Neurotransmissão Colinérgica

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Sistema Nervoso Autônomo 
Parassimpático e 
Neurotransmissão Colinérgica
Farmacologia Básica
Profª Mani Funez
Sympathetic
Colinergic Neurotransmission
Sistema Nervoso Autônomo
�(Divisão) Estudo anatômico;
�(Divisão) Estudo da neuroquímica: mediadores químicos, receptores, 
mecanismos de transdução de sinal;
�(Divisão) Estudo funcional: efeitos biológicos e funções que podem ser 
moduladas por fármacos.
Parassimpático
Simpático
Sistema Nervoso Motor Somático
Neurotr. 
ColinérgicaNeurotr. 
Adrenérgica
Sistema Nervoso Autônomo
�(Divisão) Estudo anatômico;
�(Divisão) Estudo da neuroquímica: mediadores químicos, receptores, 
mecanismos de transdução de sinal;
�(Divisão) Estudo funcional: efeitos biológicos e funções que podem ser 
moduladas por fármacos.
Parassimpático
Simpático
Sistema Nervoso Motor Somático
Neurotr. 
ColinérgicaNeurotr. 
Adrenérgica
Transmissão Colinérgica
Grupo amônio quaternário
Grupo éster suscetível à 
hidrólise pela 
colinesterase
acetiltransferase
Efeitos Muscarínicos e Nicotínicos da Ach
Experimento de Dale, 1914
Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936
�Estrutura pentamérica: subunidades α β γ δ ε;
�Canais iônicos controlados por ligante;
�Permeável a cátions (Na+, K+);
�Musculares, ganglionares e SNC.
�Receptores acoplados à proteína G;
�Cinco subtipos: M1-M5;
�M1-M3-M5: acoplados Gq, via fosfatos de inositol;
�M2-M4 acoplados Gi, via adenilil-ciclase;
�Neurais (M1), Cardíacos (M2), Glandulares/Múculo Liso 
(M3), SNC (M4-M5). 
Transmissão Colinérgica e 
Fármacos
?
X
Fármacos Agonistas e 
Antagonistas Muscarínicos
Fármacos Agonistas Muscarínicos
Parassintomiméticos: efeitos se assemelham com a 
estimulação parassimpática;
Seletividade: muscarínicos (+++ potentes) e nicotínicos;
√√√√ Agonistas muscarínicos :
1 - ésteres de colina - ACh
- metacolina
- betanecol
- carbacol
2 – alcalóides - muscarina
colinomimét. naturais - pilocarpina
Amanita muscaria
Pilocarpina
Alcalóide extraído das folhas da planta jaborandi
(Pilocarpus pennatifolius), uma espécie vegetal
disponível somente no Brasil. O jaborandi é
conhecido há vários séculos pelos índios tupi-
guarani que a chamavam de yaborã-di (planta
que faz babar) e indicada sempre que se queira
aumentar a produção de suor (por exemplo tto da
gripe). Esta planta é um arbusto do gênero
Pilocarpus, de ocorrência natural em algumas
regiões do norte/nordeste do Brasil,
especificamente entre o Maranhão e o Piauí, que
tem folhas claras podendo chegar até dois
metros de altura. Suas folhas estão repletas de
pequenas bolsas secretoras que quando
esfregadas soltam um cheiro semelhante ao da
laranja.
A empresa alemã Merck é detentora da patente
do uso do pilocarpo.
As variantes 
éster de colina 
tem o efeito de 
reduzir a 
suscetibilidade 
do composto à 
hidrólise e de 
alterar a 
atividade relativa 
sobre os 
receptores 
muscarínicos ou 
nicotínicos.
Fármacos Agonistas Muscarínicos
Efeitos
Efeitos cardiovasculares:
queda acentuada na pressão arterial.
Mecanismo:
1) Ativação de receptores M2 no
coração: diminuição da freqüência e do
débito cardíacos;
2) Vasodilatação generalizada via óxido
nítrico – NÃO HÁ INERVAÇÃO
PARASSIMPÁTICA EM VASOS.
Efeitos sobre o músculo liso:
Contração
Exceção: músculo liso vascular
(relaxamento)...
Mecanismo:
1) Ativação de receptores M3: trato GI
(aumento atividade peristáltica),
bexiga (melhora esvaziamento), vias
aéreas (constrição brônquica);
Efeitos sobre as secreções
sudorípara, lacrimal, salivar,
brônquica e gástrica: estímulo
da secreção.
Mecanismo:
1) Ativação de receptores M3.
2) A combinação de efeitos nos
pulmões pode interferir na
respiração: constrição do m. liso +
secreção.
Efeitos sobre o olho:
acomodação ocular.
Mecanismo:
1) Ativação de receptores M3;
2) Contração dos músculos constritor
da pupila e ciliar;
3) Importância no controle da pressão
intra-ocular durante o glaucoma.
1) Acomodação ocular: 
Músculo constritor da pupila: ajuste da 
pupila em resposta a alterações na 
luz e regulação da pressão intra-
ocular;
Músculo ciliar: diminui a distância focal 
do cristalino – acomodação visual 
para enxergar perto: reflexo 
parassimpático.
2) Glaucoma: aumento na pressão intra-ocular, drenagem do humor aquoso 
prejudicada durante a midríase ou dilatação pupilar.
Usos terapêuticos 
Principalmente no tratamento do glaucoma.
Pilocarpina: agonista parcial, seletividade para
glândulas e contração músculo liso da íris.
Colírio: boa absorção através da memb.
conjuntival, estável, duração de ação 1 dia.
Betanecol: tratam. da retenção urinária e
estimulante da motilidade gastrintestinal. Atua em
M3, poucos efeitos em M2.
Antagonistas dos receptores muscarínicos: 
parassimpatolíticos
1) Alcalóides encontrados em 
plantas solanáceas:
Atropa belladonna: beladona
-Atropina; 
- Hioscina/escopolamina.
2) Compostos sintéticos: 
Ipratrópio, metonitrato de 
atropina.
Atropina é antagonista competitivo da 
acetilcolina em receptores 
muscarínicos
Efeitos da atropina?
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Composto Propried. farmacol. Usos clínicos Observações
Atropina � Antag. não-seletivo;
� Bem absorv. via 
oral;
� Poucos efeitos no 
SNC (excitação 
suave) em doses 
terapêuticas.
� Adjuvante 
anestesias (reduz 
secreções, 
broncodilatador);
� Envenenam. por 
anticolinest.;
� Bradicardia;
� Hipermotilidade GI 
(antiespasm.).
� Alcalóide da 
beladona;
Efeitos adversos:
� retenção urinária;
� ressecamento da 
boca;
� visão 
embaraçada.
Hioscina 
(escopolami
na)
Buscopan®
� Semelhante a 
atropina;
� Depressor do SNC 
em doses 
terapêuticas.
� Iguais aos da 
atropina;
�Antiespasmódico.
� Alcalóide da 
beladona;
� Produz sedação; 
� Outros efeitos 
iguais aos da 
atropina.
Composto Propried. farmacol. Usos clínicos Observação
Metronidrato 
de Atropina
� Semelhante à 
atropina, porém sofre 
pouca absorção e 
carece de efeito sobre 
o SNC;
� Atividade 
significativa de 
bloqueio ggl.
� Principalm. 
para 
hipermotilidade
GI 
antiespasmódico
� Derivado de amônio 
quaternário.
Ipratrópio
(Atrovent®)
� Semelhante ao 
metronidrato de 
atropina.
� Por inalação 
para DPOC, 
asma (padrão 
ouro)
� Composto de 
amônio quaternário.
Tiotrópio
(Spiriva®)
� Semelhante ao 
ipratrópio (porém tem 
ação mais longa)
� Por inalação 
para DPOC, 
asma.
� Composto de 
amônio quaternário
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Composto Propried. farmacol. Usos clínicos Observação
Tropicamida � Semelhante à 
atropina;
� Pode causar 
elevação da pressão 
intra-ocular.
� Uso oftálmico 
para produzir 
midríase e 
cicloplegia 
(paralisia de 
acomodação);
� Ação curta
Ciclopentolato � Semelhante à 
tropicamida.
� Iguais aos da 
tropicamida
� Ação longa
Pirenzepina � Selet. recep. M1;
� Inibe secreção 
gástrica.
� Úlcera péptica � Suplantada por 
outras drogas 
antiúlcera
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Composto Propried. farmacol. Usos clínicos Observação
Darifenacina � Seletividade 
modesta em M3
�Tto de bexiga 
hiperativa.
Oxibutinina � Seletiva em M3 > M2 �Tto de bexiga 
hiperativa.
Tolterodina � Não seletiva � Tto de bexiga 
hiperativa.
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Fármacos que afetam os 
Gânglios Autônomos
Fármacos Estimulantes Ganglionares
Elaborar uma hipótese:
Quais os possíveis mecanismos de ação?
Se for coerente com sua hipótese, proponha um ou 
mais mecanismos farmacodinâmicos?
Fármacos Estimulantes Ganglionares
Acetilcolina é um estimulante ganglionar?
Agonistas nicotínicos: nicotina, lobelina e
dimetilfenilpiperazínio (DMPP) – preferenciais gânglios.
Fármacos Estimulantes Ganglionares
Uso clínico:
Nicotina: tto para o tabagismo.
Fármacos Bloqueadores Ganglionares
Mecanismo(s)?
Fármacos Bloqueadores Ganglionares
Mecanismos:
1) Inibição da liberação de Ach: hemicolínio, toxina
botulínica;
2) Despolarização prolongada: nicotina, Ach quando a
colinesterase está inibida;
3) Bloqueio de receptores nicotínicosou de canais
iônicos associados: hexametônio, trimetafana.
Transmissão colinérgica
Fármacos Bloqueadores Ganglionares
Efeitos: complexos, o
sistema nervoso
autônomo é bloqueado.
Uso clínico: obsoleto
Importantes ferramentas
experimentais
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
A Junção Neuromuscular (JNM)
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
Mecanismos:
1) Bloqueio na região pré-sináptica: síntese ou liberação 
de Ach (toxina botulínica, Clostridium botulinum).
2) Bloqueio na região pós-sináptica:
-*agentes não-despolarizantes: antagonistas
competitivos, bloqueio de receptores.
- agentes despolarizantes: agonistas de receptores.
Efeito da tubocurarina na transmissão neuromuscular
Curare é termo utilizado para
descrever uma preparação de 
venenos usados pelos indígenas
da América do Sul nas pontas de 
flechas como recurso de caça. 
Possui efeito de paralisar os
animais atingidos.
O principal ingrediente ativo é a 
tubocurarina – protótipo de 
fármaco bloqueador neuromuscular. Strychnos toxifera
by Koehler 1887
Bloqueadores competitivos ou
não-despolarizantes
• Tubocurarina, atracúrio, mivacúrio, pancurônio, vecurônio;
• Antagonistas competitivos do receptor nicotínico;
• Promovem paralisia flácida em todos os músculos;
• Em presença de antagonistas competitivos a célula
muscular torna-se insensível aos impulsos nervosos
motores e à Ach aplicada diretamente. Entretanto, a fibra
muscular ainda responde à estimulação elétrica direta.
Bloqueadores Despolarizantes
• Succinilcolina (único da classe em uso clínico, decametônio
não é mais comercializado);
• Resistente à acetilcolinesterase, mas susceptível à
colinesterase plasmática;
• Agonistas nos receptores de placa terminal;
• Despolarizam a membrana como a Ach, mas persistem por
mais tempo, resultando em fasciculações musculares
transitórias, seguidas por bloqueio da transmissão e
paralisia neuromuscular.
• Canais iônicos inativos precisam retornar ao estado de repouso
para serem novamente ativados;
• Prolongando a despolarização com a utilização de um agonista
previne-se o retorno ao estado de repouso;
• Não ocorrem mais potenciais de ação: o músculo fica paralisado
mesmo quando receptores nicotínicos forem ativados.
Canal fechado/repouso
Canal aberto/ativo
Canal bloqueado/inativo
Usos terapêuticos
• Coadjuvantes em anestesia durante cirurgias para produzir
relaxamento dos músculos esqueléticos e facilitar
manipulações operatórias;
• Úteis também para correção de luxações, alinhamento de
fraturas;
• Intubação com tubo endotraqueal (laringoscopia);
• Atenção: administração por via endovenosa, em ambiente
hospitalar ou com recursos adequados; o indivíduo
necessitará de respiração artificial.
Bloqueadores Neuromusculares
Aspectos Farmacocinéticos
Fármaco Propriedades Início ação (min)
Duração 
(min)
succinilcolina
(suxametônio)
duração ultra-curta, 
despolarizante 1 a 1,5 5 a 8
D-tubocurarina duração longa, competitivo 4 a 6 80 a 120
atracúrio duração intermediária, competitivo 2 a 4 30 a 60
mivacúrio duração curta, competitivo 2 a 4 12 a 18
rocurônio duração intermediária, competitivo 1 a 2 30 a 60
vecurônio duração intermediária, competitivo 2 a 4 60 a 90
Clostridium tetani - tetanospasmina ou toxina tetânica
Afeta controle motor central, a função autonômica e a junção
neuromuscular.
Manifestações dependem das células afetadas.
1ª Semana: Inibição da neurotransmissão GABAérgica e
Glicinérgica, resposta motora à estímulos aferentes exacerbada.
2ª Semana: disfunção autonômica.
Fármacos Anticolinesterásicos
Agentes que intensificam a 
Transmissão Colinérgica
Tipos de Colinesterases
� Acetilcolinesterase:
� Localizada nas 
sinapses colinérgicas, 
líquido 
cefalorraquidiano 
(forma solúvel);
�Mais seletiva para a 
Ach.
� Butirilcolinesterase:
�Distribuição ampla: plasma 
(forma solúvel), fígado, pele, 
SNC;
�Menos seletiva:
�Ach
�Succinilcolina
�Anestésicos locais 
(procaína)
�Ambas mantém os níveis plasmáticos de Ach indetectáveis
Action Potential
Na+
Acetylcholinesterase
Presynaptic neuron Postsynaptic target
Muscarinic
Receptor
ACH
ACH
Choline Acetate
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH ACH
ACH
ACH
ACH
Action Potential
Na+
Acetylcholinesterase
Presynaptic neuron Postsynaptic target
Muscarinic
Receptor
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
ACH
HN
Hidrólise da Ach pela AchE
Trp 86
O
N
CH3
CH3
CH3
O
OH
Ser 203
Phe 338
Sítio aniônico
C
O
OGlu 327
N
H
N
His 440
Sítio esterásico
T
r
í
a
d
e
 
c
a
t
a
l
í
t
i
c
a
O
O
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
HO
N
CH3
CH3
CH3
C
O
OGlu 327
N
H
N
His 440
Hidrólise da Ach pela AchE
Sítio aniônico
Sítio esterásico Enzima acetilada
Curta ação
O
O
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
HO
N
CH3
CH3
CH3
colina
C
O
OGlu 327
N
H
N
His 440
Hidrólise da Ach pela AchE
Sítio aniônico
Sítio esterásico
O
O
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
C
O
OGlu 327
N
H
N
His 440 H
O H
Hidrólise da Ach pela AchE
Sítio aniônico
Sítio esterásico
OH
HN
Trp 86
Sítio esterásico
Ser 203
Phe 338
OH
O
acetato
C
O
OGlu 327
N
H
N
His 440
Hidrólise da Ach pela AchE
Sítio aniônico
Ação curta
Ação média
Ação irreversível
A natureza da interação com o sítio
ativo da colinesterase determina a 
duração da ação dos 
anticolinesterásicos
Inibidores da AchE
• Ação curta;
• Ligações iônicas;
• Uso clínico diagnóstico da
miastenia gravis.
OH
NH3C C2H5
CH3
Edrophonium
(Tensilon)Edrofônio
• Ação média;
• Carbamil-ésteres (e não 
acetil-éster);
• Ligação covalente com o 
sítio esterásico da AChE.
O
NH3C CH3
CH3
N
O
CH3
CH3
Neostigmine
(Prostigmin)
N
N
CH3
H
H3C
CH3
O
H
N
O
Physostigmine
(Antilirium)
H3C
N
O N
O
CH3
CH3
Pyridostigmine
(Mestinon)CH3
Inibidores da AchE
neostigmina
fisostigmina
piridostigmina
HN
Inibição da AChE pela neostigmina
Trp 86
OH
Ser 203
Phe 338
NON
O
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
ON
O
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
NHO
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
Inibição da AChE pela neostigmina
Enzima carbamilada
duração de 3 a 4 h
HN
Trp 86
OH
Ser 203
Phe 338
OHN
O
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
Inibição da AChE pela neostigmina
Carbamil-serina 
hidrolisada lentamente
• Ação irreversível;
• Compostos de fósforo:
enzima fosforilada;
• Ligação covalente com
o sítio esterásico da
AChE.
Inibidores da AchE
Diflos
Paration
Ecotiopato
HN
Inibição da AChE pelos organofosforados
Trp 86
OH
Ser 203
Phe 338
O P
O
F
O
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
O P
O
O
O
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
Inibição da AChE pelos organofosforados
Enzima fosforilada
regeneração hidrolítica
muito lenta
Paration
�Os compostos organofosforados foram
desenvolvidos como armas químicas, inseticidas
e para uso clínico;
�Diflos e paration: altamente lipossolúveis,
capacidade de ser absorvidos através da pele
íntegra e da cutícula de insetos.
Efeitos de Anticolinesterásicos
?
Efeitos de Anticolinesterásicos
Aumento na atividade nas sinapses colinérgicas 
= 
efeitos múltiplos
Intoxicação aguda: a gravidade depende da dose. 
• Bradicardia e hipotensão graves, dificuldade para respirar, 
bloqueio neuromuscular despolarizante; 
• Efeitos centrais: excitação inicial, convulsões, depressão, 
perda da consciência e depressão respiratória;
• Neurotoxicidade: demielinização. 
•Tratamento: ?
Efeitos de Anticolinesterásicos
•Tratamento: antagonistas muscarínicos 
(atropina).
Antídoto para intoxicação com 
AChEs
• Antídoto para intoxicação;
• Reativadores da AchE;
• Após o processo de 
envelhecimento não é 
mais possível regenerar a 
enzima;
• Pralidoxima.
N
CH3
N
HO
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
O P
O
O
O
N
CH3
N
O
Regeneração da AChE pela Pralidoxima
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
o grupamento oxima 
tem alta afinidadepelo 
fósforo
HN
Trp 86
Ser 203
Phe 338
O P
O
O
O
N
CH3
N
O
Glu 327
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
Regeneração da AChE pela Pralidoxima
Formação de uma 
fosforiloxima e 
regeneração da enzima
HN
Trp 86
OH
Ser 203
Phe 338C
O
OGlu 327
N
H
N
His 440
Sítio aniônico
Sítio esterásico
Regeneração da AChE pela Pralidoxima
Rename, 2010
Utilização terapêutica dos inibidores da AchE
Indicações Fármacos utilizados
Reversão de bloqueio 
neuromuscular (após cirurgias)
edrofônio, neostigmina, piridostigmina
Miastenia gravis neostigmina, piridostigmina
Glaucoma ecotiopato (colírio)
Doença de Alzheimer Tacrina, donezepil, rivastigmina, 
galantamina
Anticolinesterásicos e Miastenia
gravis
Sintomas: fraqueza
muscular, fadiga;
Causa: falha na
transmissão
neuromuscular –
resposta auto-imune
– perda de
receptores
nicotínicos na JNM