1 QUI02019-aula 15-06-22

Prévia do material em texto

17/08/20 
1 
1 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
QUÍMICA ORGÂNICA IV – QUI02019 
N
H
N
N
Cl
N
H
N
N
Cl
OH
2 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Introdução; 
Algumas definições importantes em síntese 
orgânica; 
Introdução à análise retrossintética. 
þ 
þ 
þ 
17/08/20 
2 
3 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Estudo da lógica dos processos 
sintéticos para a construção de 
moléculas orgânicas. 
4 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Compostos orgânicos 
Fontes naturais 
Pequenas quantidades 
O
O
O
H
N
O
OHHOO
O
O O
O
OH O
O
Taxol 
17/08/20 
3 
5 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Muitos compostos não-naturais 
também necessitam serem estudados. 
N
N
N
HN
O
S
O
O
N
N
O
Sildenafil® 
6 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese Orgânica 
É a arte e ciência que visa a 
replicação, em laboratório, de 
moléculas presentes em organismos 
vivos, assim como moléculas 
análogas a estas. 
 
K.C. Nicolau 
17/08/20 
4 
7 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Histórico: 
O Nascimento da síntese orgânica se deu no 
século XIX; 
Em 1828, foi reportada a síntese da uréia por 
Wholer como sendo a primeira síntese de um 
composto de origem natural, em laboratório; 
8 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Em 1845, Kolbe inventou a 
 palavra “síntese” 
Entre as sínteses mais espetaculares do século 
XIX está a da glicose por Fisher em 1890; 
Desde então, muitas sínteses excepcionais 
foram realizadas. 
History 
 In 1828, the first synthesis reported was by Wohler on Urea 
 In 1845, Kolbe coined the word synthesis 
 The most spectacular synthesis of 19th century was Glucose 
 Since then there are several outstanding synthesis 
 The birth of total synthesis occurred in 19th century 
CH-588: Organic Synthesis Course Slides. Instructor: Krishna P. Kaliappan 
17/08/20 
5 
9 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Synthetic
chemistry
Medicine
Chemistry
Materials
Biology
10 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Algumas definições em 
síntese orgânica: 
17/08/20 
6 
11 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Molécula alvo 
 (Target Molecule - TM) 
É a molécula final, objetivo da síntese. 
Materiais
 de partida
Reagentes Molécula Alvo
TM
12 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese total 
Síntese de uma molécula orgânica 
complexa, geralmente de origem natural, 
partindo-se de materiais de partida simplês 
(de fácil obtenção). 
17/08/20 
7 
13 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese parcial ou semi-síntese 
Síntese de uma molécula alvo (TM) partindo-se de um 
precursor avançado de ocorrência natural. 
JOC, 1977, 42, 2879 
O
O
O
H
HO
H
HBr
KOH
hν
Grandisol
(Ferormônio de insetos)
Carvona
14 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese formal 
Síntese independente de um intermediário avançado, 
que já tenha sido convertido na molécula alvo 
anteriormente. 
Nova 
metodologia 
de síntese ARKVOC 2009, 88 
MeO
CHO
MeO
O
OEt
ONHPh MeO
MeO
O
O
OH
OH
MeO
N
H
AcO OH
(-)-anisomicina
Antibiótico
Intermediário
avançado
17/08/20 
8 
15 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese linear 
A molécula alvo é obtida por uma série de 
transformações sequenciais. 
A + B C D E F G H
1 2 3 4 5 6
6 Etapas
TM
16 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese convergente 
Dois ou mais compostos são preparados 
individualmente e depois combinados para produzir a 
molécula alvo. 
Maior sequência 
linear A + B C D
E F G
H
TM
1 2
3
17/08/20 
9 
17 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese linear 
vs 
síntese convergente 
Longas sequências reacionais lineares 
fornecem baixos rendimentos; 
Estratégias de sínteses convergentes diminuem 
a mais longa sequência linear aumentando 
assim o rendimento total. 
18 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Suponha que cada etapa de reação forneça 
um rendimento de 90%. 
17/08/20 
10 
19 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese linear 
Síntese convergente 
Maior 
rendimento total 
e menor número 
de etapas 
A + B C D E F G H
1 2 3 4 5 6
90% 81% 73% 66% 59%
53%
Rendimento
total
TM
Rendimento
total
TM
1 2
3
73%
A + B C D
E F G
H
20 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese divergente 
Uma série de compostos é preparada a partir 
 de um intermediário em comum. 
S
NBn2
OH O
O
NBn
N
OH
Bn
ON
OH
O
Bn
N
H
HO
C12H25
N
H
HO
17/08/20 
11 
21 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 
22 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Cada proposta de síntese orgânica, geralmente, se 
inicia pelo fim, ou seja, uma molécula alvo; 
N
N
O
OH
N
HN
O
H2N
Aciclovir
17/08/20 
12 
23 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Os químicos desenvolveram uma 
abordagem lógica para o desenho de 
rotas sintéticas para a preparação de 
moléculas orgânicas que consiste em 
realizar a síntese “de trás para a frente” 
real izando quebras de l igações 
estratégicas na molécula. 
 
 Este processo é chamado de 
“abordagem de desconexão ou 
análise retrossintética”. 
24 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Uma seta especial é utilizada para indicar uma 
etapa retrossintética: 
ou
TM POSSÍVEIS MATERIAIS 
DE PARTIDA
Molécula alvo 
17/08/20 
13 
25 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
A seta aberta que se afasta da 
 molécula alvo representa a seguinte questão: 
 
Quais materiais de partida poderiam ser utilizados 
para sintetizar este produto ? 
E então aponta para a resposta. 
C A + B
Molécula alvo 
Materiais de 
partida 
26 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
≠
Representa uma 
etapa 
retrossintética 
Representa uma 
etapa reacional 
em andamento 
17/08/20 
14 
27 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
28 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Planejamento retrossintético: 
C A + B
TM Materiais de partida
Análise retrossintética de C
Síntese de C
A + B C
Reagentes
Ao descrever a síntese, 
é necessário listar os 
reagentes necessários 
em cada etapa. 
17/08/20 
15 
29 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 
TM 
30 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Love
Síntese 
TM 
17/08/20 
16 
31 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
O
TM
OH
Análise retrossintética 
Síntese 
OOHO BrMg
TM
1-
2- H3O
PCC
O
BrMg+
32 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
“Análise retrossintética é o 
processo de descontrução de 
uma molécula alvo em materiais 
de partida de fácil acesso através 
da quebra imaginária de ligações 
(desconexão) e pela conversão 
de um grupo funcional em outro". 
 
E. J. Corey 
Prêmio Nobel 1990 
17/08/20 
17 
33 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Boston, USA, 2007 
34 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Histórico 
Robert Robinson foi o primeiro químico a sugerir a 
análise retrossintética na famosa síntese da tropinona 
de 1917. 
htt
p:/
/w
ww
.ch
em
4a
ll.v
n
17/08/20 
18 
35 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
htt
p:/
/w
ww
.ch
em
4a
ll.v
n
Síntese da tropinona por 
Robinson-Schopf 
Maior 
rendimento 
que a síntese 
original 
A reação consiste de dupla 
reação de Manich seguida de 
decarboxilação. 
36 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Ph Ph
OH
Molécula alvo TM
Exemplo: 
Análise retrossintética da molécula alvo 
abaixo; 
17/08/20 
19 
37 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 1 
Ph Ph
OH
Clivagem 
heterolítica 
imaginária 
Synthons: Fragmentos idealizados inexistentes, resultantes da quebra 
“imaginária”de ligações. 
A BOu
Ph
OH
Ph
Ph
OH
Ph
Synthons
Synthons
δ
Ph H
O
BrMg Ph
Reagentes
δδ
Br
Ph?Reagentes
38 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
O Caminho “B” é mais favorável. 
Síntese: 
Ph H
O
BrMg Ph1.
2. H3O
Ph Ph
OH
Molécula alvo TM
17/08/20 
20 
39 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas MartinsO Caminho “B” é mais favorável. 
Síntese: 
A s d e s c o n e x õ e s d e v e m 
corresponder a reações conhecidas 
entre reagentes plausíveis. 
Ph H
O
BrMg Ph1.
2. H3O
TM
40 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 2 
Ph Ph
OH
?Reagentes ?
C DOu
Ph PhSynthons Synthons
OH
Ph Ph
OH
δδ
ReagentesH Ph
O
Ph MgBr
17/08/20 
21 
41 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
O Caminho “D” é mais favorável. 
Síntese: 
1.
2. H3O
TMPh H
O
PhMgBr
42 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Como regra, o par de synthons menos 
favorável não é mostrado na versão final da 
análise retrossintética, então o exemplo 
anterior fica: 
Ph Ph
OH
Synthons
Reagentes
Ph Ph
OH
H Ph
O
PhMgBr
17/08/20 
22 
43 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 3 
Ph Ph
OH
SynthonsPh
OH
Ph
δ
δ
ReagentesBrMg PhPh
O
44 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese: 
1.
2. H3O TM
BrMg Ph
Ph
O
17/08/20 
23 
45 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 4 
Interconversão de grupo funcional ou 
Functional Group Interconversion (FGI) é 
o termo utilizado, em análise retrossintética, 
para descrever o processo de conversão de 
um grupo funcional em outro. 
FGI
Representação 
46 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Synthons
ReagentesBr Ph
Ph
O
Ph
Ph CH3
O
FGI
Ph Ph
OH
Redução
Ph Ph
O
17/08/20 
24 
47 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Síntese: 
1. base
2.
TM
Br Ph
Ph CH3
O
Ph Ph
O
NaBH4
48 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Análise retrossintética 5 
Ph Ph
OFGI
Ph Ph
OH
Redução
Synthons
Reagentes
Ph
O
Ph
Ph
O
PhLiCu
2
Ph
O
Ph
O
17/08/20 
25 
49 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
TMPh Ph
O
NaBH2
Ph
O
PhLiCu
2
1.
2. H3O
Síntese: 
50 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Ph Ph
OH
Molécula alvo TM
Ph H
O
BrMg Ph+
H Ph
O
PhMgBr +
+
Ph Ph
O
FGI
Br PhPh CH3
O
+
Ph
O
PhLiCu
2+
1
2
3
4
5
1
2 3
4 5
BrMg PhPh
O
17/08/20 
26 
51 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Qual a melhor 
proposta ? 
52 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
A melhor proposta vai depender de uma 
sér ie de fa tores como custo e 
disponibilidade de reagentes, além do 
número de etapas reacionais e 
rendimentos. 
Em análise retrossintética, frequentemente, há 
mais de uma resposta correta. 
17/08/20 
27 
53 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Equivalentes sintéticos (reagentes) para 
synthons comuns 
Synthons Equivalentes sintéticos (reagentes) 
	
	
	 	 	
	 	 	
	 	 	
	 	
RMgX, RLi, LiCuR2	
	 	
	 	 	
	 	
	
	
74,40		
R R X, R OMs, R OTs
R = alquil, X = Cl, Br, I
R R
OH
R R
O
R
OH
R
O
R
O
R
O
R
R
O
R CH3
O
R
O
OEt
O
,
EtO
O
EtO
O
,EtO CH3
O
OEt
O
R
O
R
O
Cl
54 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
EXERCÍCIOS 
17/08/20 
28 
55 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Fazer a análise RETROSSINTÉTICA das 
moléculas à esquerda de modo que o material de 
partida sugerido esteja envolvido no processo. 
Indicar também a SÍNTESE (indicar os reagentes 
apropriados para cada transformação). 
56 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
O
CH3 a partir de
O
Ph
OH a partir de
O
OH
a partir de
O
Ph
OH
a partir de
O
Ph
a)
b)
c)
d)
17/08/20 
29 
57 
 
Prof. Dr. José Eduardo Damas Martins 
Stuart G. Warren. Organic Synthesis: The 
Disconnection Approach, John Wiley 
Laurie S. Starkey, Introduction to Strategies for 
Organic Synthesis 
Christine Willis and Martin Wills, Organic Synthesis, 
Oxford 
Bibliografia: 
Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic 
Chemistry. IE-OXFORD-UK