ANSIOLÍTICOS- resumo

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ANSIOLÍTICOS
· BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos mais usados. Eles substituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia por serem fármacos considerados mais seguros e eficazes. Ainda que os benzodiazepínicos sejam comumente usados, eles não são necessaria- mente a melhor escolha contra ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos com ação ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISCSs), são preferidos em vários casos, e os hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos podem ser preferíveis contra insônia.
Mecanismo de ação
 Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do ácido γ-aminobutírico tipo A GABAA. (Nota: o GABA é o principal neuro- transmissor inibitório no sistema nervoso central [SNC].) Os receptores do GABAA são compostos de uma combinação, no somatório de cinco	Resumo dos fármacos ansiolíticos subunidades α, β e γ inseridas na membrana pós-sináptica
 Para cada subunidade existem vários subtipos (p. ex., há seis subtipos da subunidade α). A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a entrada de cloro através do poro. O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão, inibindo a formação de potenciais de ação. Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade (distinto do local de ligação do GABA), situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor GABA. Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA.
	Efeitos adversos
Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzo- diazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as ativida- des que exigem coordenação motora fina, como dirigir automóvel. Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memó- ria e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiaze- pínicos. O triazolam com frequência apresenta rápido desenvolvimento de tolerância, insônia da madrugada e ansiedade durante o dia, bem como amnésia e confusão.
Os benzodiazepínicos devem ser usados cautelosamente em pacientes com doença hepática. Eles devem ser evitados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado agudo. Álcool e outros depressores do SNC potencializam seus efeitos hipnoticossedativos. Os benzodiazepínicos são, contudo, consideravelmente menos perigosos do que os ansiolí- ticos e hipnóticos mais antigos. Como resultado, as doses excessivas raramente são letais, a menos que outros depressores do SNC, como etanol, sejam ingeridos simultaneamente.
	
· ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO
O flumazenil é um antagonista do receptor GABA que pode rapidamente reverter os efeitos dos benzodiazepínico. apenas para administração intravenosa (IV). O início de ação é rápido, mas a duração é curta, com meia-vida de cerca de uma hora. Administrações frequentes podem ser necessárias para manter a reversão dos benzodiaze- pínicos de longa ação. A administração de flumazenil pode precipitar absti- nência em pacientes dependentes, ou causar convulsões se um benzodia- zepínico está sendo usado para controlar atividade convulsiva. Convulsões também podem ocorrer se o paciente ingere junto com antidepressivo tricíclico ou antipsicótico. Os efeitos adversos mais comuns são tonturas, náu- sea, êmese e agitação.
· OUTROS ANSIOLÍTICOS
A.Antidepressivos
Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crônica e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, especialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. Os ISCSs, como escitalopram ou paroxetina, ou os inibidores seletivos da captação de serotonina e norepinefrina (ISCSNs), como a venlafaxina ou duloxetina, podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras sema- nas de tratamento. Após 4 a 6 semanas, quando o antide- pressivo começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de benzodiazepínico pode ser reduzida gradualmente. Os ISCSs ou ISCSNs têm menor potencial de gerar dependência física do que os benzodiazepínicos, tornando-se o tratamento de escolha contra o TAG. Ainda que apenas certos ISCSs ou ISCSNs tenham sido aprovados para o tratamento do TAG, a eficácia desses fármacos é provavelmente um efeito da classe. Assim, a escolha entre esses antidepressivos pode ser feita com base nos efeitos adversos e no custo. Em geral, o tratamento com antidepressivos e benzodiazepínicos contra os transtornos de ansiedade é necessário por longo período, de modo a manter a vantagem alcançada e evitar recaídas.
B. Buspirona
A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia compa- rável à dos benzodiazepínicos. Esse fármaco tem início de ação lento e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de ansiedade agudos. As ações da buspirona parecem mediadas pelos receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela também tenha alguma afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da serotonina. Assim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos benzodia- zepínicos. Além disso, a buspirona não tem as propriedades anticon- vulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos. A frequência dos efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, nervosismo, náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras são mínimas, e a dependência é improvável.
· BARBITÚRICOS
Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves. Todos os barbitúricos são substâncias controladas.
Mecanismo de ação
A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com os receptores GABAA, potencializando a transmissão gabaérgica. O local de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do canal de cloreto. Além disso, os barbitúricos podem bloquear os recepto- res excitatórios glutamato. Concentrações anestésicas de pentobarbital também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência. Todas essas ações moleculares diminuem a atividade neuronal.
Efeitos adversos
Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e preguiça mental e física. Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol. Dosagens hipnóticas dos barbitúricos provocam “ressaca” que com- promete a capacidade do paciente de atuar normalmente durante várias horas depois do despertar.
A retirada abrupta dos barbitúricos pode causar tremores, ansiedade, fraqueza, intranquilidade, náuseas e êmese, con- vulsões, delírio e parada cardíaca. A abstinência é muito mais grave do que aquela associada ao opioide e pode resultar em morte. Mor- te também pode ocorrer por dosagem excessiva. Intensa depressão respiratória está associada à depressão cardiovascular central e resulta em uma condição similar ao choque, com respiração superficial e
infrequente.
· OUTROS HIPNÓTICOS
Zolpidem
 O hipnótico zolpidem não é relacionado aos benzodiazepínicos estruturalmente, mas se fixa seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo BZ1. O zolpidem não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. Ele apresenta poucos efeitos de abstinência e provoca insônia de rebote mínima. Com o uso prolongado, ocorre pouca tolerância. O zolpidem é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal (TGI), tem rápido início deação e meia-vida de eliminação curta (cerca de 2-3 horas). Produz efeito hipnótico por cerca de 5 horas. O zolpidem sofre oxidação hepática a produtos inativos, pelo sistema CYP450. Assim, fármacos como a rifampicina, que induzem esse sistema enzimático, encurtam a meia-vida do zolpidem, e fármacos que inibem a ioenzima CYP3A4 podem aumentar a sua meia-vida. Os efeitos adversos do zolpidem incluem pesadelos, agitação, amnésia anterógrada, cefaleia, distúrbios gastrintestinais, tonturas e sonolência diurna. Diferentemente dos benzodiazepínicos, nas dosagens hipnóticas usuais, os fármacos não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona não alteram significativamente os vários estágios do sono e, assim, costumam ser os hipnóticos preferidos. Isso pode ser devido à sua relativa seletividade pelo receptor BZ1. Os três fármacos são substâncias controladas.
 Zaleplona
 Zaleplona é um hipnótico não benzodiazepínico oral similar ao zolpidem; contudo, a zaleplona causa menos efeitos residuais nas funções psicomotoras e cognitivas em comparação ao zolpidem ou aos benzodiazepínicos. Isso pode ser devido à sua rápida eliminação, com uma meia-vida de cerca de 1 hora. A zaleplona é biotransformado pelo CYP3A4.
C. Eszopiclona
 Eszopiclona é um hipnótico não benzodiazepínico oral que também atua no receptor BZ1. Revelou-se eficaz contra insônia por até 6 meses. É rapidamente absorvido (tempo para o pico de 1 hora), extensamente biotransformado por oxidação e desmetilação pelo sistema CYP450 e excretado principalmente na urina. A sua meia-vida de eliminação é de cerca de 6 horas. Os efeitos adversos da eszopiclona incluem ansiedade, xerostomia, cefaleia, edema periférico, sonolência e gosto desagradável.
 D. Ramelteona
A ramelteona é um agonista seletivo dos subtipos de receptores de melatonina MT1 e MT2. A melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal que auxilia na manutenção do ritmo circadiano subjacente. ao ciclo sono-vigília normal. A indução e a promoção do sono parecem devidas à estimulação dos receptores MT1 e MT2 pela ramelteona. Ela é indicada para o tratamento da insônia caracterizada pela dificuldade de “começar” a dormir (aumento da latência até dormir). Tem potencial de abuso mínimo e não foi observada evidência de dependência ou efeito de abstinência. Por isso, a ramelteona pode ser administrada por longos períodos. Os efeitos adversos incluem tonturas, fadiga e sonolência. A ramelteona pode aumentar os níveis de prolactina.
E. Anti-histamínicos
Alguns anti-histamínicos com propriedades sedativas, como difenidramina, hidroxizina e doxilamina, são eficazes no tratamento dos tipos leves de insônia situacional. Contudo, eles têm efeitos indesejados (como os efeitos anticolinérgicos) que os tornam menos úteis do que os benzodiazepínicos e os não benzodiazepínicos. Alguns anti-histamínicos sedativos são comercializados em numerosos produtos de venda livre.
F. Antidepressivos
O uso de antidepressivos sedativos com forte perfil anti-histamínico ocorre há décadas. A doxepina, um tricíclico antigo com ação antidepressiva e ansiolítica por ISCSN, foi aprovada recentemente para o tratamento da insônia em doses baixas. Outros antidepressivos, como trazodona, mirtazapina e outros antidepressivos tricíclicos antigos com forte propriedade anti-histamínica, são usados extrabula no tratamento da insônia.