REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE A MEDICAMENTOS

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE A MEDICAMENTOS 
• Reações Adversas a Medicamentos(RAM), são definidas como uma resposta a um medicamento que é 
nociva e não-intencional e que ocorre nas doses normalmente usadas em seres humanos para terapêutica, 
diagnóstico, dentre outras finalidade 
• As reações a medicamentos(RAM) são frequentes na prática clínica e são um problema de saúde pública, 
visto que as reações podem ser desde sintomas leves(manifestações cutâneas) até manifestações graves e 
potencialmente fatais(anafilaxia). Diante da suspeita de RAM deve-se realizar uma detalhada história clínica 
em busca do fármaco causador e se realmente se trata de uma RAM, além de proceder para testes in-
vivo(cutâneos e de provocação) ou testes in-vitro(quando disponíveis) 
 
CUIDADOS AO AVALIAR A RAM 
• Deve-se saber que nem toda queixa de RAM na realidade trata-se de uma RAM verdadeira, por isso, deve-se 
estabelecer que a reação adversa a droga é causal, e não uma mera coincidência, além de observar que 
esta RAM está associada à um risco aumentado de recorrência durante a reexposição a tal fármaco, sendo 
tais fatores aspectos críticos e cruciais para o diagnóstico e manejo da reação anafilática por medicamento 
• Ou seja, nem toda reação a medicamento é uma RAM, pode ser apenas uma coincidência, como infecções 
virais que promovem rash, a pessoa pode tomar o medicamento e, após alguns dias, aparecer um rash 
cutâneo que na realidade é a história natural da doença, e não uma reação ao fármaco propriamente dito 
 
TIPOS DE REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTOS 
• As reações adversas a medicamentos são divididas em dois tipos, tipo A e tipo B, com base na sua 
previsibilidade, além do subtipo imprevisível possuir subdivisões como será visto abaixo: 
 
TIPO A - PREVISÍVEIS 
• As RAM do tipo A são dita reações previsíveis(visto que já seriam esperadas pelo seu mecanismo de ação) e 
correspondem a maior parte das RAM, na qual 85% das reações são do tipo A. Normalmente são dose-
dependente e raramente são letais 
• Por exemplo, uma pessoa recebe a prescrição de um AINE para um quadro de dor, entretanto, ela acaba por 
desenvolver um sangramento em uma úlcera péptica. A reação é dita do tipo A, pois ela é previsível, visto 
que já é sabido que a inibição da COX tem como uma de suas repercussões a danificação da mucosa gástrica, 
facilitando a ocorrência de hemorragia de úlceras pépticas. 
 
TIPO B – IMPREVISÍVEIS 
• As reações do tipo B são ditas imprevisíveis, visto que eram inesperadas frente a seu mecanismo de ação, 
não dependem da dose administrada e podem ser potencialmente fatais a depender de sua gravidade. 
Possuem baixa incidência, representando apenas 15% das RAM. 
• Por exemplo, uma pessoa recebe penicilina e começa a ter um quadro de anafilaxia. Os antibióticos não 
possuem um mecanismo de ação que poderiam promover uma anafilaxia, ou seja, não era esperado que isso 
acontecesse. 
As reações do tipo B podem ser subdividas em reações de hipersensibilidade, de idiossincrasia e intolerância: 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
São as reações de Gell & Coombs já vistas, podendo ser as duas abaixo: 
• Reações de hipersensibilidade imediata: Ocorrem no momento ou até 6hrs após o uso do fármaco, 
podendo ser urticária, angioedema ou anafilaxia 
• Reações de hipersensibilidade não-imediatas: Ocorrem horas até dias após o uso do fármaco, podendo ser 
leves como apenas um rash ou prurido isolado, até graves como a NET, SSJ, DRESS 
 
REAÇÕES DE IDIOSSINCRASIA E INTOLERÂNCIA 
As reações de idiossincrasia 
• Idiossincrasia: São as RAM ocasionadas por defeitos metabólicos, sendo reações inesperadas devido a 
problemas enzimático-genéticos, como as pessoas que possuem deficiência de G6PD e acabam por ter uma 
agudização da anemia hemolítica ao ingerir determinados fármacos. 
• Intolerância: São as RAM ocasionadas por agravos ambientais e sensibilidade individual das pessoas, por 
exemplo, existem pessoas mais susceptíveis ao álcool, enquanto outras não. 
OBS: Toda idiossincrasia é uma intolerância, mas nem toda intolerância é uma idiossincrasia. 
 
 
CASO CLÍNICO 
 
Diante de um paciente com história de alergia a uma medicação, deve-se fazer algumas perguntas para ver se o 
paciente realmente teve uma RAM que contraindica o uso do fármaco novamente, sobretudo em ocasiões nas quais 
tal fármaco é o ideal de ser utilizado, sendo as perguntas abaixo: 
 
1º - O QUADRO FOI COMPATÍVEL COM UMA RAM? 
• Como visto no quadro acima, a paciente apresentou um rash maculopapular 5 dias após o uso de amoxicilina 
devido a um quadro de sinusite, ou seja, foi uma manifestação inespecífica que pode ter acontecido pelo 
próprio quadro infeccioso que ela estava 
2º - HÁ QUANTO TEMPO OCORREU A RAM? 
• Após algum tempo sem exposição contínua ao fármaco, cerca de 10 anos, a sensibilização tende a 
desaparecer 
 
3º - COMO DETERMINAR O RISCO DE UMA NOVA REAÇÃO? 
• Como será visto adiante, com base no quadro clínico que o paciente relata frente a medicação, pode-se 
avaliar se existe risco de uma nova reação ou não, sobretudo quando se trata de fármacos da mesma 
finalidade, como os antibióticos 
 
4º - QUEM DEVE AVALIAR A HISTÓRIA DA ALERGIA? 
• Nem todo paciente com queixa ou episódio de RAM deve ser avaliado por um alergologista, nos pacientes 
com queixas de reações vagas e leve o próprio clínico pode lançar mãos de testes provocativos sob 
supervisão para avaliar se a pessoa realmente possui uma RAM frente a certo medicamento ou não 
 
 
ANTIBIÓTICOS 
Agora serão falados das RAM relacionadas a antibióticos, sendo que é importante saber as particularidades das RAM 
frente a algumas classes de antibióticos: 
 
EPIDEMIOLOGIA 
• As aminopenicilinas são a maior causa de RAM no mundo(No Brasil são a 2ª maior causa), entretanto, 90% 
das pessoas que relatam alergia a penicilina na realidade não a possuem, e das que possuem, a maioria 
apresentam reações leves que não contraindicam seu uso 
• Isso leva a um uso cada vez maior de antibióticos de amplo espectro, que além de apresentar maior custo 
quando comparado as penicilinas, contribuem para a maior resistência bacteriana 
 
CLASSES DE ANTIBIÓTICOS 
• Abaixo serão falados das principais classes de antibióticos, como as penicilinas, cefalosporinas, 
carbapenêmicos e monobactâmicos: 
 
PENICILINAS 
Este grupo que como dito é o principal responsável pelas RAM possuem como integrantes: 
• Peniclinas: Penicilina cristalina, benzatina e procaína 
• Aminopenicilinas: Amoxacilina, ampicilina 
• Anti-Staphylococcus: Oxacilina 
• Espectro extendido: Piperacilina 
Via de regra, são um grupo com reações cruzadas, ou seja, uma pessoa que é alérgica a amoxacilina certamente 
será alérgena a penicilina, portanto, pessoas com relato de alergia a um tipo específico de penicilina não deve 
receber nenhum outro integrante do grupo 
OBS: O clavulin é uma conhecida associação entre Amoxicilina + Clavulanato, sendo o clavulanato um inibidor da 
beta-lactamase, portanto, pessoas com relato de RAM a este fármaco devem ser testadas para ver se possuem 
alergia a amoxicilina ou clavulanato. 
 
CEFALOSPORINAS 
As cefalosporinas possuem diversas gerações, indo da 1ª geração até a 5ª geração, na qual: 
• Cefalosporinas de 1ª geração: Cefalexina, cefalotina, cefazolina 
• Cefalosporinas de 2ª geração: Cefuroxima 
• Cefalosporinas de 3ª geração: Ceftriaxona(Rosefin®) 
• Cefalosporinas de 4ª geração: Cefepima 
• Cefalosporinas de 5ª geração: Ceftarolina 
Diferentemente das penicilinas, aqui as reações cruzadas não são frequentes entre cefalosporinas de diferentes 
gerações, na qual as reações tendem a desaparecer conforme se avança nas gerações. Por exemplo, uma pessoa 
pode ter uma RAM ao usar cefalexina(1ª geração), mas não ao utilizar ceftriaxona(3ª geração). 
Caso a pessoa apresente uma RAM ao utilizar uma cefalosporina de 1ª, pode-se dar uma de 3ª em um “teste de 
provocação”, pela via oral em dosesbaixas e com supervisão médica, e caso a pessoa não apresente reações, pode-
se usar o fármaco de forma segura. 
Das pessoas que possuem alergia a penicilina, menos de 5% apresentam RAM ao utilizarem cefalosporinas, 
portanto, seu uso é considerado seguro para tais pessoas após testes de exclusão 
 
CARBAPENÊMICOS 
• Aqui os principais representantes são o meropenem e o imipenem, na qual as reações cruzadas podem 
existir com as penicilinas, apesar de existirem chances mínimas, portanto, deve-se investigar e estratificar o 
risco antes de usá-las em tais pacientes 
 
MONOBACTÂMICOS 
• O principal representante desta classe é o aztreonam, o qual pode ser indicado caso a pessoa possua 
alergia à penicilina visto que o risco de reação cruzada é irrelevante(exceto com ceftazidima) 
 
 
ESTRUTURA MOLECULAR 
Grande parte dos antibióticos possuem uma estrutura chamada de anel 
beta-lactâmico, que possui dois componentes: 
• Determinante maior: É o anel PPL 
• Determinante Menor: É o peniciloil, o maior responsável pelas 
reações alérgicas 
 
A medida que se adiciona cadeias laterais ao anel beta-lactâmico a sensibilização do indivíduo tende a 
desaparecer/diminuir, por isso pode-se receitar cefalosporinas para pessoas alérgenas a penicilina, após a realização 
de testes 
 
COMO CARACTERIZAR A REAÇÃO 
• Como dito acima, as reações podem ser do tipo A ou B, e ser subdividida no tipo A, para caracterizar a reação 
pode-se fazer as seguintes perguntas: 
 
1º - OS SINTOMAS FORAM ALÉRGICOS OU NÃO 
• Os sintomas alérgicos são principalmente o angioedema, urticária, enquanto os não-alérgicos possuem 
reação com o mecanismo de ação do fármaco, como uma intolerância no TGI 
• Caso os sintomas se enquadrem nos alérgenos, se trata uma reação tipo B, caso se enquadrem mais no 2º 
exemplo da frase acima, se enquadram no tipo A (Previsível) 
• Além disso, reações não-alérgicas também podem ser: história familiar sem história pessoal(A mãe é 
alérgica a penicilina), ou história vaga há mais de 10 anos 
 
2º - CASO ALÉRGENA, FOI IMEDIATA OU TARDIA 
REAÇÕES IMEDIATAS 
• As reações imediatas são IgE mediadas e se manifestam sobretudo na 1ª hora após a administração do 
fármaco, e no máximo 6 horas após. As principais manifestações da reação imediata é a urticária, 
angioedema ou anafilaxia. 
• Caso a pessoa tenha a queixa de uma reação alérgena ao medicamento à menos de 1 ano, mesmo que seja 
história vaga, deve-se contraindicar o fármaco e considerar uma reação imediata 
 
REAÇÕES TARDIAS 
• As reações tardias acontecem 6hrs após a administração ou até mesmo dias/semanas, podendo ser 
reações não graves como apenas uma queixa de prurido ou rash, até manifestações graves como a Síndrome 
de Stevens-Johnson ou DRESS. 
 
3º - QUANTO TEMPO ATRÁS? 
• Reações há menos de 1 ano devem ser valorizadas, já reações há mais de 10 anos são um indicativo 
possível melhora, na qual 80% das pessoas perdem a sensibilidade às penicilinas caso não possuam 
exposição por mais de 10 anos 
 
4º - QUAL BETALACTÂMICO? OUTROS BETALACTÂMICOS? 
• A tolerância a outros betalactâmicos é comum, como dito na penicilina e cefalosporinas, na qual a reação 
cruzada entre estas duas classes é vista em menos de 5% das pessoas 
 
 
 
ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO E CONDUTA 
Com base na reação que o paciente apresenta, é possível estratitifcar o risco e tomar a conduta, sendo que: 
 
REAÇÃO NÃO-ALÉRGICA 
Nas reações não-alérgicas, como vômitos, cefaleia ou reações sem relação causal com o uso do fármaco, deve-se 
tratar os efeitos adversos e orientar a pessoa 
 
REAÇÕES IMEDIATAS(<6hrs) 
Aqui a conduta varia com a gravidade, na qual: 
• Episódios não graves, há mais de 4 semanas: Encaminhar ao alergista, realizar testes in-vivo e testes de 
provocação, caso positivo e necessário, dessensibilizar 
• Episódios graves: Como uma anafilaxia, contraindicar o fármaco e encaminhar ao alergologista 
 
REAÇÕES TARDIAS (>6hrs) 
Nestes casos a conduta varia conforme a gravidade: 
• Episódios não-graves: Como um rash maculopapular, prurido isolado, buscar o fármaco culpado através do 
teste de provocação e indicar betalactâmico diferente 
• Episódios graves: Como a SSJ, NET, DRESS, contraindicar o fármaco e encaminhar ao alergologista. 
 
CONDUTA COM BASE NA HISTÓRIA E REAÇÃO 
De forma geral, pode-se: 
• Reações leves, há mais de 5 anos, com sintomas vagos: Liberar a medicação 
• Reações leves, há mais de 10 anos, com sintomas típicos porém não-graves: Fazer o teste de provocação 
com baixas doses e supervisionar o paciente, caso não haja sintomas, indicar, caso contrário, contraindicar e 
encaminhar ao alergologista. 
• Reações graves, podendo ser imediatas ou não-imediatas: Contraindicar e encaminhar ao alergologista, 
 
 
 
REAÇÕES CRUZADAS 
Sobre as reações cruzadas, destaca-se o abaixo: 
• A confirmação de IgE + contra o anel PPL confere alergia às penicilinas 
• A degradação do anel betalactâmico é diferente entre penicilinas e cefalosporinas, na qual existe menos de 
3% de reação cruzada entre penicilinas e cefalosporinas de 3ª geração 
• Carbapenêmicos possuem reatividade cruzada mínima, mas o risco é existente, logo, deve-se investigar e 
estratificar o risco desta reação cruzada 
• Aztreonam tem risco irrelevante, exceto com a ceftazidima, ou seja, o uso é seguro e não necessita de maior 
investigação 
• Entretanto, toda pessoa possui possibilidade de hipersensibilidade a multiplas drogas, devendo ser 
valorizada quando o paciente possui história de alergia a mais de um antibiótico de classe diferente 
 
 
AINES 
• As RAM possuem as maiores queixas de reações aos medicamentos no Brasil, entretanto, as reações 
alérgenas aos AINES representam cerca de 10-15%, sendo as reações não-alérgicas aos AINES as mais 
comuns. 
• As pessoas com reações alérgicas são menos frequentes, como dito, sendo as principais reações envolvidas 
aqui as de Hipersenssibilidade tipo I, na qual as pessoas são reatores seletivos, podendo toleras AINE’s 
quimicamente não relacionadas aquele envolvido na 1ª reação. Ou seja, caso uma pessoa seja realmente 
alérgica a dipirona(e não tenha o efeito de classe), ela poderá utilizar outro AINE de classe distinta, como o 
AAS. 
• Entretanto, como a maioria das pessoas possui reação não-alérgica, as reações aqui tendem a ser de 
CLASSE, logo, normalmente todos os AINES são contraindicados 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
As reações promovidas pelos AINES são devido a uma anomalia na enzima COX-1, levando as pessoas a 
produzirem outros mediadores como bradicina e outras substâncias ao ingerir os AINES, ocasionando no quadro 
clínico adverso. Portanto, o problema não é o fármaco, mas sim a anomalia enzimática destas pessoas. 
Com isso, essas pessoas ou utilizam alternativas medicamentosas(como opioides para dor), AINES COX-2 
seletivos(Coxibes) ou inibidores fracos da COX-1 em doses baixas(Paracetamol, mas não utilizar altas doses) 
 
CLASSES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
Como dito, as classes farmacológicas só irão possuir importância para pessoas alérgicas, as quais poderiam trocar de 
classe sem que haja os efeitos adversos, sendo as classes dos AINES: 
• Derivados do ácido enólico: Dipirona(Pirazolona), piroxicam e meloxican(Oxicans) 
• Derivados do ácido carboxílico: AAS(Salicilatos), Diclofenaco e indometacina(Ácidos acéticos), Ácido 
mefenâmico(Fenamato), Ácidos propiônicos(Ibuprofeno, naproxeno) 
• Derivados do paraminofenol: Paracetamol, acetaminofeno 
• Derivados sulfanilidicos: Nimesulida 
• Derivados Coxibes: Celecoxibe, etoricoxibe. Podem ser indicados em pessoas com o efeito de classe, 
entretanto, seu uso prolongado está associado a mortalidade cardiovascular, sobretudo em idosos, quando 
uso prolongado(mais de 5 dias). 
 
TESTE CUTÂNEO COM DIPIRONA 
• É indicado para pacientes com suspeita de reação alérgica à dipirona, e 
não ao efeito de classe, na qual se realiza um prick teste com dipirona 
2mg/ml e, após15 minutos, se lê o resultado final, na qual caso exista 
uma reação local, a pessoa é alérgica à dipirona 
 
 
TESTE DE PROVOCAÇÃO ORAL 
• Também pode ser utilizado na suspeita de reação alérgica ao AINE, entretanto, deve ser realizado com um 
fármaco diferente do AINE envolvido na 1ª geração, para ver pessoas com reação múltipla aos AINES. 
• O teste é realizado mediante a ingesta de aspirina 500mg, caso a reação tenha sido com a aspirina, deve-se 
utilizar ou ibuprofeno ou diclofenaco, caso seja postivo, a pessoa é dita reator múltiplo aos AINES, sendo tal 
teste útil sobretudo em pacientes com história duvidosa.