Síndromes mieloproliferativas

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1 Louyse Jerônimo de Morais 
Tema principal: hematologia 
Classificação 
• Policitemia vera 
• Mielofibrose primária ou idiopática: fibrose 
precoce e acentuada da medula, acompanhada 
do fenômeno de hematopoiese extramedular. É 
uma neoplasia indolente. 
• Trombocitemia essencial 
Definição 
Hoje em dia, já está claro que as síndromes 
mieloproliferativas são neoplasias. São doenças 
clonais, que surgem a partir da transformação 
neoplásica de uma determinada célula. O termo mais 
apropriado, na realidade, é “neoplasia”. 
Elas surgem a partir de uma célula progenitora 
hematopoiética multipotente – célula tronco com 
algum grau de comprometimento com determinada 
linhagem hematopoiética, que pode dar origem a 
alguns elementos figurados do sangue. Não é 
exatamente a célula mais primitiva de todas, mas 
também não é uma célula madura. 
• Característica que diferencia das leucemias: 
apesar de a transformação neoplásica ocorrer 
numa célula precoce, não ocorre bloqueio à 
maturação celular. Portanto, esse clone 
neoplásico consegue dar origem a um ou mais 
elementos do sangue “normais” (sem 
displasia). 
Além disso, todas elas têm em comum a 
tendência, ao longo de tempo, de evoluir com 
mielofibrose (inicialmente, depósito de fibras de 
reticulina, em fases mais avançadas, colágeno denso, 
“secando” a medula e fazendo com que os progenitores 
hematopoiéticos sejam expulsos da região, sendo a 
hematopoiese feita a nível de baço, fígado e linfonodos, 
bem como em tecidos não linforeticulares). 
Todas as síndromes têm a tendência à 
hematopoiese extramedular e se transformar em 
leucemia aguda (geralmente mieloide). Qualquer uma, 
em fase avançada, pode ser indistinguível das demais, 
tendo o mesmo fenótipo clínico. Portanto, uma 
síndrome pode “se transformar na outra”, porque todas 
evoluem para mielofibrose, hematopoiese 
extramedular e transformação em leucemia aguda. 
Classificação da OMS 
As quatro primeiras a seguir têm predileção 
para uma proliferação mieloide – granulócitos. As três 
últimas têm como marca a proliferação eritroide e 
megacariocítica. 
 
• Leucemia mieloide crônica: t (9;22) presente na 
maioria dos casos. 
• Leucemia neutrofílica crônica: t (15;19) 
• Leucemia eosinofílica crônica: del (PDGFR-α) 
Nas três últimas, não há alteração citogenética 
recorrente. Porém, existe uma mutação genética 
pontual muito frequente nelas, principalmente na 
policitemia vera, que é a mutação no JAK-2 (V617F). O 
JAK-2 é um segundo mensageiro intracelular, 
associado ao receptor de eritropoetina e de 
trombopoetina. Essa tradução de sinal consiste numa 
fosforilação de proteínas intracelulares, o que vai ativar 
determinados genes no núcleo da célula. Em 
precursores hematopoiéticos, vai fazer a célula se 
diferenciar em linhagem eritroide ou megacariocítica. 
Quando tem essa mutação V617F, o JAK-2 fica 
constitutivamente ativado. Então, mesmo na ausência 
de trombopoetina e eritropoetina, vai haver uma 
estimulação dos progenitores hematopoiéticos para 
células da linguagem eritrocítica e megacariocítica. Por 
conta de um feedback negativo, o fígado para de 
produzir eritropoietina. 
Prognóstico 
As primeiras são relativamente indolentes – as 
de cima tem sobrevida contada em anos, as de baixo, 
sobrevida de décadas, mesmo na ausência de 
tratamento. 
Trombocitose essencial 
Consiste no aumento acentuado de plaquetas, 
na ausência de estímulo fisiológico. O paciente tem 
trombocitemia persistente na ausência de fatores 
como deficiência de ferro, hemorragias entre outros. 
 
2 Louyse Jerônimo de Morais 
• Doença rara: 1 a 2 casos / 100 mil pessoas 
(predomínio em mulheres). A prevalência tende 
a aumentar com a idade, 
• JAK-2 (V617F) ~50% (resto: mutações CALR). 
O grande marco é a trombocitose > 450mil 
(pode ter macroplaquetas no esfregaço de sangue 
periférico, com índice de anisocitose plaquetária 
aumentada). Na maioria das vezes, é assintomática. 
Bioquímica sanguínea 
• Hipercalemia espúria = colocar o tubo no gelo, 
porque ele vai diminuir a liberação de potássio 
de dentro das plaquetas. 
Apesar disso, não tem repercussão 
eletrocardiográfica. Isso acontece porque quando colhe 
o sangue para a bioquímica, analisa-se o soro. Quando 
forma coágulo e as plaquetas entram em ação, elas 
degranulam e liberam potássio de dentro do seu 
interior. Se a quantidade de plaquetas for normal, não 
tem importância, mas se a pessoa tiver > 1 milhão de 
plaquetas, por exemplo, vai ter uma carga muito alta de 
potássio no soro. 
• Hipoxemia espúria = o paciente não tem clínica. 
A explicação é a mesma, porque o monte de 
plaquetas, ao coagular, ou na sua própria atividade 
metabólica basal na seringa, sua atividade consome o 
oxigênio presente na amostra. Se demorar para medir 
O2 na amostra, vai encontrar uma pO2 falsamente 
baixa. 
• Esplenomegalia: é pouco importante. 
Não há mielofibrose importante, então não tem 
muita hematopoiese extramedular. O baço tende a 
aumentar no decorrer da doença, mas dificilmente vai 
chamar muita atenção. 
• Diagnóstico diferencial: Policitemia Vera (PV), 
porque também pode ter produção aumentada 
de hemácias. 
Plaquetas muito altas (ex.: > 1 milhão/mm³) preveem 
trombose? Não. 
• Risco de trombose na TE: idade > 60 anos (mais 
aterosclerose), tabagismo. 
A trombocitopenia essencial aumenta o risco de 
hemorragia, porque pode levar a uma forma de doença 
de von Willebrand (DvW) adquirida – plaquetas com 
alto turnover adsorvem multímeros de alto peso 
molecular do fator de von Willebrand (VWF), fazendo ele 
ser mais rapidamente degradado. O VWF é degradado 
de forma acelerada, gerando uma deficiência dele se 
plaquetas muito elevadas. 
Tratamento 
• Redução de plaquetas (> 60 anos, leucócitos > 
11 mil, trombose prévia): hidroxiureia, 
anagrelida (inibidor de fosfodiesterase), INF-α. 
• Se sangramento, documentar com teste da 
ristocetina (ATB que estimula a atividade do 
VWF). 
• Evitar AAS, ácido épsilon caproico (AEAC) 
terapêutico (também na profilaxia 
perioperatória). – antifibrinolítico que pode ser 
suficiente para evitar sangramento, sem 
precisar dar o VWF. 
Policitemia vera (PV) 
É a neoplasia mieloproliferativa mais comum, 
com predomínio em mulheres e prevalência 
aumentando com a idade (pode aparecer também no 
adulto jovem). 
Ocorre elevação de hemácias, plaquetas e 
granulócitos na ausência de um estímulo fisiológico 
para tal. O grande marco hematológico da PV é a 
eritrocitose. 
• Etiologia: desconhecida 
o Alteração citogenética recorrente não 
existe, então o exame de cariótipo não 
é informativo nesses pacientes. 
o A mutação V617F no gene JAK-2 está 
presente em mais de 95% dos 
pacientes. 
Quadro clínico 
• Aumento de hemoblobina e hematócrito, 
podendo ter, também, trombocitose, 
leucocitose e esplenomegalia. Esta última 
ocorre quando há mielofibrose, em fases mais 
avançadas da doença. 
• Aumento da viscosidade sanguínea (>60% no 
hematócrito): causa alterações neurológicas, 
como zumbido, alterações visuais por hipóxia 
de células retinianas e ataque isquêmico 
transitório (principalmente se o paciente ficar 
desidratado); além disso, HAS sistólica, 
isquemia de extremidades e HDA. O volume 
circulante efetivo fica aumentado, o que 
sobrecarrega rins, pulmão e coração. 
• Pletora facial: vermelhão pelo excesso de 
hemácias. 
• Risco aumentado de HDA: aumento de 
basófilos, que secretam histamina, importante 
mediador que estimula a secreção ácida do 
estômago. 
• Trombofilia: síndrome de Budd-Chiari (mulher 
jovem). Antigamente, acreditava-se que era só 
 
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com trombocitose elevada. Hoje em dia, sabe-
se que a trombofilia está diretamente 
relacionada ao aumento da massa eritrocitária 
– a eritrocitose, ao tornar o sangue mais 
viscoso, predispõe trombose. 
o Pode ter trombose de órgãos 
abdominais, cérebro,retina, 
coronariana, mas a maioria que mata 
são tromboses venosas e de órgãos 
intrabdominais. 
o Síndrome de Budd-Chiari: trombose das 
veias supra-hepáticas. Um bloqueio à 
drenagem venosa do fígado causa 
hepatomegalia aguda, dolorosa, 
congestiva, ascite por hipertensão 
porta aguda, encefalopatia, icterícia, 
pode causar HDA por rotura de varizes. 
Mulheres na menacme que tenham Policitemia 
vera têm grandes chances de desenvolver Síndrome de 
Budd-Chiari. A PVERA é uma das principais etiologias 
dessa síndrome. 
Outras manifestações 
• Prurido “aquagênico”: manifestação exclusiva 
da PVERA, na vigência de eritrocitose. O 
paciente refere que começa a se coçar quando 
toma banho quente. É explicado pelo aumento 
da histamina produzida por basófilos, que é 
comum no contexto da PVERA. A água quente 
estimula degranulação aguda dos basófilos, 
que promove pico de histaminemia. 
• Eritromelagia: síndrome relacionada 
provavelmente ao aumento das plaquetas. Não 
se sabe exatamente a fisiopatologia, mas 
consiste de uma hiperativação do excesso de 
plaquetas em um contexto de aumento da 
viscosidade sanguínea. Caracteriza-se por 
surtos de eritema doloroso por vasodilatação 
periférica nas extremidades de mãos e pés. 
Mãos e pés vermelhos de repente, queimação 
associada por conta da vasodilatação 
acentuada, isquemia por estase sanguínea que 
gera hipóxia – paciente tem muita dor por 
causa disso. Alguns, inclusive, desenvolvem 
infartos digitais. 
Esse mesmo fenômeno pode acontecer na 
circulação retiniana, causando a chamada migrânea ou 
enxaqueca ocular. O paciente tem alterações visuais 
súbitas e pode ter cefaleia associada. 
• “Hipermetabolismo”: síndrome hipercatabólica, 
paciente pode desenvolver caquexia e gota 
(hiperuricemia). 
 
Eritromelagia: trata com salicilatos. 
 
Pode evoluir para cegueira, por infarto retiniano ou 
cerebral. 
Diagnóstico 
Elevação de hemoglobina e hematócrito 
• 1º passo: eritrocitose absoluta? 
o Hemácias marcadas com 51Cr 
▪ Normal: síndrome de Gaisbock 
(hemoconcentração) 
▪ Aumentado: seguir adiante. 
• 2º passo: dosar eritropoietina 
o Baixa: P. vera. 
▪ Nesse momento, deve-se 
documentar a presença de 
alguma mutação do JAK2. O 
mais comum é a V617F. Isso já 
fecha diagnóstico. 
o Aumentada: avaliar SaO2 
▪ Baixa: resposta fisiológica a 
uma hipoxemia crônica. Nessa 
situação, investigar cardio e 
pneumopatia. 
▪ Normal: hemoglobinopatia, TC 
“total” (EPO paraneoplásica – 
tumores em diferentes órgãos 
podem justificar isso). 
• Sítios de produção 
ectópica de EPO: 
carcinomas/cistos 
renais, hemangioma 
cerebelar, leiomioma 
uterino, hepatoma. 
 
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Caminho alternativo (hemácias 51Cr indisponível): 
SaO2 normal (≥ 92%) + JAK-2 (V617F) 
É obrigatório fazer aspirado/biópsia de medula 
óssea para fechar o diagnóstico? Não. Até pode fazer, 
para ter avaliação mais completa do paciente, 
principalmente se suspeitar de transformação blástica 
(pancitose se transformando de citopenia – falência 
medular). 
Na grande maioria dos casos, não existem 
alterações citogenéticas características e o exame é 
normal ou idêntico a qualquer outra síndrome 
mieloproliferativa. 
Tratamento 
• Flebotomias: objetivo de diminuir quantidade 
de células vermelhas circulantes e causar leve 
deficiência de ferro, porque isso vai lentificar a 
eritropoiese. Isso melhora hiperviscosidade 
sanguínea. 
o Homem: Hb ≤ 14 g/dl, Ht < 45%. 
o Mulher: Hb ≤ 12 g/dl, Ht < 42%. 
• P. VERA sintomática sem tratamento = 2 anos 
de sobrevida. Com tratamento = ultrapassa 10 
anos. 
E a trombocitose? 
A flebotomia não interfere no clone neoplásico 
e pode até estimular mais a produção de plaquetas. A 
trombocitose, no entanto, não é fator de risco para 
eventos trombóticos, a não ser que o paciente tenha 
um risco cardiovascular muito grande. Só trata se 
sangramento (DVWB adquirida). 
• Grande contagem plaquetária = alta taxa de 
degradação dos multímeros de VWF, sendo que 
a produção dele é normal. O paciente pode ter 
DVW adquirida, portanto. A pessoa pode 
sangrar por esse mecanismo. 
• Drogas: hidroxiureia (mielotóxica, ter cuidado), 
anagrelida (inibidor de fosfodiesterase), PEG-
IFN-α. 
• Terapia de estudo: ruxolitinib (inibidor JAK-2). 
A droga inibe a mutação do JAK-2, podendo ser 
usado em qualquer síndrome mieloproliferativa. Alguns 
estudos preliminares mostraram bons resultados, mas 
ainda não é o tratamento de escolha, porque ainda não 
foi adequadamente estudado. 
• Anticoagulação: somente de história de 
trombose ou fibrilação atrial. 
• Agentes alquilantes ou radioisótopos: aceleram 
transformação blástica da doença, causando 
leucemização. Não são mais usados. 
Mielofibrose primária 
• Antiga “metaplasia mieloide agnogênica” 
• Predomínio em homens idosos 
• Fibrose medular, esplenomegalia, 
hematopoiese extramedular 
O que sobressai, de maneira precoce inclusive, 
é o fenômeno de fibrose medular. Essa fibrose medular 
resultar em uma expulsão dos progenitores 
hematopoiéticos do microambiente da medula óssea. 
Então, a hematopoiese vai ser feita em outro local, o 
que explica a esplenomegalia dos pacientes. 
O baço torna-se o principal sítio de 
hematopoiese extramedular. Também ocorre no fígado, 
em linfonodos e em órgãos a distância. 
• Etiologia: desconhecida. 
• Alteração citogenética recorrente? Não. 
Nenhuma delas é característica da doença. 
Então, o cariótipo não ajuda a dar diagnóstico. 
o JAK-2 (V617F) ~50%, Mpl (gene do 
receptor de trombopoietina) ~5%, 
restante = CALR (gene da calreticulina). 
A JAK-2 não é determinante da P. Vera, porque 
também aparece na mielofibrose primária e em outras 
neoplasias mieloproliferativas. 
Quadro clínico 
• Esplenomegalia: grande marca da doença; o 
baço é onde ocorre a hematopoiese 
extramedular. Geralmente, esplenomegalia 
maciça (ponta do baço palpada na fossa ilíaca 
esquerda ou ultrapassa a linha média). 
• Assintomático ou junto com sudorese noturna, 
fadiga e/ou perda ponderal. São sintomas que 
refletem o estado hipercatabólicos. 
É frequente ocorrer fenômenos autoimunes. 
Alguns antígenos expressos por células 
hematopoiéticas ficam escondidos do sistema imune 
maduro. Quando a hematopoiese torna-se 
extramedular, começa a sensibilizar o sistema imune 
para os autoantígenos. Assim, marcadores sorológicos 
autoimunes aparecem no sangue dos pacientes. Isso 
faz síndrome autoinflamatória e de caquexia. 
• Anemia + leucócitos/plaquetas normais ou 
aumentados. 
A pancitopenia é mais frequente em fases 
avançadas da mielofibrose, quando a hematopoiese 
extramedular não dá mais conta. A anemia é explicada 
pelo hiperesplenismo, pois o baço grande sequestra 
muitas hemácias. 
 
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• Achado típico: leucoeritroblastose com 
dacriocitose – formas jovens de leucócitos e 
hemácias (hemácias nucleadas) são 
encontradas em sangue periférico. 
Não existe controle de qualidade das células 
produzidas a nível de baço. Podem ter até blastos de 
leucócitos no sangue do paciente. Dacriocitose são 
hemácias em lágrima, por lesão na membrana da 
hemácia, porque elas ficam muito tempo retidas no 
baço e também sofrem alterações quando passam por 
ele. 
Hematopoiese extramedular intensa!!! 
 
• Aspirado de medula óssea “seco”: quando 
coloca a agulha na medula óssea e tenta puxar 
o êmbolo, não vem material. Isso ocorre por 
conta da fibrose a nível da medula. 
• Radiografia do osso: osteoesclerose – 
densificação das trabéculas ósseas, por conta 
do processo fibroso cicatricial a nível da 
medula, que é acompanhada de inibição dos 
osteoclastos. 
• Biópsia de MO: aumento de fibras de reticulina 
e colágeno + hipercelularidade das três 
linhagens hematológicas. Essas células ficam 
restritas e em ilhas circundadas de muita 
fibrose. 
• Doença identificável na MO = mieloftise 
(mielofibrosesecundária). É um diagnóstico de 
exclusão. Então, sempre afastar outras 
doenças. 
Podem ocorrer fenômenos autoimunes, como: 
FAN positivo, fator reumatoide positivo, teste de 
coombs positivo (pode justificar anemia hemolítica 
autoimune nesses doentes), imunocomplexos 
circulantes. 
Prognóstico 
• Falência medular progressiva (transfusão-
dependente) 
A hematopoiese extramedular não é muito 
eficiente. Se anemia autoimune sobreposta, a 
quantidade de hemácias produzidas não ocorre de 
forma suficiente para compensar. 
Organomegalia crescente traz vários 
transtornos: saciedade precoce (caquexia), 
hipertensão porta (varizes de esôfago, ascite), 
hipertensão pulmonar, hipertensão intracraniana, 
tamponamento cardíaco, obstrução intestinal e 
ureteral, compressão da medula espinhal, nódulos 
cutâneos. 
Existe 10% de chance de evoluir para crise 
blástica, geralmente mieloide (LMA refratária). Por 
definição, é uma doença incurável. 
Tratamento 
• Prednisona + talidomida: imunossupressor + 
imunomodulador. 
• Focos de hematopoiese extramedular com 
sintoma de compressão: faz irradiação. 
• Ruxolitinib (inibidor JAK-2): não funciona em 
todo mundo, porque nem todos tem mutação 
do JAK-2. 
• Esplenectomia: paradoxalmente, totalmente 
proibida. Pode causar trombose mesentérica, 
hemorragia e transformação blástica. 
Alguns pacientes submetidos ao transplante 
alogênico em fases iniciais da doença = curativo. Não é 
rotina, pois a maioria é idosa e não tem tantos estudos. 
Em fases avançadas, a pessoa tem muitas doenças e 
não tem chance. 
• Transplante autólogo em pacientes mais velhos 
está sendo estudado.