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Fármacos antiFármacos anti--hipertensivoshipertensivos Fabiane Fabiane HiratsukaHiratsuka Veiga de SouzaVeiga de Souza fhveiga@unb.brfhveiga@unb.br Principais Classes de Anti-hipertensivos DiuréticosDiuréticos Simpatolíticos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II Bloqueadores dos canais de cálcio Vasodilatadores Diuréticos Reduzem a morbidade e mortalidade causadas por doenças cardiovasculares Efeito do tratamento com diuréticos sobre a taxa de AVCs em vários estudos clínicos Fonte: Arch Intern Med. 1997; 157:2413-2446 Diuréticos Aumentam a excreção de sódio e água. Promovem vasodilatação (mecanismos desconhecidos) Podem ser divididos em 3 classes: Diuréticos Tiazídicos e Agentes Relacionados Diuréticos de Alça Diúréticos Poupadores de Potássio Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos Adaptado de Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. Inibidores da anidrase carbônica Agentes osmóticos Tiazídicos Diuréticos de alça Poupadores de potássio Diuréticos de alça Diuréticos de alto limiar; Inibidores do simporte de Na+-K+-2Cl-; Muito eficazes, pois atuam no ramo ascendente espesso da alça de Henle (reabsorção de 25% do Na+ filtrado glomerular) ; Ex.: furosemida, piretanida, bumetanida Furosemida BumetanidaPiretanida Diuréticos de alça Aumentam a excreção de Na+, Cl-, K+, Ca2+, Mg2+ Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006 Ramo ascendente espesso Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos Perda excessiva de sódio e diurese, hipovolemia e hipotensão; Hipocalemia, alcalose metabólica; Ototoxicidade, hiperuricemia. Efeitos adversos dos diuréticos de alça Diuréticos tiazídicos e congêneres Inibem o transporte de NaCl no túbulo contornado distal; Inibidores do simporte de Na+-Cl-; Ex.: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida Aumentam a excreção de Na+, Cl-, K+, Mg2+ Diuréticos tiazídicos e congêneres Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006 Túbulo contornado distal Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos Diuréticos tiazídicos e congêneres Alterações hemodinâmicas responsáveis pelos efeitos anti-hipertensivos da terapia com diuréticos Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. Moderadamente eficazes (90% da carga filtrada de Na+ sofre reabsorção antes de alcançar o TCD); Devem ser usados como primeira opção na terapia medicamentosa da maioria dos casos; Quando é necessário mais de um fármaco, o segundo deveria ser um tiazídico (a não ser que seja contra- indicado). Diuréticos tiazídicos e congêneres Hipocalemia, hipomagnesemia (câimbra, fadiga), hipercalcemia (aumentam a reabsorção de cálcio no TP); Disfunção érétil; Diminuem a tolerância a glicose (reduzem a secreção de insulina), hiperglicemia (relacionada à depleção de K+) ; Alteração do perfil lpídico (LDL,VLDL, triglicerídeos, HDL) ; Hiperuricemia (cuidado em pacientes pré-dispostos a artrite gotosa) , por competir com o ác. úrico pelo mecanismos de secreção utbular Efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos Interações medicamentosas Diminuem o efeito de anticoagulantes, de agentes uricosúricos, das sulfoniluréias e da insulina; Aumentam o efeito de anestésicos, glicosídeos digitálicos, do lítio, dos diuréticos de alça e da vitamina D; A eficiência dos tiazídicos pode ser reduzida pelos AINES. espironolactona Diuréticos poupadores de potássio e agentes relacionados Agem no ducto coletor; Inibição de canais de Na+ e da ação da aldosterona; Pouco eficientes no controle da PA; Podem ser usados com diuréticos tiazídicos para evitar hipocalemia; Ex.: amilorida, triantereno e espironolactona (antagonista da aldosterona). amilorida triantereno Os diuréticos de alça e os tiazídicos aumentam o aporte de Na+ na parte terminal do túbulo distal e no duto coletor, aumentando a excreção de K+ e H+ Túbulo distal terminal e ducto coletor Diuréticos poupadores de potássio e agentes relacionados Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos Hiperpotassemia. Náuseas, vômitos, diarréia, cefaléia, tontura. Contra-indicados em pacientes com insuficiência renal, em uso de outros diuréticos poupadores de K+, em uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina ou que tomam suplementos de K+. Efeitos adversos e contra-indicações 1. ativação de canais de Na+ ligados à membrana; 2. redistribuição dos canais de Na+ para a membrana; 3. síntese de novos canais de Na+; 4. ativação da Na+-K+-ATPase ligada à membrana; 5. redistribuição da Na+-K+-ATPase para a membrana; 6. Síntese de novo da Na+-K+- ATPase ; 7. alteração na permeabilidade de junções firmes; 8. aumento na produção mitocondrial de ATP. Parte terminal do túbulo distal e ducto coletor Diuréticos poupadores de potássio e agentes relacionados Agentes Anti-hipertensivos disponíveis no Brasil Diuréticos Mínima Máxima N tomadas por dia Tiazídicos Clortalidona 12,5 25 1 Hidroclorotiazida 12,5 50 1 Indapamida 2,5 5 1 Indapamida SR 1,5 3 1 De alça Bumetamida 0,5 * 1-2 Furosemida 20 * 1-2 Piretanida 6 12 1 Poupadores de potássio Amilorida (em associação) 2,5 5 1 Espironolactona 50 100 1-3 Triantereno (em associação) 50 150 1 Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME Principais Classes de Anti-hipertensivos Diuréticos SimpatolíticosSimpatolíticos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II Bloqueadores dos canais de cálcio Vasodilatadores • Agonistas 2 centrais (metildopa, clonidina, guanabenzo e guanfacina); • Antagonistas 1-adrenérgicos (doxazosina, prazosina); • Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (atenolol, metoprolol, propranolol). Simpatolíticos Sítios de ação dos simpatolíticos Fonte: Frohlich ED & Ventura HO. An Atlas of Investigation and Management of Hypertension, 2009, 138 p. Agonistas 2 centrais Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. • Reduzem a atividade simpática e a concentração de noradrenalina; • Reduzem a capacidade do arco reflexo baroceptor compensar uma diminuição na pressão sanguínea; • Causam diminuição modesta da resistência periférica e do débito cardíaco; • Inibem os níveis plasmáticos de renina; • Mantém o fluxo renal apesar da queda na pressão arterial; • Os efeitos adversos são decorrentes da ação no SNC: sedação, redução do estado de alerta e boca seca; • A interrupção abrupta do tratamento causa efeito rebote. Anti-hipertensivos de ação central Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. Legenda NTS: núcleo do trato solitário RVLM: medula rostral ventrolateral Metildopa -metildopa Pró-fármaco análogo da dopa, metabolizada em -metildopamina e em seguida, a -metilnorepinefrina, que atua como potente agonista de receptores pré-sinápticos 2- adrenérgicos no SNC; Efeitos adversos: sedação, tonturas, hipotensão postural, boca seca, cefaléia e disfunção hepática; Uso terapêutico: tratamento da hipertensão durante a gravidez. Clonidina, guanabenzo e guanfacina Atuam em receptores 2 do tronco encefálico; A clonidina ativa também receptores imidazólicos; O guanabenzo apresenta a vantagem de não causar retenção de fluidos, mas apresenta meia vida curta de cerca de 4 a 6 horas; A guanfacina mantém o efeito anti-hipertensivo por duração prolongada, tem meia vida de 12 a 24 h; Efeitos adversos: sedação e ressecamento da boca. A interrupção súbita promove efeito rebote. Agonistas de receptores imidazólicos Moxonidina e rilmenidina; Reduzem a atividade simpática e podem diminuir a resistência a insulina, razão pela qualsão utilizados em pacientes com síndrome metabólica; Causam menos efeitos sedativos e de ressecamento da boca do que os agonistas 2 de ação central. Antagonistas 1-adrenérgicos Prazosina, terazosina, doxazosina; Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. Antagonistas 1-adrenérgicos Prazosina, terazosina, doxazosina; Promovem vasodilatação, diminuem as concentrações plasmáticas de triglicerídeos e de LDL-colesterol e aumentam os níveis de HDL colesterol, além de aumentarem a sensibilidade à insulina; Os mecanismos envolvem a redução na taxa de catabolismo do HDL colesterol, aumento na atividade da lipoproteína lipase e inibição da oxidação de LDL; Usos terapêuticos: Para o tratamento da hipertensão o uso é feito em associação com diuréticos ou -bloqueadores, são fármacos de primeira escolha em pacientes hipertensos com hipertrofia prostática benigna; Efeitos adversos: Insuficiência cardíaca congestiva (doxazosina no estudo ALLHAT), hipotensão ortostática na primeira dose. -Bloqueadores (BB) Estrutura química do propranolol e do -agonista isoproterenol Os BB variam quanto a lipossolubilidade: propranolol (altamente lipossolúvel) e atenolol (pouco lipossolúvel) ; Mecanismo de ação multifatorial: Redução da contratilidade miocárdica, freqüência e do débito cardíaco; Redução da liberação de renina; Possível bloqueio adrenérgico central, com diminuição da descarga simpática. -Bloqueadores (BB) Fonte: Frohlich ED & Ventura HO. An Atlas of Investigation and Management of Hypertension, 2009, 138 p. -Bloqueadores (BB) Alterações na pressão diastólica induzidas pelo tratamento com propranolol em relação a diminuição da atividade plasmática da renina em pacientes com baixas (▲), normais (●), ou altas (■) concentrações de renina. Weber MA. Hypertension Medicine. Humana Press. 2001 Classificação dos -Bloqueadores Classificação dos -bloqueadores baseada na cardioseletividade e na atividade simpatomimética intrínseca (ISA). Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006 Antagonistas dos receptores de terceira geração com ações cardiovasculares adicionais: mecanismos sugeridos que contribuem para a vasodilatação Produção de Óxido Nítrico Agonismo de Receptores 2 Antagonismo Receptores 1 Bloqueio da Entrada Ca+2 Abertura dos Canais de K+ Atividade Anti-oxidante Celiprolol* Celiprolol* Carvedilol Carvedilol Tilisolol* Carvedilol Nebivolol* Carteolol Bucindolol* Betaxolol Carteolol Bopindolol* Bevantolol* Bevantolol* Bopindolol* Nipradilol* Nipradilol* Labetalol * Atualmente não disponíveis nos EUA, onde a maior parte encontra-se em fase de investigação para uso Mecanismos de ação vasodilatadora de -bloqueadores nos vasos sanguíneos. ROS, espécies reativas de oxigênio; sGC, guanilato ciclase solúvel; AC, adenilato ciclase; L-type VGCC, canal de calcio do tipo L dependente de voltagem. Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006 Efeitos adversos: fadiga, broncoespasmos, insuficiência cardíaca, hipoglicemia, pesadelos, disfunção erétil; Os mais cardioseletivos (ex.:atenolol, metoprolol, bisoprolol) têm menor chance de causar broncospasmos e vasoconstrição; Aqueles com menor cardioseletividade (ex.: propranolol) são contra- indicados em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença vascular periférica e diabetes. As populações afro-descendentes e idosos respondem pouco ao tratamento com BB. -Bloqueadores (BB) Medicamentos Dose Mínima Dose Máxima N tomadas por dia - bloqueadores Atenolol 25 100 1-2 Bisoprolol 5 20 1-2 Metoprolol 50 400 1-2 Nadolol 40 240 1-2 Propranolol 40 480 2-3 Carvedilol 6,25 50 2 Labetalol 200 2.400 2 Agentes Anti-hipertensivos disponíveis no Brasil Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME Principais Classes de Anti-hipertensivos Diuréticos Simpatolíticos Inibidores da enzima conversora da angiotensinaInibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II Bloqueadores dos canais de cálcio Vasodilatadores Inibição do sistema renina-angiotensina 2. Inibição da renina 1. Bloqueio adrenérgico 3. Inibição da ECA 4. Bloqueio da ação da AT II ECA: Enzima conversora de angiotensina, AT: angiotensina 1965 - Ferreira e cols demonstraram que peptídeos obtidos do veneno de Bothrops jararaca potencializam os efeitos da bradicinina (BK); 1967 - Descoberta de que a mesma enzima responsável pela degradação da BK também convertia a AT-1 em AT-2 (Ng & Vane); 1970 – Identificação da enzima conversora de angiotensina (Yang et al); 1971 - Bioquímicos do laboratório Squibb identificaram o primeiro inibidor da ECA, teprotídio ou SQ 20881 (Ondetti et al); 1977 – O grupo do laboratório Squibb identificou o sítio ativo da ECA e desenvolveu o primeiro inibidor da ECA ativo por via oral: captopril (Ondetti et al) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) Fonte: Katzung, BG. Basic and Clinical Pharmacology, 9ª. Ed. 2006 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) Propriedades dos inibidores da ECA INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORAINIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA (Nomes comerciais)(Nomes comerciais) captopril (Capoten) enalapril (Renitec) ramipril (Triatec) fosinopril (Monopril) benzapril (Lotensin)...... • Retardam o desenvolvimento da glomerulopatia diabética e glomeruloesclerose; • Induzem diminuição da resistência à insulina; • Atuam favoravelmente no perfil lipídico, efeito antiaterogênico; • Anti-ácidos diminuem a biodisponibilidade desses fármacos; • Antiinflamatórios não-esteroidais diminuem a resposta anti- hipertensiva; Inibidores da ECA • A absorção do captopril é diminuída em 30-40% pela presença de comida no estômago; • Efeitos adversos: hipotensão (particularmente após 1ª dose) , tosse seca (acúmulo de bradicinina, que pode ser atenuada com sulfato ferroso) , hiperpotassemia, erupção cutânea, teratogenicidade e angioedema agudo. Inibidores da ECA Inibidores da ECA Angioedema agudo causado por enalaprill em paciente afro-descendente Fonte: Beevers DV, LIP GYH & O´Brien E. ABC of Hypertension. 5ª. ed. 2007 Inibidores da ECA Dose Mínima Dose Máxima N tomadas por dia Benazepril 5 20 1-2 Captopril 12,5 50 3 Cilazapril 2,5 5 1-2 Delapril 15 30 1-2 Enalapril 2,5 20 1-2 Fosinopril 10 20 1-2 Lisinopril 2,5 20 1-2 Quinalapril 10 20 1 Perindopril 1 4 1-2 Ramipril 1,25 5 1-2 Trandolapril 1 2 1-2 Agentes Anti-hipertensivos disponíveis no Brasil Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME Principais Classes de Anti-hipertensivos Diuréticos Simpatolíticos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor ATAntagonistas do receptor AT11 da angiotensina IIda angiotensina II Bloqueadores dos canais de cálcio Vasodilatadores Angiotensina IIAngiotensina II Receptor ATReceptor AT1 1 Elevação da pressão Elevação da pressão arterialarterial Vasoconstricção renalVasoconstricção renal Aumento da atividade do Aumento da atividade do trocador Natrocador Na++/H/H++ proximal proximal e distale distal Inibição da secreção de Inibição da secreção de reninarenina Liberação de aldosteronaLiberação de aldosterona Interação com fatores de Interação com fatores de crescimentocrescimento Receptor ATReceptor AT2 2 Efeito vasodilatador Efeito vasodilatador discretodiscreto Inibição da proliferaçãoInibição da proliferação celular e crescimentocelular e crescimento Pode contrabalancear Pode contrabalancear açõesações vasoconstritoras de ATvasoconstritoras de AT11 Antagonistas do receptor da angiotensina II (ARA) • Apresentam eficácia anti-hipertensiva comparável aos IECA;• Podem ser combinados com um anti-hipertensivo de outra classe; • Os efeitos adversos são raros: hiperpotassemia, angioedema; • Contra-indicados na gravidez e na amamentação. Antagonistas do receptor da AT II (ARA-II) Inibidores da ECA Dose Mínima Dose Máxima N tomadas por dia Candersartan 8 16 1 Irbesartan 150 300 1 Losartan 50 100 1 Telmisartan 40 80 1 Valsartan 80 160 1 Agentes Anti-hipertensivos disponíveis no Brasil Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME Principais Classes de Anti-hipertensivos Diuréticos Simpatolíticos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II Bloqueadores dos canais de cálcioBloqueadores dos canais de cálcio Vasodilatadores Grupo quimicamente diverso distribuído em 3 classes: Diidropiridinas (nifedipino, anlodipino) Benzotiazepinas (diltiazen) Fenilalquilaminas (verapamil) Ação comum: Redução da disponibilidade intracelular de ions cálcio em células cardíacas e células musculares lisas vasculares, inibindo a contratilidade Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) • Todos apresentam efetividade hipotensora semelhante; • Diferem na seletividade pelo músculo liso (diidropiridinas) e o músculo cardíaco (verapamil), sendo que o diltiazem ocupa uma posição intermediária; • Efeitos Adversos: – Diidropiridinas : tonturas, rubor (apenas nas formulações de liberação imediata), cefaléia, edema periférico (edema pré- tibial), taquicardia; hipertrofia gengival. – Verapamil: constipação, bradicardia; – Diltiazem: edema, cefaléia, bradicardia. Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) Edema causado por BCC é reduzido com a associação de um inibidor da ECA ou ARA II Fonte: Weber MA. Hypertension Medicine. Humana Press. 2001 Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) Hipertrofia gengival causada por anlodipino Fonte: Beevers DV, LIP GYH & O´Brien E. ABC of Hypertension. 5ª. ed. 2007 BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOBLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO nifedipino (Adalat) nitrendipino (Baypress) verapamil (Dilacoron) diltiazem (Cardizem) Medicamentos bloqueadores de canais de cálcio Dose Mínima Dose Máxima N tomadas por dia Fenilalquilaminas Verapamil Coer* 120 360 1-2 Verapamil Retard* 120 480 1-2 Benzotiazepinas Diltiazem SR* ou CD* 120 360 1-2 Diidropiridinas Anlodipino 2,5 10 1 Felodipino 5 20 1 Isradipino 2,5 10 2 Lacidipino 4 8 1-2 Nifedipino Oros* 30 60 1 Nifedipino Retard* 20 40 1-2 Nisoldipino 10 30 1 Nitrendipino 20 40 2-3 Lercanidipino 10 20 1 Manidipino 10 20 1 Agentes Anti-hipertensivos disponíveis no Brasil Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME Principais Classes de Anti-hipertensivos Diuréticos Simpatolíticos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II Bloqueadores dos canais de cálcio VasodilatadoresVasodilatadores 1. Promove o relaxamento direto do músculo liso arteriolar; 2. Mecanismos desconhecidos (diminuição do cálcio intracelular ?); 3. Vasodilatação ativa mecanismos compensatórios; 4. Muitos efeitos adversos (cefaléia, náuseas, rubor, hipotensão, taquicardia, tontura e angina de peito); 5. Causa reações imunológicas; 6. Não é um tratamento de primeira linha para hipertensão, mas pode ser útil em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e no tratamento de emergências hipertensivas em mulheres grávidas. Vasodilatadores: Hidralazina 1. Relaxamento do músculo arteriolar; 2. Mecanismo: abre canais de K+, causando hiperpolarização e relaxamento da musculatura lisa do vaso; 3. Utilizado em situações que não respondem aos demais medicamentos (hipertensão arterial grave refratária); 4. Causa retenção de líquidos e de sal, respostas cardíacas reflexas e hipertricose. Vasodilatadores: Minoxidil 1. Liberador de óxido nítrico (nitrovasodilatador); 2. Relaxamento de arteríolas e vênulas; 3. Utilizado principalmente em situações de emergências hipertensivas na forma de infusão endovenosa contínua; 4. Pode causar vasodilatação excessiva e respostas reflexas. Vasodilatadores: Nitroprussiato de sódio Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME Hipertensão OMS Classific. Pressão arterial (mmHg) Modif. estilo de vida Terapia medicamentosa inicial Sistólica Diastólica Sem comorbidades Com comorbidades Normal 120 e 80 estimul - - Pré- hipertensão 120-139 ou 80-89 sim - Tratamento das comorbidades* Hipertensão estágio 1 140-159 ou 90-99 sim Tiazídicos; IECA, ARA, -bloqueador, BCC ou combinação Tratamento das comorbidades*/ diuréticos, IECA, ARA, -bloqueador, BCC Hipertensão estágio 2 160 ou 100 sim Associações (tiazida e IECA ou ARA ou - bloqueador ou BCC) Tratamento das comorbidades*/ diuréticos, IECA, ARA, -bloqueador, BCC *Tratar pacientes com doença renal crônica ou diabetes para < 130/80 mmHg Modificado de Chobanian et al. (2003). JAMA, 289: 2560-2572 Sociedade Brasileira de Cardiologia / Sociedade Brasileira de Hipertensão / Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol 2010; 95(1 supl.1): 1-51 Um farmacêutico hospitalar recebeu a prescrição contendo os seguintes medicamentos: espironolactona e captopril, para a administração de 8 em 8 horas. No aviamento da prescrição, o farmacêutico observou algumas possíveis interações medicamentosas, que poderiam ocasionar reações adversas graves no paciente. Assinale V para as proposições verdadeiras e F para as falsas: ( ) a administração de espironolactona e captopril deve ser evitada porque, sendo o captopril um inibidor da enzima conversora da angiotensina (IECA), pode reduzir os níveis de aldosterona, levando à retenção de potássio. ( ) o captopril deve ser administrado isoladamente ou em associação com diuréticos perdedores de potássio, como os diuréticos tiazídicos. ( ) a espironolactona deve ser administrada em associação com uma tiazida para o tratamento da hipertensão. ( ) o uso concomitante da espironolactona e do captopril pode produzir grande diminuição nos níveis séricos de potássio, cloreto e sódio, quando comparados à monoterapia.
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