Farmacologia de antibióticos antifúngicos e antivirais

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Programa de Educação 
Continuada a Distância 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Farmacologia de antibióticos, 
antifúngicos e antivirais 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
 
 
EAD - Educação a Distância 
 Parceria entre Portal Educação e Sites Associados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Curso de 
Farmacologia de Antibióticos, 
Antifúngicos e Antivirais 
 
 
 
 
 
MÓDULO I 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
MÓDULO I 
Introdução 
Bactérias: definição e princípios gerais 
Antibioticoterapia 
Resistência bacteriana aos antibióticos 
 
MÓDULO II 
Farmacologia dos antibióticos 
Agentes que interferem na síntese ou na ação do folato 
Agentes que interferem na síntese de peptidoglicano 
Agentes que afetam a síntese de proteínas bacterianas 
Agentes inibidores da função do DNA 
Agentes que alteram a permeabilidade da membrana celular 
 
MÓDULO III 
Fungos e infecções fúngicas 
Agentes antifúngicos sistêmicos 
Agentes antifúngicos sistêmicos para infecções mucocutâneas 
Agentes antifúngicos tópicos 
Novas terapias antifúngicas potenciais 
 
MÓDULO IV 
Vírus e princípios gerais da virologia 
Farmacologia dos agentes antivirais 
Agentes anti-herpesvírus e anticitomegalovírus 
Agentes anti-influenza 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO V 
Visão geral da infecção pelo HIV 
Ciclo de vida do HIV 
Princípios da terapia com antirretrovirais 
Fármacos antirretrovirais 
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (INTR) 
Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) 
Inibidores de protease 
Perspectivas na terapia Anti-HIV 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO I 
 
Introdução 
 
 Neste curso de Farmacologia dos Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais 
abordaremos o mecanismo de ação, as propriedades farmacocinéticas, os efeitos 
colaterais e as contraindicações dos fármacos utilizados no tratamento das infecções 
ocasionadas por micro-organismos. Para tanto, iniciaremos este curso com uma 
breve introdução sobre as principais particularidades destes agentes. 
 Também conhecidos como micróbios ou germes, são as formas de vida que 
originalmente só poderiam ser vistas com auxílio de um microscópio óptico e/ou 
eletrônico. Elas incluem as bactérias, fungos, vírus, protozoários e algas 
unicelulares. Embora microscópios e associados às doenças causadas por eles nas 
plantas e nos animais, os micro-organismos são de extrema importância para a vida 
do planeta. Na verdade uma parcela muito restrita corresponde aos causadores das 
doenças humanas, animais e vegetais. A tabela a seguir mostra alguns dos 
benefícios que os micro-organismos trazem para o homem e para o planeta: 
 
GRUPO IMPORTÂNCIA 
Bactérias 
- Produtores de antibióticos e antifúngicos 
- Fixadoras de nitrogênio 
- Controle biológico 
- Produtores de alimentos: iogurte 
- Produtores de ácidos e vitaminas 
- Sintetizadores de hormônios por engenharia genética 
Algas - Fotossintetizantes 
Vírus - Controle biológico - Engenharia genética (vetores de terapia genética) 
Micro-
organismos 
marinhos 
- Base da cadeia alimentar 
Fungos 
- Produtores de alimentos: queijos, cerveja, pão, vinho, 
rum, uísque. 
- Produtores de antibióticos e antifúngicos 
- Maiores decompositores do planeta 
- Controle biológico 
 
 
 
 
 
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Microbiologia 
 Os micro-organismos são objetos de estudo da Microbiologia (do grego 
mikrós, que significa pequeno + bíos, vida + lógos, estudo). A expansão desta 
ciência se deu pela descoberta do químico francês Louis Pasteur. Por volta de 1850, 
o cientista foi procurado para ajudar a solucionar um problema relacionado à 
qualidade dos vinhos. Analisando amostras de vinhos de alta e baixa qualidade, 
observou que havia micro-organismos diferentes nos lotes. Pasteur acreditava que 
estes eram responsáveis por essas características. Buscou, então, eliminar os 
micro-organismos existentes no suco de uva, que seria usado para a produção do 
vinho através do aquecimento. 
Posteriormente introduziu uma amostra de vinho de boa qualidade e 
consequentemente os micro-organismos nele existentes. O processo de 
aquecimento e imediato resfriamento do suco resultaram na eliminação dos micro-
organismos preexistentes sem perder as características da bebida. Pasteur inoculou 
o suco com o vinho de alta qualidade buscando provê-lo dos micro-organismos que 
transformariam o açúcar em álcool, processo conhecido como fermentação, obtendo 
então um vinho com a mesma qualidade. O método de aquecimento e resfriamento 
ficou conhecido como pasteurização e é amplamente empregado na indústria 
alimentícia até hoje. 
 Pasteur, na mesma época trabalhou com uma doença que dizimava os 
gados na Europa, conhecida como antraz. Para muitos cientistas da época era 
inaceitável a ideia de que as doenças fossem causadas por seres invisíveis. Além de 
Pasteur, o médico alemão Robert Koch acredita que os micro-organismos eram 
causadores de diversas patologias. Koch descobriu que o agente causador do 
antraz era uma bactéria em forma de bastão. O médico também é reconhecido pela 
descoberta do micro-organismo responsável pela tuberculose, doença devastadora 
do século XIX. 
 Utilizando-se das melhorias da microscopia e de técnicas de coloração, visto 
que muitos micro-organismos são incolores, juntamente com suas técnicas de 
inoculações e cultivo em meio de cultura, Koch conseguiu isolar a bactéria 
causadora da doença, vindo a receber o Prêmio Nobel, em 1905, por sua 
 
 
 
 
 
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descoberta. O século XIX e início do século seguinte foram extremamente 
importantes para o avanço da microbiologia. Muitos outros cientistas posteriormente 
contribuíram para a compreensão do universo dos micro-organismos e as 
consequentes aplicações destas descobertas na pesquisa, indústria e medicina. 
 Um nome não menos importante foi o do microbiologista escocês Alexander 
Fleming, que pela sua descoberta quase acidental deu início à produção de drogas 
que combatessem os micro-organismos. A contaminação por bolor em algumas 
placas de Petri, nas quais ele cultivava bactérias, chamou sua atenção – nelas, ao 
redor do fungo, as colônias de bactérias não cresciam. Este estranho fenômeno 
levou a descobrir que o fungo ali instalado, o Penicillium notatum, liberava uma 
substância que inibia o crescimento dos outros micro-organismos. 
Surgia, então, a penicilina. Outros cientistas haviam anteriormente 
identificado e produzido substâncias com ação antibiótica, porém a descoberta de 
Fleming era um grande avanço, pois a produção da penicilina tornou-se rapidamente 
viável a partir de um organismo simples como um tipo de bolor. Muitas doençasde 
origem bacteriana puderam ser combatidas eficientemente com a nova substância. 
 
Micro-organismos e a Saúde Humana 
 
 A primeira ideia que temos em relação aos micro-organismos e a nossa 
saúde são as doenças acarretadas por estes. Porém, é importante saber que nossa 
relação com esses seres é mais do que isso. Em nossa pele, cavidade oral, vias 
aéreas superiores, órgãos genitais e principalmente no aparelho digestivo 
apresentamos uma população ampla e diversificada de micro-organismos. Estima-se 
que na cavidade oral haja pelo menos 800 espécies. Nos intestinos as bactérias 
predominantemente do gênero Staphylococccus e Streptococcus formam a chamada 
flora intestinal, onde se aproveitam do local em que se encontram obtendo proteção 
e nutrientes e nos proporcionam alguns benefícios, como: a síntese de vitaminas K e 
do complexo B e auxílio no metabolismo de fibras e açucares que não somos 
capazes de metabolizar. 
Além disso, a competição com outros micro-organismos danosos ao nosso 
organismo garante a não proliferação nos protegendo de possíveis infecções. 
 
 
 
 
 
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Quando, por alguma razão, os micro-organismos que se encontram harmonicamente 
em determinada região do nosso corpo pare em outra região, podem nos trazer 
problemas sérios. Assim como aqueles provenientes do ambiente externo, trazidos 
pela ingestão de água e alimentos contaminados, pelo ar, pelo contato com fluidos 
corporais de um indivíduo infectado, pela mordida e insetos ou animais. Há inúmeras 
doenças de origem microbiana, como abordaremos no decorrer deste curso. Cada 
grupo possui características e formas de ação diferentes importantes de se conhecer 
para iniciar uma terapia farmacológica eficaz. 
 
GRUPO PRINCIPAIS PATOLOGIAS 
Bactérias 
Cólera (Vibrio cholerae) 
Coqueluche (Bordetella pertussis) 
Escarlatina (Streptococcus pyogenes) 
Febre tifoide (Salmonella typhi) 
Gonorreia ou blenorragia (gonococo de Neisseria 
gonorrhoeae) 
Hanseníase ou Lepra (bacilo Mycobacterium lepra) 
Leptospirose (Leptospira interrogans) 
Meningite meningocócica (Neisseria meningitidis) 
Pneumonia bacteriana (Streptococcus pneumoniae) 
Sífilis (Treponema pallidum) 
Tétano (bacilo Clostridium tetani) 
 Tracoma (Chlamydia trachomatis) 
 Tuberculose (bacilo Mycobacterium tuberculosis) 
Fungos 
Candidíase vulvogenital, urogenital, oral (Candida sp.) 
Pitiríase versicolor (Malassezia spp) 
Vírus 
Hepatite B e C (Hepatitis B e C) 
Varicela (Herpes-zóster) 
Influenza (Influenza vírus) 
Herpes (Herpes simplex) 
AIDS (Vírus da Imunodeficiência Humana) 
Citomegalovírus (Herpes) 
 
 
 
 
 
 
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Bactérias: Definição e Princípios Gerais 
 
 A Bacteriologia é a ciência que estuda a morfologia, ecologia, genética e 
bioquímica das bactérias. As bactérias consistem em micro-organismos procariontes 
unicelulares de dimensões microscópicas de diâmetro de 0,2 a 1,5 µm e 
comprimentos de 1-6 µm. Podem ser divididas de acordo com a sua morfologia em 
formas esféricas (cocos), bastonetes (bacilos) e espiriladas (espirilos). 
 
 
 
 
Figura 1 – Morfologia das bactérias. (A) cocos; (B) bacilos e (C) espirilos. 
 
 
 As bactérias podem estar dispostas entre si como: 
 - cocos isolados; 
 - diplococos = cocos aos pares, 
 - estreptococos = cocos em cadeia 
 - estafilococos = grupos de cocos irregulares 
 A figura abaixo mostra de forma esquemática simplificada as principais 
estruturas de uma célula bacteriana. 
 
Figura 2 – Ilustração de uma célula bacteriana. 
(A) (B) (C) 
 
 
 
 
 
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 A célula bacteriana é circundada pela parede celular, que é essencial para o 
seu crescimento e desenvolvimento normais. O peptidoglicano é um componente 
heteropolimérico da parede celular, que proporciona estabilidade mecânica rígida 
em virtude da sua estrutura entrelaçada com alto índice de ligação cruzada. Esse 
componente é constituído de cadeias de glicano, que consistem em filamentos 
lineares de dois aminoácidos alternados (N-acetilglicosamina e ácido N-
acetilmurâmico) com ligações cruzadas estabelecidas por cadeias peptídicas. A 
biossíntese do peptidoglicano implica cerca de 30 enzimas bacterianas e pode ser 
dividida em três etapas. 
 A biossíntese do peptidoglicano implica cerca de trinta enzimas bacterianas 
e pode ser dividida em três estágios. Na primeira etapa, ocorre a formação do 
precursor difosfato de uridina (UDP)-acetilmuramil-pentapeptídeo, no citoplasma. 
Para completar a formação deste precursor é necessário o acréscimo de um 
dipeptídeo, D-alanil-D-alanina. A síntese deste dipeptídeo implica a recemização 
prévia da L-alanina e condensação catalisada pela D-alanil-D-alanina sintetase. 
 Durante as reações da segunda etapa ocorre ligação do UDP-acetilmuramil-
pentapeptídeo e da UDP-acetilglicosamina, com liberação dos nucleotídeos de 
uridina, formando um longo polímero. A terceira e última etapa consiste no término 
da ligação cruzada. Essa etapa é efetuada através de uma reação de 
transpeptidação que ocorre fora da membrana. A enzima transpeptidase está ligada 
à membrana celular. O resíduo de glicina terminal da fonte pentapeptídica liga-se ao 
quarto resíduo do pentapeptídico (D-alanina) de outro arcabouço, liberando o quinto 
resíduo (também D-alanina). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 3 – Reação de transpeptidase no Staphylococcus aureus. 
 
 
 O peptidoglicano é exclusivo das células procarióticas e não tem nenhum 
correspondente nos eucariontes, conferindo à parede celular uma rigidez e proteção 
à célula bacteriana quando em meio hipotônico. Nos micro-organismos Gram-
positivos a parede celular tem uma espessura constituída de 50-100 moléculas, ao 
passo que nas bactérias Gram-negativas é constituída de apenas uma ou duas 
moléculas. A figura a seguir ilustra a estrutura e a composição da parede celular das 
bactérias. 
 
 
 
 
 
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Figura 4 – Comparação da estrutura e da composição das paredes celulares dos micro-organismos 
gram-positivo e gram-negativo. 
 
 
 No interior da parede celular encontra-se a membrana plasmática, que se 
assemelha à da célula eucariótica, consistindo numa dupla camada de fosfolipídios e 
proteínas. Todavia, nas bactérias a membrana plasmática não contém qualquer 
esterol, podendo permitir a penetração diferencial de substâncias químicas. 
Funciona como uma membrana seletivamente permeável, dotada de mecanismos de 
transporte específicos para diversos tipos de nutrientes. A membrana plasmática e a 
parede celular formam, juntas, o envoltório. 
 O citoplasma encontra-se no interior da membrana plasmática. Contém 
todas as proteínas solúveis, a maioria com funções enzimáticas, os ribossomos 
envolvidos na síntese de proteínas, todos os pequenos intermediários moleculares 
contidos no metabolismo e os íons inorgânicos. Ao contrário das células eucariontes, 
as bactérias não possuem núcleo; em vez disso há material genético na forma de 
um único cromossoma que encerra toda a informação genética da célula. Além da 
ausência de núcleo, as bactérias não apresentam mitocôndria e toda a energia 
produzida provém da membrana plasmática. 
 
 
 
 
 
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 Além dessas estruturas essenciais algumas bactérias apresentam outros 
componentes, como uma cápsula e/ou um ou mais flagelos, porém uma estrutura 
adicional importante na terapia com antibióticos consiste na membrana externa, fora 
da parede celular, que é encontrada nas bactérias gram-negativas e que pode 
impedir a penetração de alguns agentes antibióticos. A membrana externa é 
composta por uma dupla camada lipoproteica formada por lipopolissacarídeos, 
lipoproteínas e porinas. 
A porção lipídica do lipopolissacarídeo está inserida na face externa da 
dupla camada e a porção polissacarídica exposta na superfície da célula bacteriana. 
As lipoproteínas contribuem para a fixação da membrana externa ao peptidoglicano 
através de uma ligação covalentemente. As porinas são moléculas de proteínas que 
formam poros de passagem através da membrana externa, envolvidos no transporte 
de moléculas. 
 As reações bioquímicas que ocorrem na célula bacteriana envolvidas na sua 
formação e crescimento constituem alvos potenciais para ataque pelos antibióticos. 
Existem três classes principais de reações: 
 - Classe I = utilização de glicose ou de alguma fonte de carbono alternativa 
para a produção de energia (ATP) e de compostos de carbono simples (como os 
intermediários do ciclo dos ácidos tricarboxílicos), que são utilizados como 
precursores na classe seguintes; 
 - Classe II = a utilização da energia e dos precursores para produzir todas as 
pequenas moléculas necessárias: aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, 
aminoaçúcares e fatores de crescimento; 
 - Classe III = organização das pequenas moléculas em macromoléculas: 
proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptidoglicano. 
 
 As reações de classe I não representam alvos promissores devido não 
existir diferença significativa entre as bactérias e as células humanas quanto à 
obtenção de energia a partir da glicose, e mesmo que tal via fosse bloqueada, as 
bactérias poderiam utilizar uma grande variedade de outros compostos 
(aminoácidos, lactato, etc) como alternativa. Entretanto, as reações de classe II e III 
 
 
 
 
 
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constituem alvos melhores, visto que algumas vias das reações II não ocorrem nas 
células humanas e das reações III são alvos de toxicidade seletiva, já que cada 
célula deve produzir suas próprias macromoléculas, que não podem ser obtidas no 
meio ambiente e que as vias são exclusivas destes micro-organismos. Ao longo 
deste curso veremos que muitos dos mecanismos de ação dos antibióticos 
consistem nestas reações essenciais à célula bacteriana. 
 
Antibioticoterapia 
 
Seleção do antibiótico 
 
 A seleção ideal e criteriosa dos antimicrobianos 
na terapia das doenças infecciosas exige discernimento 
clínico e um conhecimento detalhado dos fatores 
farmacológicos e microbiológicos. Infelizmente, a 
escolha de um antibiótico é feita de forma sem 
considerar o possível micro-organismo infectante ou as características 
farmacológicas do fármaco. 
 Em geral, os antibióticos são utilizados de três maneiras gerais – como 
terapia empírica, como terapia definitiva e como terapia profilática ou preventiva. 
Quando usado como terapia “empírica” ou inicial, o antibiótico deve oferecer 
“cobertura” contra todos os patógenos prováveis, visto que o micro-organismo ou os 
micro-organismos infectantes ainda não foram identificados. Esse tipo de escolha é 
potencialmente perigoso tendo em vista que o diagnóstico pode ser mascarado se 
não forem obtidas culturas apropriadas antes do início da antibioticoterapia. 
 Várias técnicas laboratoriais simples e rápidas para o exame dos tecidos 
infectados para a identificação imediata de bactérias consistem na análise da 
secreção infectada ou do líquido corporal por coloração pelo método de Gram1. Os 
testes deste tipo auxiliam a reduzir a lista de patógenos potenciais e permitem uma 
seleção mais racional da antibioticoterapia inicial. Uma vez identificado o micro-
organismo infectante deve-se instituir a terapia antimicrobiana definitiva com 
 
 
 
 
 
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esquema de espectro estreito e baixa toxicidade para completar o tratamento. A 
indicação de um antibiótico deve preconizar a seletividade contra o agente infectante 
com menor grau de toxicidade ou reações alérgicas no indivíduo a ser tratado. 
 
1
 Técnica de difusão em disco = efetuado aplicando-se discos de papel de filtro 
comercialmente disponíveis, impregnados com uma quantidade específica do 
fármaco, a uma superfície de ágar sobre a qual foi espalhada uma cultura do micro-
organismo. Após 18-24 h de incubação determina-se o tamanho da zona clara de 
inibição ao redor do disco. O diâmetro da zona depende da zona da atividade do 
fármaco contra a cepa do teste. O teste fornece informações qualitativas ou 
semiquantitativas sobre a sensibilidade de determinado micro-organismo a um 
antibiótico específico. 
 Método de Gram = método de coloração de bactérias desenvolvido pelo médico dinamarquês Hans 
Christian Joachim Gram, em 1884, e que consiste no tratamento sucessivo de um esfregaço 
bacteriano, fixado pelo calor, com os reagentes cristal violeta, iodo, etanol-acetona e fucsina básica. 
Essa técnica permite a separação de amostras bacterianas em gram-positivas e gram-negativas e a 
determinação da morfologia e do tamanho das amostras analisadas. Esse método é baseado na 
capacidade das paredes celulares de bactérias gram-positivas de reterem o corante cristal violeta 
durante um tratamento com etanol-acetona enquanto que as paredes celulares de bactérias gram-
negativas não o fazem. É um dos mais importantes métodos de coloração utilizados em laboratórios 
de microbiologia, sendo quase sempre o primeiro passo para a caracterização de amostras de 
bactérias. 
 
 Para efetuar uma escolha apropriada do fármaco é essencial obter 
informações sobre o padrão de sensibilidade do micro-organismo infectante. Haja 
vista a ocorrência ampla de variações na sensibilidade de diferentes cepas da 
mesma espécie bacteriana aos antibióticos. Os testes mais comumente utilizados 
são os testes de difusão em disco, os testes de diluição em ágar ou caldo e os 
sistemas de testes automatizados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 5 – Teste de difusão em disco utilizando discos de ampicilina e de vancomicina. 
 
 Técnica de diluição = emprega antibióticos em diluições com concentrações 
seriadas em meios de ágar sólido ou caldo contendo uma cultura do micro-
organismo que está sendo testado. A menor concentração do agente capaz de inibir 
um crescimento visível depois de 18-24 h de incubação é conhecida como 
concentração inibitória mínima (CIM). 
 
 Sistemas automáticos = utilizam método de diluição em caldo. A densidade 
óptica de uma cultura do micro-organismo isolado em caldo, com incubação na 
presença de fármaco, é medida por densitometria de absorbância. A CIM é a 
concentração em que a densidade óptica permanece abaixo do limiar 
predeterminado de crescimento bacteriano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6 – Materiais utilizados nas técnicas de diluição (esquerda) e sistemas automáticos (direita). 
 
Profilaxia da infecção com antibióticos 
 
 
 
 
 
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 A grande maioria dosantibióticos é administrada mais para prevenir a 
ocorrência de infecção que para tratar alguma doença estabelecida. Essa prática é 
responsável por alguns dos erros mais flagrantes no emprego desses fármacos. A 
antibioticoprofilaxia é altamente eficaz em algumas situações clínicas, ao passo que, 
em outras, é totalmente desprovida de valor e pode, na verdade, ser deletéria. 
 A profilaxia pode ser utilizada para proteger indivíduos sadios contra a 
aquisição ou a invasão de micro-organismos específicos aos quais estão expostos. 
Como exemplos têm o uso da rifampicina para evitar a meningite meningocócica em 
pessoas que têm estreito contato com um caso ou a prevenção da gonorreia ou 
sífilis após contato com uma pessoa infectada. Outro exemplo comum é a profilaxia 
utilizada para evitar uma variedade de infecções em pacientes submetidos a 
transplante de órgãos ou a quimioterapia para o câncer. 
 Existem critérios estabelecidos para a seleção de fármacos específicos, bem 
como dos pacientes que devem receber profilaxia com antibióticos para vários 
procedimentos, como inserção de próteses, cirurgias cardíacas e neurocirurgias. O 
uso mais extenso e mais estudado deste tipo de prática consiste em prevenir as 
infecções da ferida após procedimento cirúrgico. As cefalosporinas são comumente 
empregadas nessa forma de profilaxia. 
 
Fatores farmacocinéticos considerados na antibioticoterapia 
 
Para se atingir a eficácia terapêutica com a utilização dos antibióticos é 
necessário avaliar diversos fatores farmacocinéticos e do hospedeiro. A 
antibioticoterapia deve ter por objetivo produzir concentrações antibacterianas do 
fármaco no local da infecção durante o intervalo entre as doses, objetivo alcançado 
com os princípios da farmacocinética2 e farmacodinâmica3
 A localização da infecção pode, em grande parte, determinar a escolha do 
fármaco e a via de administração. A concentração mínima do fármaco atingida no 
local da infectado deve ser aproximadamente igual à CIM para o micro-organismo 
infectante, embora, na maioria dos casos, seja aconselhável atingir múltiplos dessa 
. 
 
 
 
 
 
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concentração, quando possível. O acesso dos antibióticos aos locais de infecção 
depende de múltiplos fatores. Um exemplo é quando a infecção está localizada no 
líquido cefalorraquidiano (LCR), o fármaco deve atravessar a barreira 
hematoencefálica, e muitos antimicrobianos, que são polares em pH fisiológico, o 
fazem precariamente; sendo necessário a escolha de um fármaco capaz de 
atravessar a barreira para que a infecção seja combatida. 
 Tradicionalmente, a dose e a frequência de administração dos antibióticos 
têm sido selecionadas para obter uma atividade antibacteriana no local da infecção 
durante a maior parte do intervalo entre as doses. Essa atividade pode variar entre 
as diferentes classes de antibióticos. Por exemplo, a atividade antibacteriana dos β-
lactâmicos depende primariamente do tempo, enquanto a dos aminoglicosídeos 
depende da concentração. A atividade pode depender também do micro-organismo 
específico e do local da infecção. 
 
2 Farmacocinética = estuda o movimento dos fármacos no organismo. São consideradas as 
vias de administração, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. 
3
 Apesar de a administração oral ser preferida sempre que possível, 
recomenda-se habitualmente a administração parenteral de antibióticos a pacientes 
em estado grave, nos quais é preciso atingir concentrações previsíveis do fármaco. 
Os fatores inatos do hospedeiro podem constituir os principais determinantes não só 
para a escolha do fármaco, como também para a via de administração, posologia, 
 Farmacodinâmica = estuda a ação do fármaco e o mecanismo desta ação no organismo. 
 
O conhecimento do mecanismo de eliminação dos fármacos em cada 
paciente também é essencial. Os agentes antimicrobianos e seus metabólitos são, 
na sua maioria, eliminados principalmente pelos rins. É preciso ter muito cuidado ao 
utilizar aminoglicosídeos em pacientes com função renal comprometida, visto que 
esses antibióticos são eliminados exclusivamente por mecanismos renais e sua 
toxicidade está relacionada com as concentrações elevadas no plasma e no tecido. 
Quanto aos fármacos que são metabolizados ou excretados pelo fígado 
(eritromicina, cloranfenicol, clindamicina), pode ser necessário reduzir as doses em 
pacientes portadores de insuficiência hepática. 
 
 
 
 
 
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risco e natureza dos efeitos adversos e da eficácia terapêutica. O estado funcional 
dos mecanismos de defesa do hospedeiro é de suma importância para a eficácia 
terapêutica dos antimicrobianos. A infecção em um hospedeiro imunocompetente 
pode ser simplesmente curada ao interromper a multiplicação dos micro-organismos 
(efeito bacteriostático). 
 Quando as defesas do hospedeiro estão comprometidas, a atividade 
bacteriostática pode ser inadequada, sendo necessário um agente de efeito 
bactericida para se obter a cura. Os exemplos incluem a meningite bacteriana, em 
que as células fagocíticas são ineficazes e pacientes com síndrome de 
imunodeficiência adquirida (AIDS) apresentam respostas imunes celulares 
diminuídas, e a terapia para várias infecções oportunistas nesses pacientes é 
frequentemente supressiva, mas não curativa. 
 A idade do paciente representa um importante determinante das propriedades 
farmacocinéticas dos antimicrobianos. Os mecanismos de eliminação, 
especialmente a excreção renal e a biotransformação hepática, estão pouco 
desenvolvidos no recém-nascido, sobretudo no prematuro. Os pacientes idosos 
também podem apresentar uma depuração menos adequada dos fármacos 
eliminados por excreção renal, devido à depuração reduzida de creatinina. Além 
disso, metabolizam os fármacos com menos rapidez, predispondo as concentrações 
elevadas e potencialmente tóxicas dos fármacos. Com frequência, os pacientes 
idosos têm mais tendência a sofrer toxicidade com concentrações de fármacos que 
normalmente seriam seguras, como no caso da ototoxicidade dos aminoglicosídeos. 
Os fatores de crescimento podem determinar um tipo de resposta ao 
fármaco. As tetraciclinas ligam-se avidamente por dentes e ossos em crescimento, 
acarretando em atraso do crescimento e pigmentação do esmalte dentário. É 
importante considerar certas anormalidades genéticas ou metabólicas quando se 
prescreve um antibiótico. Diversos fármacos (sulfonamidas, cloranfenicol) podem 
induzir hemólise aguda em pacientes com deficiência da enzima glicose-6-fosfato 
desidrogenase. 
 A gravidez pode impor um risco maior de reação a determinados antibióticos 
tanto para a mãe quanto para o feto. Assim, a perda da audição na criança tem sido 
 
 
 
 
 
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associada à administração de estreptomicina à gestante. Além disso, a gravidez 
pode comprometer a farmacocinética de vários antibióticos. A mulher em fase de 
lactação pode transferir os antimicroabianos ao lactente. As sulfonamidas, mesmo 
em pequenas quantidades presentes no leite materno, podem predispor o lactente 
ao desenvolvimento de kernicterus4. 
 Os antibióticos, sobretudo os β-lactâmicos, são notórios por provocarem 
reações alérgicas. Pacientes com histórico de alergia tópica parecem ser 
particularmente suscetíveis ao desenvolvimento dessas reações. As sulfonamidas, o 
trimetoprima e a eritromicina estão associadas a reações de hipersensibilidade, 
sobretudo exantema. Uma história de anafilaxia (reação imediata) ou de urticáriae 
edema de laringe (reação acelerada) impedem o uso do fármaco, a não ser em 
situações extremas e potencialmente fatais. 
 Pacientes com predisposição a convulsões correm os riscos de apresentar 
convulsões motoras graves ou localizadas enquanto estão recebendo altas doses de 
penicilina G. Casos de neurotoxicidade são relatados com o uso de penicilina e 
outros antibióticos β-lactâmicos em altas concentrações no líquido cefalorraquidiano. 
 
4 kernicterus = termo usado patologicamente para descrever aumento de bilirrubina no 
gânglios da base, tronco cerebral e cerebelo; e clinicamente para descrever uma síndrome 
associada com hiperbilirrubina. Os sinais clínicos incluem: espasticidade muscular, olhar fixo 
na vertical, surdez e deficiência. A bilirrubina não-conjugada entra no cérebro e age como 
uma neurotoxina, geralmente em associação com condições que prejudicam a barreira 
hematoencefálica. 
 
 
Uso incorreto dos antibióticos 
 
 A introdução de uma terapia com antibiótico deve ter como objetivo a 
utilização destes agentes com eficácia máxima. Entretanto, devido várias razões 
abaixo comentadas leva ao uso incorreto e excessivo desses fármacos: 
 - Prescrições de antibióticos para tratamento de infecções não tratáveis, em 
que o estado patológico não responde à terapia com esses agentes. Exemplo: 
terapia antimicrobiana do sarampo e da caxumba, infecções de origem viral que não 
respondem a qualquer agente antibiótico disponível; 
 
 
 
 
 
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 - Terapia da febre de origem determinada. O estado febril de duração curta 
(alguns dias a uma semana) na ausência de sinais localizados está geralmente 
associado a infecções virais em que a terapia antimicrobiana é desnecessária. A 
febre que persiste por uma a duas semanas, de origem não determinada, tem uma 
variedade de causas, das quais apenas cerca de 25% consistem em infecções. 
Algumas destas infecções, como a tuberculose, podem exigir tratamento com 
antibióticos que não são utilizados comumente na clínica. Como visto, em vez de 
prescrever uma terapia antimicrobiana empírica para a febre de causa desconhecida 
deve-se investigar a sua causa; 
 - Erros de posologia são comuns e podem persistir com a administração 
incorreta ou no uso de uma dose excessiva ou subterapêutica. A administração 
excessiva de antibióticos pode resultar em toxicidade significativa. O uso de uma 
dose muito pequena pode levar em falha do tratamento e na probabilidade de 
ocorrer seleção de micro-organismos resistentes; 
 - Falta de informação bacteriológica adequada. Metade da terapia 
antimicrobiana iniciada a pacientes hospitalizados é realizada sem dados 
microbiológicos, obtidos por meio de culturas bacterianas e coloração do material 
infectado pelo método de Gram. Tais resultados deveriam ser considerados na 
seleção e na aplicação da terapia farmacológica. Muitos dos agentes 
antimicrobianos prescritos são selecionados mais provavelmente por hábito que para 
indicações específicas, e as posologias utilizadas são rotineiras, e não 
individualizadas com base na situação clínica, na informação microbiológica e nas 
considerações farmacológicas como veremos neste curso. 
 
Resistência Bacteriana aos Antibióticos 
 
 O desenvolvimento de fármacos eficazes e seguros para tratamento de 
infecções bacterianas resultou na redução da morbidade e mortalidade das doenças 
microbianas. Infelizmente, esse avanço dos agentes antimicrobianos tem sido 
acompanhado do aparecimento de micro-organismos resistentes a fármacos. Esse 
fato reflete o princípio evolutivo de que os organismos adaptam-se geneticamente a 
 
 
 
 
 
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mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode 
ser de apenas 20 minutos, podem ser produzidas muitas gerações em apenas 
algumas horas, proporcionando uma ampla oportunidade para a ocorrência de 
adaptação evolutiva. O fenômeno da resistência impõe sérias restrições às opções 
disponíveis para o tratamento de muitas infecções bacterianas. 
 A compreensão dos mecanismos envolvidos na resistência a antibióticos é 
importante tanto para o uso criterioso desses fármacos na prática clínica quanto para 
o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos para vencer a resistência. 
 A resistência a antibióticos nas bactérias dissemina-se em três níveis: 
 - por transferência de bactérias entre pessoas; 
 - transferência de genes de resistência entre bactérias (geralmente em 
plasmídeos); 
 - por transferência de genes de resistência entre elementos genéticos no 
interior das bactérias. 
 
 A mutação ocorre com a transmissão do caráter verticalmente às células-
filhas. Para que a mutação seja bem sucedida na produção de resistência, não pode 
ser letal e não deve alterar significativamente o potencial infeccioso. Para que seja 
propagado, o mutante original ou a sua progênie devem ser transmitidos 
diretamente. Qualquer população grande de bactérias sensíveis a antibióticos 
provavelmente contém alguns mutantes relativamente resistentes ao fármaco. As 
mutações não constituem o resultado da exposição ao fármaco específico; na 
verdade, são eventos aleatórios que conferem uma vantagem seletiva à célula em 
caso de nova exposição ao fármaco. 
 Em alguns casos, a ocorrência de mutação de uma única etapa resulta em 
elevado grau de resistência. Em outros, o desenvolvimento de mutantes resistentes 
pode exigir várias etapas, em que cada uma delas produz alterações apenas ligeiras 
na sensibilidade. Mais comumente, a resistência resulta por transferência horizontal 
determinantes de resistência de outra espécie bacteriana, por transferência de DNA 
através dos fenômenos de transdução, transformação ou conjugação. Essa 
transferência pode ser disseminada de forma rápida e ampla por propagação clonal 
 
 
 
 
 
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da própria cepa resistente ou por transferências genéticas adicionais da cepa 
resistente para outras cepas sensíveis. 
 A transdução refere-se à aquisição de DNA bacteriano de um bacteriófago 
(um vírus que se propaga em bactérias), que incorporou o DNA de uma bactéria 
hospedeira anterior em seu revestimento proteico externo. Se o DNA bacteriano tiver 
um gene que confere resistência a fármacos, a célula bacteriana recém-infectada 
pode tornar-se resistente ao agente e capaz de transmitir o caráter à sua progênie. 
O método de transferência da informação genético denominado transformação 
envolve a captação e a incorporação do DNA que se encontra livre no ambiente para 
o hospedeiro por meio de recombinação. 
 Os pneumococos resistentes à penicilina produzem proteínas de ligação às 
penicilinas (PLP) alteradas, que exibem baixa afinidade pela penicilina. A análise da 
sequência de nucleotídeos dos genes que codificam essa proteína alterada indica a 
presença de blocos de DNA “estranho” provenientes de uma espécie estreitamente 
relacionada de estreptococo que foram incorporados no gene residente das PLP. A 
passagem de genes de uma célula para outra por contato direto através de um pelo 
ou ponte sexual é denominada conjugação. 
 Trata-se de um mecanismo extremamente importante para a disseminação 
da resistência aos antibióticos, uma vez que o DNA que codifica a resistência a 
múltiplos fármacos pode ser transferido dessa maneira. Esse mecanismo é comum 
entre bacilos gram-negativos e a resistência é conferida a uma célula sensível como 
evento único. Para que um antibiótico seja eficaz, ele deve atingir o alvo, ligar-se a 
ele e interferir nasua função. Entretanto, a instalação de resistência bacteriana 
compromete essa eficácia. A resistência a um antibiótico pode resultar em eventos 
divididos em três categorias gerais: 
 
 O fármaco não atinge seu alvo. A ausência, mutações ou perda dos 
canais proteicos - porinas podem reduzir a taxa de penetração do fármaco na célula 
ou impedir por completo a sua entrada, reduzindo a concentração efetiva do fármaco 
no local-alvo. Se o alvo for intracelular e o fármaco exigir transporte ativo através da 
membrana plasmática, a ocorrência de mutação ou uma condição ambiental capaz 
 
 
 
 
 
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de anular esse mecanismo de transporte podem conferir resistência. A gentamicina 
é ativamente transportada pela membrana plasmática através da energia gerada 
pelas enzimas respiratórias que acoplam o transporte de elétrons e a fosforilação 
oxidativa; a ocorrência de mutações numa enzima dessa via reduz a quantidade do 
fármaco que penetra na célula, resultando em resistência. As bactérias também 
possuem bombas de efluxo que podem transportar fármacos para fora da célula. A 
resistência à tetraciclina e aos antibióticos β-lactâmicos fornece um exemplo do 
mecanismo de bomba de efluxo. 
 
 Inativação do fármaco. Com frequência, a resistência bacteriana aos 
aminoglicosídeos e aos antibióticos β-lactâmicos se deve à produção de enzimas 
modificadoras de aminoglicosídeos e de β-lactamase, respectivamente. Uma 
variedade desse mecanismo consiste na incapacidade da célula bacteriana de 
converter um fármaco inativo em seu metabólito ativo, mecanismo que constitui a 
base do tipo mais comum de resistência do Mycobacterium tuberculosis à isoniazida. 
 
 Alteração do alvo farmacológico pode ser causada por mutação do alvo 
natural (resistência às fluoroquinolonas), modificação do alvo (proteção ribossômica 
na resistência aos macrolídios e às tetraciclinas) ou substituição do alvo nativo por 
um alternativo resistente (resistência à meticilina por estafilococos). Esse 
mecanismo de resistência se deve à ligação reduzida do fármaco ao alvo crítico ou à 
substituição do alvo nativo por um novo alvo que não se liga ao fármaco. 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO I----------------- 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Farmacologia de antibióticos, 
antifúngicos e antivirais 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO II - A 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO II-A 
 
Farmacologia dos Antibióticos 
 
 Os antibióticos podem ser definidos como substâncias produzidas por diversas 
espécies de micro-organismos (bactérias, fungos, actinomicetos), que suprimem o 
crescimento de outros micro-organismos. O termo antibiótico inclui os agentes 
antimicrobianos sintéticos. Esses fármacos diferem acentuadamente nas suas 
propriedades físicas, químicas e farmacológicas, no espectro antibacteriano e nos 
mecanismos de ação. Os agentes antibacterianos podem atuar sobre os micro-
organismos da seguinte maneira: inibindo a síntese da parede celular bacteriana; atuando 
diretamente sobre a membrana celular bacteriana; afetando a síntese de proteínas e o 
metabolismo de ácidos nucleicos e como antimetabólitos. Neste curso, a fim de facilitar a 
compreensão do conteúdo, iremos agrupar os diferentes fármacos desta classe de acordo 
com sua ação. 
 
I) Agentes que Interferem na Síntese ou na Ação do Folato 
 
 Sulfonamidas 
 
As sulfonamidas foram os primeiros agentes antimicrobianos eficazes a serem 
utilizados por via sistêmica na prevenção e na cura de infecções bacterianas em seres 
humanos. Surgiram a partir da década de 30, quando o pesquisador Domagk demonstrou 
que um agente quimioterápico era capaz de influenciar a evolução de uma infecção 
bacteriana. A substância utilizada era o prontosil, um corante que demonstrou ser um pró-
fármaco inativo in vitro, exigindo o seu metabolismo in vivo para produzir o produto ativo – 
a sulfanilamida. Desde então foram desenvolvidas numerosas sulfonamidas, que 
continuam sendo úteis. O termo sulfonamida refere-se ao grupo de substâncias derivadas 
da para-aminobenzenossulfonamida. A figura a seguir mostra as fórmulas estruturais de 
algumas substâncias dessa classe. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 7 – Fórmulas estruturais de sulfonamidas selecionadas e do ácido para-aminobenzoico. 
 
 
 As sulfonamidas possuem ampla faixa de atividade antimicrobiana contra 
bactérias gram-positivas e gram-negativas. Entretanto, nos últimos anos, tornou-se 
comum o desenvolvimento de cepas resistentes, de modo que a utilidade desses 
fármacos declinou correspondentemente. Em geral, as sulfonamidas só exercem efeito 
bacteriostático. Os micro-organismos que podem ser sensíveis in vitro às sulfonamidas 
incluem Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, 
Haemophylus ducreyi e Chlamydia trachomatis. 
 Embora as sulfonamidas tenham sido utlizadas com sucesso no tratamento de 
infecções meningocócicas durante muitos anos, a maioria das cepas isoladas de 
Neisseria meningitidis existentes atualmente tornaram-se resistentes. Esses antibióticos 
foram por muito tempo fármacos de primeira escolha para a terapia das infecções no trato 
urinário, principalmente por Escherichia coli. 
 As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido 
para-aminobenzoico (PABA), impedindo assim a formação do ácido di-idrofólico 
necessário para posterior síntese de purinas e ácidos nucleicos pelos micro-organismos. 
Mais especificamente, as sulfonamidas competem com o PABA pela enzima bacteriana, 
di-idropteroato-sintase – responsável pela incorporação do PABA no ácido di-idropteroico, 
 
 
 
 
 
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precursor imediato do ácido fólico. Dessa forma, as sulfonamidas apenas inibem o 
crescimento bacteriano, e não as mata, tratando-se de um efeito bacteriostático, que pode 
ser anulado competitivamente pela adição de PABA em excesso. Esses fármacos não 
afetam as células dos mamíferos por esse mecanismo, visto que obtêm o ácido fólico em 
sua dieta, enquanto que as bactérias precisam sintetizá-lo. 
 A ação bacteriostática das sulfonamidas pode ser cancelada pela presença de 
pus e produtos de degradação tecidual, por conter timidina e purinas, que são utilizadas 
pelas bactérias para escapar da necessidade de ácido fólico. 
 
 
Figura 8 – Ação das sulfonamidas e da trimetoprima sobre a síntese bacteriana de folato. 
 
 
 As sulfonamidas são bem absorvidas, cerca de 70-100% de uma dose oral. O 
intestino delgado constitui o principal local de absorção. Os níveis plasmáticos máximos 
são alcançados em 2-6 h após administração oral, dependendo do fármaco. Todas as 
sulfonamidas ligam-se em graus variáveis às proteínas plasmáticas, sobretudo à 
 
 
 
 
 
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albumina. Distribuem-se por todos os tecidos do corpo. As sulfonamidaspenetram 
facilmente nos líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e outros líquidos corporais 
semelhantes. Atravessam rapidamente a placenta e alcançam a circulação fetal. As 
concentrações obtidas nos tecidos fetais são suficientes para causar efeitos 
antibacterianos e tóxicos. 
 As alterações metabólicas in vivo das sulfonamidas ocorrem no fígado. O principal 
metabólito formado pela acetilação é a sulfonamida-N4-acetilada. A biotransformação não 
é vantajosa, tendo em vista que os metabólitos da sulfonamida carecem de atividade 
antimicrobiana, mas retém as potencialidades tóxicas da substância original. 
 A eliminação das sulfonamidas do organismo se dá parte na sua forma inalterada 
e em parte como produtos do metabolismo. A maior fração é excretada na urina, de forma 
que a meia-vida do fármaco depende da função renal. Pequenas quantidades são 
eliminadas nas fezes e na bile, bem como no leite e em outras secreções. Na urina ácida, 
algumas sulfonamidas são insolúveis e podem precipitar, produzindo depósitos cristalinos 
passíveis de causar obstrução urinária. 
 A seguir são descritas as principais propriedades farmacocinéticas e uso clínico 
de alguns fármacos desta classe: 
 
Sulfissoxazol: rápida absorção e excreção; tempo de meia-vida de 5-6 h; excelente 
atividade antibacteriana, menor toxicidade renal devido à sua alta solubilidade; cerca de 
95% de uma dose única são excretados pelos rins em 24 h. Sulfissoxazol diolamina está 
disponível para uso ocular tópico; sulfissoxazol + fenazopiridina combinação utilizada 
como antisséptico e analgésico das vias urinárias. 
 
Sulfametoxazol: absorção entérica e excreção urinária mais lenta; tempo de meia-vida 
de 11 h; administração oral para o tratamento de infecções sistêmicas e do trato urinário; 
alto risco de provocar cristalúria. Encontra-se disponível em combinações com 
fenazopiridina, como antisséptico e analgésico e trimetropima (ver adiante). 
 
Sulfadiazina: rápida absorção pelo trato gastrintestinal por via oral; tempo de meia-vida 
de 10 h; facilmente excretada pelos rins. 
 
 
 
 
 
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Sulfassalazina: baixa absorção pelo trato gastrintestinal, sendo utilizada para tratamento 
da colite ulcerativa e da enterite regional; o fármaco é degradado pelas bactérias 
intestinais em sulfapiridina, uma sulfonamida ativa absorvida e posteriormente excretada 
na urina, e 5-aminossalicilato, que atinge altas concentrações nas fezes. Este último é 
responsável pela ação anti-inflamatória, sendo a sulfapiridina o componente tóxico. As 
reações tóxicas incluem anemia, náuseas, febre, artralgia e erupções cutâneas. A 
sulfassalazina ainda pode causar infertilidade aos homens, por alterar a morfologia e o 
número de espermatozoides. 
 
Sulfacetamida: derivado acetilado da sulfanilamida; uso tópico na forma de soluções de 
sais de sódio em infecções oftálmicas. Penetra nos líquidos e tecidos oculares em altas 
concentrações. 
 
Sulfadiazina de prata: utilizada topicamente para reduzir a colonização microbiana e a 
incidência de infecções de feridas decorrentes de queimaduras. Inibe o crescimento in 
vitro de quase todas as bactérias e fungos patogênicos, incluindo algumas espécies 
resistentes à sulfonamidas. A prata é liberada da preparação lentamente, em 
concentrações que se mostram seletivamente tóxicas para os micro-organismos. As 
reações adversas são raras e incluem queimadura, erupção cutânea e prurido. A 
sulfadiazina de prata é considerada um fármaco de escolha na prevenção de infecções 
decorrentes de queimaduras. 
 
Mafenida: comercializada na forma de acetato de mafenida é utilizada topicamente para 
a prevenção da colonização de queimaduras por uma variedade de bactérias Gram-
negativas e Gram-positivas. É rapidamente absorvida pela circulação sistêmica sendo 
convertida em para-carboxibenzenossulfonamida. Os efeitos adversos consistem em dor 
intensa nos locais de aplicação, reações alérgicas e perda de líquido por evaporação da 
superfície queimada. 
 
 
 
 
 
 
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Sulfadoxina: apresenta longa ação; tempo de meia-vida de 7-9 dias; disponível 
comercialmente em combinação com pirimetamina para profilaxia e tratamento da malária 
causada por cepas de Plasmodium falciparum resistentes à mefloquina. Devido à 
ocorrência de reações graves e até fatais, o fármaco só deve ser utilizado para a profilaxia 
quando o risco de malária resistente for elevado. 
 
 Os efeitos adversos leves a moderados das sulfonamidas são decorrentes da 
toxicidade do fármaco ativo e seus metabólitos. Consistem em anorexia, náuseas e 
vômitos, cefaleia e depressão mental. Pode ocorrer raramente cianose em decorrência da 
metehemoglobinemia. Além de outros distúrbios hematopoéticos, como anemia 
hemolítica, granulocitopenia e trombocitopenia. Os efeitos graves que exigem a 
interrupção do tratamento incluem hepatite, reações de hipersensibilidade (exantemas, 
febre, reações anafiláticas), depressão da medula óssea e cristalúria. 
 As interações medicamentosas mais importantes das sulfonamidas incluem as 
observadas com o uso concomitante com os anticoagulantes orais, hipoglicemiantes da 
sulfonilureia e os anticonvulsivantes do tipo hidantoína. Em cada caso, as sulfonamidas 
podem potencializar os efeitos dos outros fármacos por mecanismos que parecem 
envolver primariamente a inibição do metabolismo, e possivelmente, o deslocamento do 
fármaco da albumina. Pode ser necessário rever a posologia quando se administra 
concomitantemente uma sulfonamida. 
 A resistência às sulfonamidas representa, provavelmente, a consequência de uma 
constituição enzimática alterada da célula bacteriana. A alteração pode ser caracterizar-se 
por (a) menor afinidade da enzima que utiliza PABA, a di-idropteroato sintase, pelas 
sulfonamidas; (b) diminuição da permeabilidade bacteriana ou do efluxo ativo do fármaco; 
(c) via metabólica alternativa para a síntese de um metabólito essencial; ou (d) produção 
aumentada de um metabólito essencial ou de um antagonista do fármaco. Presume-se 
que tal resistência tenha se originado por mutação ou por transferência da resistência 
através de plasmídio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Sulfametoxazol-Trimetoprima 
 A introdução da trimetoprima em combinação com o sulfametoxazol constitui um 
importante avanço no desenvolvimento de antimicrobianos eficazes clinicamente e 
representa a aplicação prática de um princípio teórico, quando dois fármacos atuam sobre 
etapas sequenciais na via de determinada reação enzimática obrigatória nas bactérias, o 
resultado de sua combinação é sinérgico. Essa combinação bactericida é conhecida como 
co-trimoxazol. A trimetoprima também está disponível na forma de preparação isolada. 
 A trimetoprima, uma diaminopirimidina, assemelha-se, na sua estrutura, ao 
componente pteridina do folato. A semelhança é estreita o bastante para confundir a 
enzima bacteriana – di-idrofolato redutase. 
 
Figura 9 – Efeito da combinação cotrimoxazol versus fármacos isolados sobre o crescimento bacteriano. 
 
 A trimetoprima, administrada por via oral, sofre absorção completa pelo trato 
gastrintestinal e distribui-se amplamente em todos os tecidos e líquidos corporais. Alcança 
altas concentrações nos pulmões e nos rins e concentrações bastante elevadas no líquido 
cefalorraquidiano. Os perfis farmacocinéticos do sulfametoxazol e trimetoprima diferem 
em alguns pontos. Após uma dose única oral desta combinação, a trimetoprima é 
absorvida mais rapidamenteque o sulfametoxazol. A administração concomitante parece 
retardar a absorção do sulfametoxazol. Em geral, são obtidas concentrações sanguíneas 
 
 
 
 
 
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máximas de trimetoprima em 2 h na maioria dos pacientes, enquanto as concentrações 
máximas de sulfametoxazol são alcançadas 4 h após uma dose única por via oral. As 
meias-vidas do trimetoprima e sulfametoxazol são de cerca de 11 e 10 h, 
respectivamente. 
 Geralmente são administrados na relação convencional de 5:1 (800: 160 mg ou 
400: 80 mg de sulfametoxazol:trimetoprima). Essa combinação é utilizada 
terapeuticamente na infecção do trato urinário por bactérias da família 
Enterobacteriaceae; na prostatite bacteriana, pelo fato da trimetoprima também ser 
encontrada na secreção prostática em concentrações terapêuticas; nas infecções 
bacterianas do trato respiratório (otite, sinusite) acometidas por H. influenzae e S. 
pneumoniae; nas infecções gastrintestinais por Shigella, E. coli enteropatogênicas e 
Samonella typhi e infecções por Pneumocystis carinii em pacientes com AIDS e 
profilaticamente em pacientes neutropênicos. A tabela abaixo mostra resumidamente o 
uso clínico desta combinação: 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Não há evidências de que o sulfametoxazol-trimetoprima, quando administrado 
nas doses terapêuticas, possa induzir o desenvolvimento de deficiência de folato em 
indivíduos normais. Entretanto, pacientes com deficiência de folato podem apresentar 
megaloblastose, leucopenia ou trombocitopenia. Na rotina clínica, a combinação parece 
exercer pouca toxicidade. A maior parte dos efeitos adversos afeta a pele. Efeitos típicos 
das sulfonamidas, como dermatite esfoliativa e erupções cutâneas. Náuseas e vômitos 
constituem as principais reações gastrintestinais. Os distúrbios hematopoéticos incluem 
anemias, problemas de coagulação, granulocitopenia e agranulocitose. 
 A resistência bacteriana à combinação sulfametoxazol-trimetoprima representa 
um problema cada vez maior, embora seja menor do que a observada com cada um 
desses agentes isoladamente. Com frequência, a resistência se deve à aquisição de um 
plasmídio que codifica uma di-idrofolato redutase alterada. O desenvolvimento de 
resistência constitui um problema para o tratamento de muitas infecções bacterianas 
diferentes. 
 
II) Agentes que Interferem na Síntese de Peptidoglicano 
 
 Penicilinas 
 
 As penicilinas constituem um dos grupos mais importantes entre os antibióticos. 
Apesar da produção de numerosos outros agentes antimicrobianos desde a introdução da 
primeira penicilina, elas continuam sendo antibióticos importantes e amplamente 
utilizados, e novos derivados ainda estão sendo produzidos. Em 1928, Alexandre Fleming 
em sua pesquisa com variantes de Staphylococcus observou que um bolor que 
contaminara uma de suas culturas havia causado lise das bactérias presentes na 
vizinhança. O caldo no qual o fungo havia crescido inibia acentuadamente muitos micro-
organismos. Como o bolor pertencia ao gênero Penicillium, Fleming deu o nome de 
penicilina à substância bacteriana. 
 Uma década depois, a penicilina foi desenvolvida como agente terapêutico 
sistêmico em decorrência de uma grande pesquisa coordenada. Em 1940, constatou-se 
que a substância extraída provocava efeitos terapêuticos impressionantes quando 
 
 
 
 
 
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administrados por via parenteral a camundongos com infecções estreptocócicas induzidas 
experimentalmente. Durante o ano de 1942, um amplo programa de pesquisa coordenado 
por Florey e Chain foi iniciado nos EUA onde foram produzidos 122 milhões de unidades 
de penicilina, e os primeiros estudos clínicos foram conduzidos com resultados notáveis. 
 O procedimento de fermentação profunda para a biossíntese da penicilina 
representou um avanço decisivo na produção do antibiótico em larga escala. De uma 
produção total inicial de algumas centenas de milhões de unidades por mês, a quantidade 
fabricada atingiu mais de 200 trilhões de unidades em 1950. Em 1945, Fleming, Florey e 
Chain receberam o Prêmio Nobel de Medicina por este trabalho. A penicilina salvou 
milhares de vidas de soldados na Segunda Guerra Mundial. 
 A estrutura básica da penicilina consiste em um anel de tiazolidina (A) ligado a um 
anel -lactâmico (B) ao qual se fixa uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da penicilina 
constitui um requisito para a atividade biológica; a transformação metabólica ou a 
ocorrência de uma alteração química nessa porção da molécula levam à perda de toda a 
atividade bacteriana significativa. A cadeia lateral determina as características 
antibacterianas e farmacológicas de um tipo particular de penicilina. Podem ser 
produzidas várias penicilinas naturais, dependendo da composição química do meio de 
fermentação utilizado na cultura do Penicillium. A penicilina G (benzilpenicilina) é, entre 
essas penicilinas, a que tem maior atividade antimicrobiana, sendo a única penicilina 
natural utilizada clinicamente. 
 
Figura 10 – Estrutura das penicilinas e produtos de sua hidrólise enzimática. 
 
 
 
 
 
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 A descoberta de que era possível obter o ácido 6-aminopenicilânico a partir de 
culturas de Penicillium chrysogenum com depleção dos precursores das cadeias laterais 
levou ao desenvolvimento das penicilinas semissintéticas. Podem-se acrescentar cadeias 
laterais que alteram a sensibilidade dos compostos resultantes às enzimas de inativação 
(-lactamases) e que modificam tanto a atividade bacteriana quanto as propriedades 
farmacológicas do fármaco. Atualmente, o ácido 6-aminopenicilânico é produzido em 
grandes quantidades com o auxílio de uma amidase do fungo P. chrysogenum. Essa 
enzima cliva a ligação peptídica através da qual a cadeia lateral da penicilina está ligada 
ao ácido penicilânico. 
 As penicilinas e as cefalosporinas compartilham uma estrutura química (presença 
do anel -lactâmico) e um mecanismo de ação comum (inibição da síntese do 
peptidoglicano da parede celular), sendo denominados antibióticos -lactâmicos. Esses 
agentes possuem a capacidade de matar as bactérias sensíveis. Esse efeito se dá pela 
inibição da etapa de transpeptidação. Além da transpeptidase, os antibióticos -
lactâmicos apresentam um alvo adicional, as proteínas de ligação da penicilina (PBP). 
Todas as bactérias têm várias entidades desse tipo; as afinidades com os diferentes 
antibióticos -lactâmicos variam. A inibição das transpeptidases leva à rápida ocorrência 
de lise. Entretanto, a inibição das atividades das outras PBP pode causar lise tardia ou a 
produção de longas formas filamentosas de bactéria. A ação letal da penicilina sobre as 
bactérias parece implicar mecanismos líticos e não-líticos. 
 
 
 
 
 
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Figura 11 – Diagrama esquemático de uma camada única de peptidoglicano de uma célula bacteriana, 
mostrando o local de ação dos antibióticos -lactâmicos. 
 
 
 As primeiras penicilinas foram as benzilpenicilinas de ocorrência natural e seus 
congêneres. A benzilpenicilina mostra-se ativa contra uma variedade de micro-
organismos e constitui o fármaco de escolha para muitas infecções. Devido à sua baixa 
absorção pelo trato gastintestinal, implicando na necessidade por administraçãopor 
injeção, e na sua suscetibilidade às -lactamases bacterianas foram preparadas diversas 
penicilinas semissintéticas a partir da adição de diferentes cadeias laterais ao núcleo -
lactâmico. Dessa maneira foram produzidas as penicilinas resistentes à -lactamases e as 
penicilinas de amplo espectro. 
 Foram ainda desenvolvidas penicilinas de espectro ampliado com atividade 
antipseudomonas, que propiciaram algum avanço no tratamento das infecções causadas 
por P. aeruginosa. A seguir veremos as principais penicilinas utilizadas na prática clínica e 
suas características farmacocinéticas e farmacológicas. 
 
 
 
 
 
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a) Penicilinas naturais 
 
 Penicilina G (Benzilpenicilina): derivado benzílico do ácido 6-aminopenicilânico 
apresentado na forma de sal alcalino sódico ou potássico. Os sais apresentam-se como 
um pó cristalino, branco e inodoro, sendo também conhecida como penicilina cristalina. 
Em solução aquosa é instável devido o anel -lactâmico e em meio acentuadamente 
ácido ou alcalino sofre rápida inativação. 
 Entretanto, é estável e aumenta sua atividade em meios ligeiramente ácidos, 
como os encontrados nos processos inflamatórios. Cerca de 1/3 da dose administrada por 
via oral é absorvida ao nível do duodeno, os 2/3 restantes sendo inativados pelas 
bactérias intestinais e secreções digestivas. A absorção é rápida e são obtidas 
concentrações máximas no sangue dentro de 30-60 minutos. Tendo em vista a pequena e 
irregular absorção por via oral, a penicilina G praticamente não é utilizada por esta via, 
sendo administrada por via parenteral. Por via intramuscular, a penicilina G cristalina é 
rapidamente absorvida, atingindo níveis sanguíneos máximos em cerca de meia hora. 
Esse valor declina rapidamente, visto que o tempo de meia-vida da penicilina G é de 30 
minutos. 
 O fármaco é amplamente distribuído por todo o corpo, mas as concentrações 
observadas em vários líquidos e tecidos diferem bastante. Cerca de 60% da penicilina G 
ligam-se reversivelmente à albumina. Aparecem quantidades significativas do antibiótico 
no fígado, na bile, nos rins, no sêmen, no líquido articular, na linfa e no intestino. A 
penicilina não penetra facilmente no líquido cefalorraquidiano quando as meninges estão 
normais. Entretanto, quando ocorre inflamação aguda das meninges, a penicilina G 
penetra com mais facilidade. 
 Em condições normais é rapidamente eliminada do corpo, pelos rins. Cerca de 
60-90% de penicilina G de uma dose intramuscular são extintas pela urina. Muitos meios 
de prolongar a permanência do antibiótico no corpo foram explorados, com maior 
frequência são utilizadas preparações de depósito de penicilina G. Os dois compostos 
atualmente preferíveis são a penicilina G procaína e a penicilina G benzatina. Esses 
 
 
 
 
 
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agentes liberam lentamente a penicilina G da área na qual foram injetados e produzem 
concentrações sanguíneas do antibiótico relativamente baixo, porém persistentes. 
 Ao se administrar grandes doses de penicilina G procaína deve-se ter cuidado em 
não alcançar níveis tóxicos de procaína. A ação anestésica da procaína é responsável 
pelo fato das injeções serem praticamente indolores. A suspensão de penicilina G 
benzatina apresenta persistência prolongada no sangue após administração IM reduzindo 
assim o custo, a necessidade de injeções repetidas e o traumatismo local. A sua duração 
média da atividade antimicrobiana é de 26 dias. A penicilina G benzatina e procaína 
podem ser encontradas comercialmente em suspensão para uso injetável nas 
concentrações de 150.000- 1.200.000 Ul/frasco. 
 
 
Figura 12 – Comparação das propriedades farmacocinéticas das diferentes apresentações de penicilina G. 
 
 
 Penicilina V (Fenoximetilpenicilina): é o derivado biossintético do ácido 6-
amino-penicilânico, resultante da adição de fenoxiacetamida aos meios de cultura de P. 
chrysogenum. Apresenta maior estabilidade em meio ácido do que a penicilina G e, por 
tanto, é mais bem absorvida pelo trato gastrintestinal. É utilizada somente por via oral. O 
nível sérico mais elevado é alcançado em 3-60 minutos. Em doses orais equivalentes, a 
 
 
 
 
 
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penicilina V provoca concentrações plasmáticas 2-5 vezes maiores que as obtidas com a 
penicilina G. Uma vez absorvida, a penicilina V distribui-se pelo organismo e é excretada 
pelos rins de modo semelhante à penicilina G. Pode ser encontrada comercialmente nas 
apresentações farmacêuticas: oral 500.000 UI/comprimido e suspensão 400.000 UI/5 mL. 
 
b) Penicilinas resistentes à -lactamases 
 
 Isoxazolilpenicilinas (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina): 
constituem o grupo de penicilinas resistentes à ação das -lactamases produzidas por 
estafilococos e outros agentes microbianos. Caracterizam-se pela presença de uma 
cadeia lateral isoxazolil no núcleo 6-aminopenicilânico, com um radical fenil preso à 
estrutura isoxazolil. A presença do radical fenilisoxazolil é responsável pela resistência 
destas penicilinas à ação das -lactamases, provavelmente através do bloqueio no ponto 
de ligação destas enzimas com a penicilina. 
 Embora não tenham ação contra os micro-organismos gram-negativos, mostram-
se resistentes à inativação por -lactamases produzidas por alguns destes. A oxacilina foi 
a primeira isoxazolilpenicilina a ser sintetizada, pela ligação do ácido 
metilfenilisoxazolilcarboxílico. Em seguida surgiu o derivado clorado da oxacilina, a 
cloxacilina. A dicloxacilina é o derivado da oxacilina contendo dois átomos de cloro. 
Enquanto que a flucloxacilina consiste no derivado contendo um átomo de cloro e um de 
flúor. A oxacilina e seus derivados apresentam propriedades físicas e químicas 
semelhantes, da mesma maneira que a atividade antimicrobiana, variando apenas em 
aspectos farmacocinéticos. 
 São apresentadas em formulações para uso oral e parenteral sob a forma de sal 
sódico. As apresentações injetáveis devem ser utilizadas até 12 horas após a 
reconstituição das soluções. Esses agentes por via oral sofrem absorção variável, sendo 
a dicloxicilina com absorção mais regular com. A dicloxicilina é a que produz níveis 
sanguíneos mais elevados, atingindo concentração duas vezes maior que a cloxacilina e 
quatro vezes maiores que a oxacilina, com a mesma dose por via oral. Este fármaco é a 
penicilina isoxazólica que mantêm níveis séricos mais prolongados tanto por via oral 
quanto parenteral. 
 
 
 
 
 
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 A meia-vida da oxacilina e da cloxacilina é de 30 minutos, enquanto que a da 
dicloxicilina é de cerca de 45 minutos. Esses agentes ligam-se em alto percentual às 
proteínas plasmáticas, o que é uma desvantagem. A oxacilina e seus derivados 
distribuem-se amplamente pelos tecidos e líquidos orgânicos, atingindo concentrações 
terapêuticas nos pulmões, rins, fígado, intestinos, ossos, líquidos pleural, pericárdio, 
ascítico e articular. As isoxazolilpenicilinas são excretadas rapidamente pelos rins. 
 Normalmente ocorre excreção da metade da dose de qualquer um destes 
fármacos na urina durante as primeiras horas após a dose oral convencional. Esses 
fármacos não sofrem acúmulo em pacientes com insuficiência renal devido os 
mecanismos extrarrenais de eliminação e metabolização. A oxacilina é metabolizada em 
maior grau que os seus derivados; a flucloxacilina é a menosmetabolizada do grupo. A 
oxacilina está disponível comercialmente em frasco contendo 500 mg para reconstituição 
em água estéril ou cloreto de sódio 0,9% para administração parenteral. 
 Nafcilina: é o antibiótico mais ativo dentre as penicilinas resistentes às -
lactamases, porém não mais potente do que a penicilina G. Apresenta-se inativada em 
meio ácido, sendo sua absorção após administração oral irregular. A concentração 
plasmática máxima é atingida 60 minutos após administração intramuscular. Cerca de 
90% da nafcilina ligam-se às proteínas plasmáticas. As concentrações máximas do 
fármaco na bile são bem superiores às encontradas no plasma. 
 
c) Penicilinas de amplo espectro 
 
 Ampicilina: primeira penicilina semissintética que mostrou atividade sobre micro-
organismos gram-negativos, abrindo o campo para as penicilinas de amplo espectro. 
Após sua introdução, surgiram vários análogos que se comportam como pró-fármaco, isto 
é, sofrem biotransformação no organismo liberando a ampicilina, que é o princípio ativo. A 
ampicilina é o isômero dextrógiro da -aminobenzilpenicilina, estável em meio ácido por 
longo tempo. É encontrada sob a forma ampicilina-benzatina (combinação de duas 
moléculas de ampicilina com uma de diacetato de N-N-dibenzildiacetildiamina), tri-
hidratada e sódica. 
 
 
 
 
 
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 As diferentes formas não apresentam vantagens terapêuticas significativas de 
uma forma para outra. A absorção por via oral é semelhante nas três apresentações. Para 
uso parenteral utiliza-se apenas a ampicilina sódica. As formas tri-hidratada e ampicilina-
benzatina são usadas somente por via intramuscular. A concentração plasmática máxima 
é atingida 2 horas após administração oral. Uma vez absorvida, a ampicilina é 
amplamente distribuída pelos tecidos e líquidos orgânico. Apresenta baixa ligação às 
proteínas plasmáticas, entre 10-30%. Atravessa a barreira hematoencefálica em 
pacientes com meningoencefalite, dando concentrações terapêuticas contra bactérias 
Gram-positivas e cocos Gram-negativos. 
 A eliminação se dá por via urinária e biliar. A via urinária é a principal, eliminando 
o fármaco por secreção tubular; cerca de 70% da dose administrada por via parenteral é 
eliminada em 6 horas e, em 12 horas, cerca de 30% da dose administrada por via oral. 
Indivíduos com comprometimento renal apresentam prolongamento da permanência de 
ampicilina no plasma. Encontra-se disponível comercialmente nas apresentações de 500-
1000 mg/ cápsulas, 250 mg/5 ml suspensão oral e 250-1000 mg/ ampola. 
 
 Amoxicilina: obtida pela hidroxilação da cadeia fenólica lateral da ampicilina, 
formando a amino-hidroxibenzilpenicilina. Está estreitamente relacionada com a 
ampicilina do ponto de vista químico e farmacológico, diferindo apenas pela sua melhor e 
mais rápida absorção por via oral. É utilizada sob a forma anidro e tri-hidratada por via 
oral e sob a forma de sal sódico por via parenteral. Apresentam-se na forma de pós- 
cristalinos brancos ou ligeiramente amarelados, estáveis à temperatura ambiente. As 
concentrações plasmáticas máximas de amoxicilina são 2-2,5 vezes maiores que as da 
ampicilina após administração oral de uma dose idêntica. As concentrações máximas são 
atingidas dentro de 2 horas. Cerca de 20% da amoxicilina ligam-se às proteínas 
plasmáticas. 
 Por via intramuscular, a amoxicilina atinge os níveis plasmáticos mais elevados 
em 30 minutos. A maior parte de uma dose deste antibiótico é excretada por secreção 
tubular sob a forma ativa na urina. A amoxicilina é encontrada em nosso país nas doses 
de 250 e 500 mg/cápsulas e de 125, 250 mg/5 mL suspensão oral, isolada ou associada 
ao ácido clavulânico. 
 
 
 
 
 
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d) Penicilinas de espectro ampliado 
 
 Carbenicilina: resultante de uma intensa investigação a agentes capazes de agir 
contra Pseudomonas aeruginosa, que se mostrava resistente à ampicilinas e análogos. A 
carbenicilina (1--carboxibenzilpenicilina) resultante da reação do ácido carboxílico com o 
ácido 6-aminopenicilânico sensível à penicilinase. Foi o primeiro antibiótico penicilínico 
ativo contra Pseudomonas e certas espécies de Proteus indol-positivas. É apresentada 
sob a forma de sal dissódico. Devido à sua instabilidade em meio ácido, não é absorvida 
por via oral. A carbenicilina só é bem absorvida por via parenteral. Após a injeção de 1 g 
via intravenosa são atingidos níveis sanguíneos máximos em 15 minutos. 
 O fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 50%. Atinge elevadas 
concentrações no líquido pleural, bile e rins. A eliminação se faz principalmente pela via 
renal, por filtração glomerular e secreção tubular, eliminando-se em 95% e 85%, 
respectivamente, como fármaco ativo. Os congêneres disponíveis para a administração 
oral consistem na indanil carbenicilina e carfecilina. Ambos os ésteres são estáveis em 
meio ácido e são pró-fármaco da carbenicilina, liberando o ativo após absorção por via 
oral através da hidrólise da ligação éster. 
 
 Ticarcilina: derivado da carbenicilina constitui quimicamente a 
carboxitienilmetilpenicilina. Apresenta propriedades antimicrobianas e farmacocinéticas 
semelhantes à carbenicilina, diferindo-se desta por sua potência antimicrobiana contra 
Pseudomonas aeruginosa, duas vezes maior. É também apresentada sob a forma de sal 
dissódico. 
 
 Piperacilina: pertence à classe de ureidopenicilinas, antibióticos semissintéticos 
originados da ampicilina pela ligação à cadeia lateral de radicais acila derivados de uma 
molécula de ureia. São conhecidas como “penicilinas da quarta geração”. Apresenta 
espectro de ação amplo, mostrando potência antimicrobiana 4 a 16 vezes maior que a 
carbenicilina sobre as enterobactérias e 16 a 32 vezes maior contra Pseudomonas 
aeruginosa. É inativada por -lactamases produzidas por micro-organismos Gram-
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
negativos. Disponível na forma de sal monossódico. São absorvíveis apenas por via 
parenteral. Após a injeção intramuscular de 1 g destes antibióticos são obtidos níveis 
séricos máximos em 30-60 minutos. 
 Difundem-se pelo organismo de maneira semelhante à penicilina G. Possui baixa 
ligação a proteínas plasmáticas, em torno de 20 a 40%. A eliminação ocorre 
principalmente por via renal, através de secreção tubular e filtração glomerular, em sua 
maior parte como produto ativo. Apresenta elevada concentração na bile, devido à parte 
da eliminação ocorrer por via biliar. 
 A respeito do uso clínico as penicilinas na maior parte dos casos são utilizadas 
empiricamente quando se acredita ser possível o micro-organismo causador ser sensível 
ao fármaco. Nas infecções graves são administradas por via intravenosa, frequentemente 
combinada com outros antibióticos. Os principais usos clínicos são: 
 - Meningite bacteriana (por exemplo, causada por Neisseria meningitidis, 
Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina; 
 - Infecções ósseas e articulares (por exempplo, por Staphylococcus aureus): 
flucloxacilina; 
 - infecções cutâneas e dos tecidos moles (por exemplo, causadas por 
Streptococcus pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina; 
 - faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina; 
 - otite média (por exemplo, causadas por Streptococcus pyogenes, Haemophylus 
influenzae): amoxicilina; 
 - bronquite (infecções mistas comuns): amoxicilina; 
 - pneumonia: amoxicilina; 
 - infecções do trato urinário (por exemplo, por E. coli): amoxicilina; 
 - gonorreia: amoxicilina (mais