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Farmácia, Universidade de Coimbra, Coimbra, 
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https://www.diagnosticosdobrasil.com.br/material-tecnico/farmacogenetica. Acesso em 
01/05/2022. 
 
ESTEVES, Alessandra Lanzillotta. Gerenciamento de projetos de desenvolvimento de 
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(Mestrado) - Curso de Farmácia, Fundação Oswaldo Cruz - Fio Cruz, Rio de Janeiro, 2018. 
Disponível em: https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/26198/2/alessandra_lanzillotta.pdf. 
Acesso em: 31/05/2022. 
 
HIRANO, Líria Queiroz Luz. Farmacogenética: fundamentos e aplicações. 2011. 41 f. 
Dissertação (Mestrado) - Curso de Veterinária, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2011. 
Disponível em: https://files.cercomp.ufg.br/weby/up/67/o/semi2011_Liria_Queiroz_2c.pdf. 
Acesso em: 31/05/2022. 
 
MARQUES, Vanessa. Farmacogenética. 2018. 62 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de 
Farmácia, Universidade Fernando Pessoa, Porto, 2018. Disponível em: 
http://hdl.handle.net/10284/6651. Acesso em: 31/05/2022. 
 
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MORAES, Jordana Carvalhaes de; LACCHINI, Riccardo. Experiências de um programa de 
extensão: conscientização da população sobre a importância e utilização da 
farmacogenética. Revista de Cultura e Extensão Usp, São Paulo, v. 18, p. 53, 27 nov. 2017. 
Universidade de Sao Paulo, Agência USP de Gestão da Informação Acadêmica (AGUIA). 
http://dx.doi.org/10.11606/issn.2316-9060.v18i0p53-67. Acesso em 01/05/2022. 
 
NETTO, Paula. Farmacogenética na Psiquiatria: entendendo os princípios e a 
aplicabilidade clínica. XXXVI Congresso Brasileiro de Psiquiatria (CBP), Brasília, DF, v. 1, 
n. 1, p. 1-7, jan. 2018. 
 
STEIN, Ricardo; BEUREN, Thaís; CELA, Luis Ramudo; FERRARI, Filipe. 
Farmacogenômica e Doença Cardiovascular: onde estamos e para onde vamos. Arquivos 
Brasileiros de Cardiologia, [S.L.], v. 115, n. 4, p. 690-700, out. 2020. Sociedade Brasileira de 
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http://dx.doi.org/10.36660/abc.20200151.%20Acesso%20em%2001/05/2022