Farmacocinética e Vias de Administração

Prévia do material em texto

Aula Aula 2: 2: FarmacocinéticaFarmacocinética
ProfaProfa. . FabianeFabiane HiratsukaHiratsuka Veiga de SouzaVeiga de Souza
fhveiga@unb.brfhveiga@unb.br
Farmacologia Básica Farmacologia Básica –– 2013/12013/1
Fármaco em uma 
forma farmacêutica
liberação
Partículas do fármaco nos 
fluidos corporais
dissolução
Fármaco em solução
degradação
absorção
Fígado
excreção
TGI
Compartimento central
livre  ligado
distribuição
Tecidos 
periféricos
Efeito farmacológico
excreção
biotransformação
Biofarmácia
Farmacodinâmica
Farmacocinética
TipoTipo de de açãoação dos dos MedicamentosMedicamentos
Ação local: quando o medicamento age no local onde é 
aplicado. 
Ex. Pomadas aplicadas na pele.
Ação sistêmica: quando o princípio ativo precisa alçancar a 
corrente sangüínea para chegar ao local de ação. 
Ex. Efeito de um analgésico para o alívio de dor de cabeça.
Vias de administraçãoVias de administração
São as estruturas orgânicas com as quais o fármaco toma 
contato para penetrar no organismo a fim de exercer seu efeito;
A escolha da via de administração do medicamento deve 
considerar o tipo de ação desejada, sua rapidez e a natureza 
do medicamento.
Vias de administraçãoVias de administração
Enterais
Oral
Bucal 
Sublingual
Retal
Parenterais
Cutânea
Respiratória
Conjuntival
Genitourinária
Intravenosa
Intramuscular
Subcutânea
Peridural
FUCHS, F.D. & WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 
3a ed. Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 2004.
Via Sublingual/Via Sublingual/BucalBucal
 Vantagens:
Absorção rápida
Estabilidade
Evita o efeito de primeira passagem
Desvantagens:
Pequenas quantidades
Sabor desagradável de algumas drogas
Inconveniente
Via OralVia Oral
 Vantagens
Conveniente – pode ser auto-administrado, indolor, facilidade 
para ingerir
Absorção – ocorre em toda a extensão do TGI
Barato – em relação às vias parenterais
 Desvantagens
Pode ocorrer a absorção de apenas parte da droga
Efeito de primeira passagem – drogas absorvidas oralmente 
são inicialmente transportadas para o fígado via veia porta
 Irritação da mucosa gástrica - náuseas e vômitos
Destruição das drogas pelo ácido gástrico e suco digestivo
Efeito lento para emergências
Sabor desagradável de algumas drogas
Não pode ser utilizada em pacientes inconscientes
Efeito de primeira passagemEfeito de primeira passagem
Oral
Sublingual
0
2
4
6
8
10
12
14
5 15 30 45 60 90 120
Time (min)
Is
os
or
bi
de
 C
on
c 
(n
g/
m
l)
Concentrações de isossorbida após a administração Concentrações de isossorbida após a administração 
de de 5 5 mg por via oral ou sublingualmg por via oral ou sublingual
Fonte: Assinder et al. J Pharm Sci 66:775, 1977.
 para pacientes inconscientes e crianças 
 em casos de náuseas ou vômitos 
 fácil controle em casos de intoxicação 
 absorção pode ser variável 
 drogas irritantes são contra-indicadas
Via Via RetalRetal
Vias parenteraisVias parenterais
 Intravenosa – administração dentro da veia
 Intramuscular - administração dentro do músculo
 Subcutânea - administração dentro do tecido subcutâneo
 Cutânea – administração através da pele, sem efração do
tegumento (efeito local)
 Transdérmica - administração através da pele, sem efração
do tegumento (efeito sistêmico)
 Respiratória - administração sobre a mucosa respiratória por
inalação oral ou nasal
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
IntravenosaIntravenosa
 Vantagens
 Fornece 100% de biodisponibilidade
 Dosagem precisa
 Início de ação do fármaco é muito rápido
 Podem ser administradas grandes quantidades
 Desvantagens
 Toxicidade (alcance rápido de altas concentrações)
 Necessário habilidade técnica
 Vantagens 
 Menos habilidade necessária para a administração
 Rápida absorção de drogas em solução aquosa
 Desvantagens
 Dor
 Variabilidade na biodisponibilidade
 Drogas podem precipitar no local da administração
IntramuscularIntramuscular
 Vantagens
 Absorção lenta e constante
 Não precisa de muita habilidade
 Desvantagens
 Absorção limitada pelo fluxo sanguíneo
 Pequenos volumes
 Variabilidade na biodisponibilidade
SubcutâneaSubcutânea
Raquidiana ou intraRaquidiana ou intra--tecal ou subaracnóideatecal ou subaracnóidea
 Baseia-se na administração de 
fármacos diretamente no líquor.
 Suas principais vantagens são 
início rápido de ação (curta 
latência) e boa intensidade de 
bloqueio sensitivo e motor. 
 Possíveis desvantagens são a 
maior ocorrência de cefaléia e a 
limitada duração da anestesia 
quando utilizado técnica sem a 
colocação de catéteres (o mais 
comum).
Peridural, epidural ou extraduralPeridural, epidural ou extradural
 Baseia-se na administração de fármacos no espaço peridural.
Peridural, epidural ou extraduralPeridural, epidural ou extradural
 As principais possíveis vantagens são a menor incidência 
de cefaléia quando comparado à raquianestesia, possibilidade 
de realização de bloqueios mais restritos à faixas de 
dermátomos e maior facilidade de realização de técnicas com 
utilização de catéteres (contínua). 
 Como desvantagens temos uma latência maior, uma menor 
intensidade de bloqueio e a maior possibilidade de toxicidade 
por anestésico local já que é utilizado volumes cerca de dez 
vezes maiores que os utilizados na raquianestesia.
Para agentes gasosos e voláteis
Para efeitos locais ou sistêmicos
Rápido início de ação
a. grande área de superfície
b. alto fluxo sanguíneo
InalaçãoInalação
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Forma FarmacêuticaForma Farmacêutica
É uma apresentação farmacêutica específica que contém o
fármaco geralmente em associação com adjuvantes.
Medicamentos dispostos para o uso imediato, resultante da
mistura de substâncias adequadas para determinadas
finalidades terapêuticas.
De acordo com a forma farmacêutica, têm-se a via de
administração adequada.
FormasFormas FarmacêuticasFarmacêuticas
Líquidas Sólidas Semissólidas Outras
Solução oral Cápsula Pomada Adesivo transdérmico
Solução tópica Comprimido Pasta Implante
Solução 
oftálmica Pastilha Creme 
Dispositivo
intraoral de lib. 
prolongada
Solução 
injetável Pílula Gel
Goma de 
mascar
Suspensão oral Pó Unguento Gás
Xarope Supositório Óvulo
FUCHS, F.D. & WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 
3a ed. Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 2004.
Representação esquemática dos processos farmacocinéticosRepresentação esquemática dos processos farmacocinéticos
• Absorção
• Distribuição
• Metabolismo
• Excreção
Transporte de fármacos através das Transporte de fármacos através das 
membranas biológicasmembranas biológicas
Membrana plasmáticaMembrana plasmática
Estrutura de uma membrana de acordo com o modelo do 
mosaico fluido proposto por Singer e Nicolson em 1972.
Movimentos transmembranaresMovimentos transmembranares
 Difusão simples através de lipídios
 Difusão através de poros aquosos
 Transporte mediado por carreadores
 Difusão facilitada
 Transporte ativo
 Pinocitose
Movimentos transmembranares na parede intestinalMovimentos transmembranares na parede intestinal
Hamalainen MD & Frostell-Karlsson A. DDT: Technologies 1:397-405, 2004.
Difusão simples através de lipídiosDifusão simples através de lipídios
Solubilidade
Grau de ionização
pH e partição do pH
95% das drogas comerciais são primariamente 
absorvidas por difusão passiva
Reação de ionizaçãoReação de ionização
A espécie ionizada BH+ ou R- possui lipossolubilidade baixa;
Em geral, a espécie não carregada é lipossolúvel o suficiente 
para atravessar a membrana.
Ionização de ácidos e bases fracasIonização de ácidos e bases fracas
C12H11CIN3NH3+ C12H11CIN3NH2 + H+
Cátion de Pirimetamina Próton
Pirimetamina neutra
C8H7O2COOH C8H7O2COO- + H+
Aspirina Ânion de Próton
neutraaspirina
pH e pH e pKpK
pH: medida da concentração de íons hidrogênio
pK: constante de dissociação: O valor de pK revela em qual pH 
um composto encontra-se no equilíbrio, ou seja metade das 
moléculas ionizadas e metade não-ionizadas.
pkpk: : constanteconstante de de dissociaçãodissociação
BalançoBalanço de de ácidosácidos e bases e bases emem pH pH baixobaixo
BalançoBalanço de de ácidosácidos e bases e bases emem pH altopH alto
Equação de HendersonEquação de Henderson--HasselbachHasselbach
Permite calcular a proporção de moléculas 
ionizadas/não-ionizadas em cada pH
Transporte mediado por carreadores Transporte mediado por carreadores 
Difusão facilitada
Transporte ativo
Importante no túbulo renal, trato 
biliar, barreira hematoencefálica 
e trato gastrintestinal
Velocidade de transporte através de membranas lipídicas: Velocidade de transporte através de membranas lipídicas: 
difusão passiva x transporte mediado por carreadordifusão passiva x transporte mediado por carreador
Kenakin, TP. A pharmacology primer: theory, applications, and methods. 3ª ed. 2009
PinocitosePinocitose
Transporte vesicular
Endocitose mediada 
por receptores
Representação esquemática dos processos farmacocinéticosRepresentação esquemática dos processos farmacocinéticos
•• AbsorçãoAbsorção
• Distribuição
• Metabolismo
• Excreção
DefiniçõesDefinições
Absorção: passagem de uma substância de seu local de 
administração até a corrente sangüínea.
Biodisponibilidade: relaciona-se com a proporção da substância 
que alcança a circulação sistêmica após a administração de 
determinada dose.
Fatores que influenciam a Fatores que influenciam a 
absorção dos fármacosabsorção dos fármacos
Fatores que influenciam a absorção de fármacosFatores que influenciam a absorção de fármacos
Fatores Maior absorção Menor absorção
Dose Maior Menor
Peso molecular Pequeno Grande
Solubilidade Lipossolubilidade Hidrossolubilidade
Ionização Forma não-ionizada Forma ionizada
Forma farmacêutica Líquida Sólida
Dissolução formas sólidas Grande Pequena
pH local ácido Ácidos fracos Bases fracas
pH local alcalino Bases fracas Ácidos fracos
Área absortiva Grande Pequena
Espessura memb. 
absortiva Menor Maior
Circulação local Grande Pequena
Fonte: Pretis et al, 1988 J. Clin. Pharmacol. 25, 387-396
Variação no pH gástrico e intestinalVariação no pH gástrico e intestinal
Fonte: Meldrum SJ, et al. Br Med J. 1972;2:104-6.
Fonte: Pretis et al, 1988 J. Clin. Pharmacol. 25, 387-396
Propriedades do trato gastrintestinal relevantes para Propriedades do trato gastrintestinal relevantes para 
a absorção de fármacosa absorção de fármacos
Fonte: Avdeef A. Absorption and drug development : solubility, 
permeability, and charge state. 2003, 308 p.
Fonte: Pretis et al, 1988 J. Clin. Pharmacol. 25, 387-396
Variação na concentração de acetaminofenoVariação na concentração de acetaminofeno
Fonte: Prescott LF. Med Clin N Am 1974;42:907-16.
Efeito do volume de Efeito do volume de 
água ingerido sobre água ingerido sobre 
a absorção oral de a absorção oral de 
fármacosfármacos
Fonte: Shargel L, Yu ABC. 
Applied Biopharmaceutics 
and Pharmacokinetics, 4th
edition, 1999, p. 119.
Perfil cinético da concentração plasmática de 3 Perfil cinético da concentração plasmática de 3 
diferentes preparações administradas pela via oraldiferentes preparações administradas pela via oral
Representação esquemática dos processos farmacocinéticosRepresentação esquemática dos processos farmacocinéticos
• Absorção
• Distribuição
• Metabolismo
• Excreção
DefiniçãoDefinição
Distribuição: transporte do fármaco pelo sangue e outros 
fluidos a todos os tecidos do corpo.
Como podemos medir a distribuição de um fármaco?Como podemos medir a distribuição de um fármaco?
Volume aparente de distribuição (Vd) 
Volume de distribuição para alguns fármacos
Fármaco Vd (L) 
cocaína 140
clonazepam 210
amitriptilina 1050
amiodarona ~5000
Vd =
quantidade do fármaco no corpo
concentração plasmática do fármaco
Qual o volume de água no
beaker?
ãoconcentraç
quantidadeVolume 
L1
mg/L 10
mg 10 Volume 
Volume aparente de distribuição (VVolume aparente de distribuição (Vdd)) 
Qual o volume de água no
beaker?
ãoconcentraç
quantidadeVolume 
Volume aparente de distribuição (VVolume aparente de distribuição (Vdd)) 
L
Lmg
mg 10
/1
10 Volume 
Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que os 
fármacos possuem grandes concentrações teciduais, em 
comparação com a concentração plasmática e vice-versa.
Influência do VInfluência do Vdd sobre a meiasobre a meia--vida de vida de 
eliminaçãoeliminação (t(t11//22) para fármacos com valores ) para fármacos com valores 
de eliminação (clearance) semelhantesde eliminação (clearance) semelhantes
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Fatores que influenciam a distribuição de fármacosFatores que influenciam a distribuição de fármacos
fluxo sangüíneo tecidual
ligação a proteínas plasmáticas
ligação no interior dos compartimentos
permeabilidade do fármaco através das barreiras 
teciduais
partição do pH
partição lipídio:água
Taxa de perfusão sanguínea em vários órgãos e tecidos 
(homem adulto, 70 kg)
FluxoFluxo sangüíneosangüíneo tecidualtecidual
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
PermeabilidadePermeabilidade do do fármacofármaco atravésatravés das das barreirasbarreiras
teciduaisteciduais
Principais proteínas de ligação:
 albumina plasmática (drogas ácidas, ex. ácido 
acetilsalicílico, varfarina, fenilbutazona) 
 alpha-1 glicoproteína ácida (drogas básicas, ex. 
amitriptilina, eritromicina, lidocaína).
•Fatores que influenciam a ligação: 
 concentração do fármaco livre
 afinidade pelos sítios de ligação
 concentração da proteína transportadora
LLigação de fármacos às proteínas plasmáticasigação de fármacos às proteínas plasmáticas
LLigação de fármacos às proteínas plasmáticasigação de fármacos às proteínas plasmáticas
Deslocamento Deslocamento de fármacos ligados às proteínas de fármacos ligados às proteínas 
plasmáticas por outros fármacosplasmáticas por outros fármacos
Fármaco 
deslocado Fármaco deslocador
Conseqüências 
clínicas possíveis
Varfarina
Clofibrato, ácido mefenâmico
ácido nalidíxico, fenilbutazona
Hipotrombinemia 
excessiva
Tolbutamida Fenilbutazona, sulfafenazol Hipoglicemia
Reações adversas à fenitoína 
relacionadas à concentração de 
albumina sérica
0
2
4
6
8
10
12
14
<2.5 2.5-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 >3.9
Serum albumin (g/dl)
%
 o
f p
ts
 w
ith
 a
dv
er
se
 
re
ac
tio
ns
Fonte: Boston Collaborative Drug Surveilliance Program.
Clin Pharmacol Ther 14:529-532, 1973.
Barreira Hematoencefálica (BHE)Barreira Hematoencefálica (BHE)
Consiste em uma camada 
contínua de células endoteliais 
unidas por junções estreitas
A permeabilidade da BHE pode 
ser alterada pela inflamação
BarreiraBarreira placentáriaplacentária
Fármacos administrados à mãe alcançam a circulação fetal;
A glicoproteína P se encontra na placenta para limitar a 
exposição fetal a substâncias potencialmente tóxicas.
Concentração maternal e fetal de tubocurarinaConcentração maternal e fetal de tubocurarina
e tiopental após administração IV nas mãese tiopental após administração IV nas mães
Tempo
5
6 
9
11
Tubocurarina
Maternal Fetal
3.0 0.0
3.2 0.0
1.1 0.1
2.1 0.1
Tiopental
Maternal Fetal
8.5 5.5
8.0 3.5
4.8 2.5
2.0 1.2
Data from: Cohen EN. Anesth Analg 41:122, 1962.
Acúmulo de fármacos nos tecidosAcúmulo de fármacos nos tecidos
Fármacos lipossolúveis armazenam-se na gordura corporal. 
Ex. tiopental e inseticidas clorados;
Significativos para pessoas obesas em que o conteúdo de 
gorduras pode alcançar 50% do peso corporal;
Metais pesados como mercúrio e bismuto fixam-se no baço, 
rim e fígado;
Tetraciclina e chumbo acumulam-se no tecido ósseo e dentes.
AulaAula práticaprática: : Vias de administraçãoVias de administração
Objetivos:1. Demonstrar o efeito sedativo do midazolam, 
administrado por diferentes vias, sobre tono postural, 
respiração e reflexos do coelho;
2. Verificar os diversos tempos de latência, condicionados 
pelo uso de diferentes vias de administração.
Droga utilizada: midazolam (benzodiazepínico) 
Roteiro experimental:
Administração intravenosa de midazolam, 2mg/kg
Administração intramuscular de midazolam, 2mg/kg;
Administração subcutânea de midazolam, 2mg/kg;
Administração oral de midazolam, 2mg/kg;
Administração retal de midazolam, 2mg/kg;
Administração intraperitoneal de midazolam, 2mg/kg.
AulaAula práticaprática: : Vias de administraçãoVias de administração
Resultados:
AulaAula práticaprática: : Vias de administraçãoVias de administração
Via Resposta após 2 min Resposta após 15 min
iv diminui reflexo palpebral erespiração sonolência
im perda de tono postural diminui reflexo palpebral
sc aumento da respiração respiração acelerada
oral perda de tono postural mantém o tono
retal sonolência sonolência
ip diminui movimentos e respiração perda de tono postural
Discutir o efeito do midazolam administrado pelas diferentes 
vias; 
Desenhe um gráfico de concentração versus tempo para o 
midazolam administrado nas diferentes vias.
AulaAula práticaprática: : Vias de administraçãoVias de administração