Farmacodinâmica: Estudo dos efeitos dos fármacos

Prévia do material em texto

FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
ProfaProfa. . FabianeFabiane HiratsukaHiratsuka Veiga de SouzaVeiga de Souza
fhveiga@unb.brfhveiga@unb.br
Farmacodinâmica
Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e 
seus mecanismos de ação
Receptores farmacológicos
A maioria dos fármaco produz suas
ações por interagir com
componentes do organismo.
Em 1909, Paul Ehrlich criou o
termo receptor para descrever a
especificidade da ação das drogas.
Receptores
Moléculas alvo por meio das quais mediadores
fisiológicos solúveis produzem seus efeitos.
Ex: receptor para acetilcolina, receptor para estrogênio, 
receptor para hormônio do crescimento, etc.
 A identificação dos receptores para fármacos, hormônios e
neurotransmissores iniciou-se na década de 60, com o uso de
compostos marcados radioativamente (ligantes) que ligavam-
se com alta afinidade aos sítios alvos.
 Técnicas de biologia molecular e bioquímica têm levado à
purificação e clonagem molecular de centenas de genes
específicos para os receptores.
Receptores farmacológicos
Sítios de ação de fármacos
Protéicos:
 Receptores para hormônios, NTs, etc;
 Canais iônicos;
 Enzimas;
 Proteínas transportadoras;
Não-protéicos:
 Ácidos nucléicos;
 Constituintes da parede celular, etc.
Receptores farmacológicos
 Independente de como são administrados, os fármacos
interagem com diferentes proteínas, lipídios, carboidratos, e
outras substâncias no organismo, entretanto, apenas algumas
dessas interações promovem efeito.
 Um sítio de ligação não-específico é definido como um
componente no qual o fármaco se liga sem promover efeito.
 Se a ligação ocorrer com um componente que promova
efeito na célula ou no organismo, esse componente é chamado
de receptor e a ligação é dita específica.
Especificidade
Os receptores asseguram fidelidade na
comunicação pretendida por só responderem à
molécula sinalizadora específica ou a moléculas
com estrutura química muito relacionada (como os
fármacos com o formato necessário).
 A ligação das drogas aos seus receptores pode envolver
todos os tipos de interações conhecidas: iônica, ponte de
hidrogênio, hidrofóbica, interação de Van der Waals e ligação
covalente.
 A maioria das interações droga-receptor envolve ligações
fracas múltiplas.
 As ligações covalentes necessitam de energia considerável
para se romper, sendo praticamente irreversíveis e
prolongando a duração da ação do fármaco.
 As ligações iônicas também são fortes, mas podem ser
revertidas por alterações no pH.
Relação entre estrutura e atividade
Afinidade
Força da interação entre o fármaco e o receptor determinada
pela estrutura química da substância;
Sendo assim, pequenas alterações na molécula do fármaco
podem provocar alterações significativas em suas
propriedades farmacológicas em decorrência da alteração de 
afinidade por um ou mais receptores;
A afinidade pode ser medida por sua constante de dissociação
(Kd).
A droga e o receptor 
precisam apresentar
complementariedade
molecular em seus
grupos de ligação. 
Receptores interagem de modo seletivo com isômeros ópticos
de um fármaco. Por exemplo: a levo-norepinefrina é 100 vezes
mais potente do que a dextro-norepinefrina.
Em alguns casos, somente um isômero se ligará ao receptor
(ex., dextrometorfano, ao contrário do isômero L, não apresenta
propriedades analgésicas e aditivas e não age através dos
receptores opióides).
Um enantiômero de um par de fármacos com freqüência se
liga mais avidamente (apresenta maior afinidade) ao receptor
do que o outro enantiômero. Como a única diferença entre
eles é a estrutura estereoquímica, o formato tridimensional da
molécula é uma característica crucial na afinidade de ligação.
Exemplos de estereosseletividade
 d- e L-hiosciamina, das quais somente a forma L é ativa
como bloqueador de receptor muscarínico;
 Somente o isômero L da morfina tem atividade analgésica,
embora ambos os isômeros atuem como antitussígenos;
 Somente o isômero L da noradrenalina eleva a pressão
arterial.
 d-anfetamina é estimulante do CNS mais efetivo que a L-
anfetamina, mas são equipotentes para produzir
alucinações.
Agonistas: fármacos que se ligam a receptores
fisiológicos e simulam efeitos de compostos
reguladores endógenos;
Agonista total: droga com eficácia suficiente para
promover a resposta máxima do tecido.
Interações Fármaco-Receptor
Interações Fármaco-Receptor
Agonista Parcial: droga com nível
intermediário de eficácia, de
forma que mesmo quando 100%
dos receptores estão ocupados,
a resposta tecidual é submáxima;
A incapacidade de um agonista
parcial produzir a resposta
máxima não é decorrente de
afinidade reduzida pelo receptor,
pois agonistas parciais inibem
competitivamente respostas
produzidas por agonistas totais.
Afinidade: tendência do fármaco de se ligar ao receptor
Eficácia: capacidade de uma vez ligado, ativar o receptor.
Agonistas apresentam alta eficácia e antagonistas, 
eficácia zero.
Eficácia
Potência
A e B são agonistas 
totais, enquanto C é 
um agonista parcial.
Notem a dissociação 
de potência e eficácia: 
C é mais potente que 
B, mas B é mais eficaz 
que C.
Antagonistas: fármacos que se ligam ao receptor sem
causar ativação, mas produzem efeito por inibirem a ação
dos agonistas.
Interações Fármaco-Receptor
Interações Fármaco-Receptor
Antagonista competitivo reversível
- liga-se no mesmo sítio de 
ligação do agonista;
- inibição pode ser superada
pelo aumento na
concentração do agonista
(reversível);
- não se reduz a resposta
máxima;
- utilizados clinicamente.
Exemplo: Prazosin nos
receptores adrenérgicos
Agonist Agonist + 
Antagonist
EC50A EC50B
Antagonismo competitivo reversível
Caracteriza-se pelo desvio
da curva de concentração
para a direita, sem alterar a 
inclinação ou o efeito
máximo;
Em presença do antagonista
competitivo reversível a 
resposta máxima ocorre em
concentração mais elevada
do agonista (afeta a potência
do agonista).
Antagonismo competitivo irreversível
- liga-se no mesmo sítio de ligação do agonista;
- o antagonista contém grupo reativo que forma ligações
covalentes com o receptor  o antagonista se dissocia de 
forma lenta ou nem se dissocia;
- a inibição não pode ser superada pelo aumento na
concentração do agonista (irreversível);
- respostas máximas são reduzidas;
- a curva dose-resposta do agonista será deslocada para a 
direita;
- ferramenta experimental.
Exemplo: fenoxibenzamina em receptores alpha-adrenérgicos
Antagonismo competitivo irreversível
Antagonista não-competitivo
Não se liga no mesmo sítio do agonista;
Pode se ligar em um sítio alostérico ou bloquear algum
ponto da seqüência de eventos desencadeada por um
agonista;
A inibição não pode ser superada com o aumento na
concentração do agonista (irreversível);
A resposta máxima é reduzida;
A curva dose-resposta do agonista será deslocada para a
direita (redução do efeito).
Antagonista não-competitivo
Exemplo 1: agmatina em receptores nicotínicos;
Exemplo 2: fenciclidina (PCP) bloqueia o fluxo de cálcio através
do canal do receptor NMDA. Ela se liga em um sítio dentro do 
canal aberto.
Agonist
Agonist + 
Antagonist
Antagonismo entre Fármacos
Químico: quando 2 substâncias se combinam em solução e
a atividade da droga é perdida (ex: dimercaprol (agente
quelante) x metais pesados) ;
Farmacocinético: uma substância reduz a concentração da
outra no sítio de ação (ex: fenobarbital e varfarina) ;
Fisiológico: ocorre quando a ação de 2 agonistas, atuando
em 2 receptores diferentes possuem ações opostas (ex:
histamina em receptor H1 causa broncoconstrição e
adrenalina em receptores beta2 causa broncodilatação) .
Interações Fármaco-Receptor
Agonistas Inversos (antagonistas negativos): fármacos que
estabilizam o receptor em sua conformação inativa.
Importante apenas em situações nas quais os receptores
demonstram atividade constitutiva.
Exemplos:
Tipo 1: Cimetidina (receptor H2)
Tipo 2: Galamina (receptor M1)
Tipo 3: beta-carbolinas(receptor GABAa)
Diferentes sítios de interação dos agonistas inversos
Ligação fármaco-receptor
Ligação fármaco-receptor
Receptores de reserva
Nem todos os receptores
precisam ser ocupados para
promoverem o efeito máximo de 
um tecido, receptores de reserva
existem para fornecer uma
margem de segurança.
Na junção neuromuscular há
cerca de 20.000 receptores para
a acetilcolina, dos quais 1/4 a 1/2 
podem ser bloqueados sem
afetar a resposta máxima do 
músculo.
Dessensibilização e Taquifilaxia
Termos usados para descrever a redução gradual do efeito
de um fármaco quando ele é administrado de maneira
contínua ou repetida.
Tolerância: diminuição mais lenta, que leva dias ou
semanas para se desenvolver.
Resistência: usada para descrever a perda de eficácia de
fármacos antimicrobianos ou antitumorais.
Mecanismos de Dessensibilização e Taquifilaxia
Alteração nos receptores
Perda de receptores
Depleção de mediadores
Aumento na degradação metabólica do fármaco
Adaptação fisiológica
Extrusão ativa do fármaco das células
Neurotransmissores (NTs) 
liberados pela célula pré-
sináptica difundem-se 
~20-40 nm na fenda e 
ligam-se a receptores
específicos na célula pós-
sináptica. 
Receptores para NTs
Quando um fármaco se liga a um receptor na membrana
celular, o sinal do fármaco extracelular precisa passar aos
processos fisiológicos intracelulares, isto é precisa ser
convertido (transduzido) a uma mensagem intracelular,
processo denominado transdução de sinal, que ocorre por
meio de vários mecanismos.
O efeito de um fármaco depende dos seus receptores, das
vias de transdução as quais está acoplado, do nível de
expressão dos receptores nas células e da capacidade celular
de resposta.
Acoplamento fármaco-receptor
O sinal extracelular é 
transmitido do receptor para 
uma molécula sinalizadora 
intracelular. Então, de uma 
molécula intracelular para 
outra em uma cascata 
sinalizadora.
Ocorre a amplificação do 
sinal.
Superfamílias de Receptores
• Canais iônicos regulados por ligantes
• Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) 
• Receptores enzimáticos
• Receptores nucleares
Canais iônicos regulados por ligantes
 Proteínas com subunidades múltiplas, contendo
domínios transmembranares
 Transmissão sináptica rápida (milissegundos) 
 Seletividade iônica (ex. cátions X ânions) 
Exemplos:
 nAChR, GABAA, glicina, 5-HT3
 receptores do glutamato
Características gerais dos receptores ionotrópicos
 Acetilcolina é o agonista endógeno. A nicotina também se
liga ao receptor e abre o canal iônico.
 O nAChR tem 5 subunidades.
 O nAChR da junção neuromuscular tem quatro subunidades
diferentes (2). O receptor do gânglio autônomo contém
apenas duas subunidades diferentes (2, 3).
 Cada subunidade forma parte do poro central de condução
de íons.
Receptor nicotínico da acetilcolina (nAChR) 
Representação em 
3D do nAChR.
Há dois sítios de ligação para a ACh no domínio extracelular 
do receptor.
Ligação da acetilcolina ao receptor
Três anéis de aminoácidos carregados negativamente formam 
o poro. Isto faz com que somente cátions atravessem o canal.
Estrutura típica de uma subunidade do 
receptor da glicina, nAChR ou GABAA
Cada subunidade consiste de 
cerca de 450-500 
aminoácidos (40-65 kDa).
Domínio de ligação 
extracelular para o NT.
Quatro domínios 
transmembrares compostos 
predominantemente de 
aminoácidos hidrofóbicos.
Subunidades dos receptores GABA e Glicina
GABA Glicina
�  6 subunidades
�  - 3 subunidades
�  - 3 subunidades
�  - 1 subunidade
�  - 1 subunidade
�  - 1 subunidade
�  - 1 subunidade
�  - 3 subunidades
�  - 4 subunidades
�  - 1 subunidade
As composições de subunidades dos receptores 
determinam seus perfis farmacológicos
Sensibilidades do 
receptor GABAA a 
estes compostos são 
determinadas pela 
composição das 
subunidades.
Moduladores da função do receptor GABAA 
GABA
Picrotoxina
Zn e 
outros 
íons Anestésicos 
voláteis
Barbitúricos
Álcool
Neuroesteróides
Benzodiazepínicos
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2003/
Enquanto você está lendo
este slide, um número
enorme de canais iônicos
está se abrindo e fechando
em seu cérebro, na ordem de 
1,000,000,000,000,000 
(1015). A quantidade de íons
movendo-se nos canais
neste momento corresponde
a uma pitada de sal. 
Canais iônicos
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2003/illpres/salt.html
Receptores acoplados à proteína G (GPCRS) 
A ligação do neurotransmissor promove uma alteração
conformacional no receptor, resultando na aquisição de 
uma alta afinidade pela proteína G e, na produção de 
metabólitos intracelulares. 
As respostas ocorrem na escala de segundos.
Receptores metabotrópicos
Grande família de receptores, 
produtos de genes diferentes.
Cada receptor contém 7 
domínios transmembrana.
Neurotransmissores ligam-se 
no lado extracelular do 
receptor.
Proteínas G ligam-se em
regiões intracelulares do 
GPCR.
A ligação do neurotransmissor
aumenta a afinidade pela
proteína G.
GPCRs
Domínio de 
ligação ao 
agonista
Domínio de ligação à Prot. G
GPCRs
Proteína G mediando efeito de um agonista
Proteínas G, 2 mensageiros e efeitos
Enzimas efetoras reguladas pelas proteínas G
Adenilato ciclase
Fosfolipases C
Adenilato ciclases e AMPc como 2°mensageiro
Adenilato ciclases, fixadas na membrana celular catalizam a
síntese de AMPc a partir do ATP.
Há pelo menos 9 formas de adenilato ciclases. Todas são
estimuladas pela Gsa, mas diferem nas sensibilidades a
inibição pela Gia.
AMPc atua pela ativação da proteína quinase dependente
de AMPc (protein kinase A; PKA), que pode fosforilar outras
proteínas em resíduos específicos de serina ou treonina.
Enzimas efetoras reguladas pelas proteínas G
Adenilato ciclase
Fosfolipase C e fosfolipídeos como 2°mensageiros
Membros da família Gq transduzem sinais entre os GPCRs e
enzimas conhecidas como fosfolipases C.
Estas enzimas utilizam fosfolipídeos como substratos.
A ocupação do GPCR pelo ligante ativa a Gq. A subunidade
Gq liga-se a fosfolipase na superfície interna da membrana
celular.
A fosfolipase ativada rapidamente quebra o constituinte da
membrana celular fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) em inositol
trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). IP3 e DAG atuam como
2° mensageiros.
Evolução do conhecimento sobre as vias de transdução de sinal
Evolução do conhecimento sobre as vias de transdução de sinal
Algumas proteínas G são alvos de toxinas
A subunidade Gsa é modificada pela toxina da cólera, que
age inativando a atividade GTPásica da proteína Gs. Isto
resulta em ativação persistente da Gs. No intestino isto
leva a elevações nos níveis de AMPc, fazendo com que as
células secretem grande quantidade de água, resultando em
diarréia.
A toxina pertussis age sobre as subunidades Gi e G0,
prevenindo suas ativações pelos GPCRs. Com a redução
das ações inibitórias da Gi sobre a adenilato ciclase, os
níveis de AMPc se elevam, causando a tosse característica.
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1994/
Toxina da cólera
A bactéria descoberta por Robert 
Koch em 1884, pode ser atacada 
por antibióticos, mas a doença é 
causada por uma toxina bacteriana, 
que ativa irreversivelmente as 
proteínas G das células epiteliais 
do intestino. Isto resulta em perda 
de água e sais. 
Dos achados de Koch em 1884, 
demorou cerca de 100 anos até 
que os pesquisadores 
descobrissem a real causa da 
doença, o efeito da toxina 
bacteriana sobre as proteínas G.
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1994/
A toxina atua como uma enzima 
que ativa a proteína G, que não 
permite que ela se desative.
A proteína G ativada altera a função 
das células epiteliais do intestino, 
causando enorme perda de água. 
Há dois mecanismos principais que limitam a ação dos
agonistas sobre os GPCRs:
• Dessensibilização – diminuição da interação entre o
receptor e a proteína G. Ocorrepor fosforilação dos
resíduos de serina e treonina nos GPCRs, por quinases
intracelulares específicas.
• Infra-regulação (down-regulation) – exposição
prolongada ao agonista leva a internalização dos
receptores da membrana celular, diminuindo o número
de GPCRs que interagem com as proteínas G.
Quando um GPCR é estimulado por um agonista, o efeito
geralmente é de duração limitada.
Receptores enzimáticos
Mecanismo de ativação do receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGF) 
• Receptores com atividade enzimática intrínseca;
• Também chamados de receptores ligados a tirosina
quinase;
• Possuem domínio de união ao ligante extracelular, um 
segmento transmembrana e um domínio tirosina-
quinase intracelular;
• Efeitos lentos (horas) e decorrentes da fosforilação de 
várias proteínas efetoras
Exemplos:
receptores da insulina, fatores de crescimento.
Características gerais dos receptores enzimáticos
Receptores enzimáticos
Muito semelhantes aos receptores ligados a tirosina
quinase;
Entretanto não possuem atividade enzimática
intrínseca, mas têm locais de ancoragem onde as 
enzimas tirosina-quinases se ligam.
Receptores de citocinas
Receptores enzimáticos
Receptores enzimáticos
Receptores enzimáticos
Receptores intracelulares/nucleares
• São encontrados no citosol, onde se acoplam ao seu
ligante e se translocam para o núcleo;
• Os ligantes precisam ser altamente hidrofóbicos para
atravessarem a membrana facilmente;
• Estimulam a transcrição de genes selecionados, com 
consequente produção de proteínas;
• Efeitos lentos (horas).
Exemplos:
Receptores para esteróides (progesterona, 
testosterona, glicocorticóides...) 
Receptores intracelulares/nucleares