Nomenclatura e Características de Tumores

Prévia do material em texto

Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
NEOPLASIA
NOMENCLATURA
Todos os tumores apresentam dois
componentes básicos:
1. Parênquima tumoral: constituído
pelas células neoplásicas clonais
2. Estroma reativo: tecido
conjuntivo, vasos sanguíneos e
células do sistema imune
Tumor benigno: apresenta aspectos
micro e macroscópicos que são
considerados inocentes, localizado,
não se disseminando para outras
áreas e, geralmente, sendo removido
por cirurgia local.
Tumor maligno: são referidos
coletivamente como cânceres,
costumam se aderir a qualquer região
na qual estejam. Podem invadir e
destruir estruturas adjacentes e se
disseminar para áreas distantes
(metástases), levando à morte.
Tumores mistos: pleomorfos e
teratomas.
CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA
NEOPLÁSICA
Diferenciação: extensão com que as
células do parênquima neoplásico
assemelham-se às normais, tanto
morfologica quanto funcionalmente.
Em tumores bem diferenciados
benignos, as mitoses geralmente são
raras e de configuração normal.
Anaplasia: falta de diferenciação
(marca demalignidade); perdem
semelhança com as células de origem
normais das quais se originaram.
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
A anaplasia está frequentemente
associada a:
Pleomorfismo: variação no tamanho
e na forma; as células dentro de um
mesmo tumor não são uniformes.
Morfologia nuclear anormal: núcleos
desproporcionalmente grandes para
as células, tendo forma irregular e
cromatina agrupada
desordenadamente ou com coloração
mais escura que o normal
(hipercromia)
Mitoses: reflete atividade proliferativa;
em tumores malignos, é válido
observar figuras mitóticas atípicas,
com fusos tripolares, quadripolares ou
multipolares. (Fig.7-8)
Perda de polaridade: a orientação
das células anaplásicas é alterada. As
massas de células tumorais crescem de
maneira anárquica, desorganizada.
OBS: Células de tumores benignos
quase sempre são bem diferenciadas;
células no câncer podem ser menos ou
mais diferenciadas, mas sempre há
um grau de distúrbio de
diferenciação.
Metaplasia: substituição de um tipo
celular por outro tipo celular.
Geralmente está associada com
processos de dano, reparo e
regeneração tecidual.
Displasia: crescimento desordenado. É
caracterizada por perda da
uniformidade das células individuais e
perda da orientação arquitetural.
Células displásicas podem exibir
pleomorfismo e núcleos
hipercromáticos grandes.
OBS: Quando alterações displásicas
são marcantes e envolvem toda a
espessura do epitélio, porém a lesão
não penetra na membrana basal, é
considerada como neoplasia
pré-invasiva e é denominada
carcinoma in situ.
Se as células tumorais invadirem a
membrana basal, diz-se que o tumor é
invasivo.
INVASÃO E METÁSTASE
O crescimento local dos cânceres é
acompanhado por infiltração
progressiva, invasão e destruição do
tecido circundante.
Tumores benignos crescem como
massas expansivas e coesas, com
contorno de tecido fibroso, comprimido
e não infiltram, não invadem e nem
formam metástases.
Tumores malignos são pouco
demarcados, sem plano de clivagem
bem definido, de expansão lenta. Têm a
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
capacidade de invasão e
desenvolvimento de metástases.
Metástase é a propagação do tumor
para áreas fisicamente descontínuas
(com o tumor primário).
Vias de disseminação:
(1) Implante direto nas cavidades
ou superfícies corpóreas:
penetração em campo aberto
natural sem barreiras físicas
(2) Disseminação linfática: através
de vasos linfáticos (via mais
comum). Linfonodo sentinela é
o primeiro linfonodo em uma
cadeia linfática regional que
recebe o fluxo da linfa que vem
do tumor primário.
(3) Disseminação hematológica
As artérias são menos invadidas que as
veias, mas a disseminação arterial
pode ocorrer quando células tumorais
passam pelos leitos capilares
pulmonares, pelos shunts
arteriovenosos pulmonares ou êmbolos
tumorais (metástases pulmonares).
BASES MOLECULARES DO CÂNCER:
Papel das alterações genéticas e
epigenéticas
● O dano genético não letal
encontra-se no cerne da
carcinogênese
● Um tumor é formado pela
expansão clonal de uma única
célula precursora que sofreu
dano genético
● Quatro classes de genes
reguladores são os principais
alvos de mutações causadoras
de câncer:
○ Proto-oncogenes
promotores de
crescimento: aumento
excessivo de função ou
nova função
○ Genes supressores de
tumor: perda de função
○ Genes que regulam
apoptose: aumentam a
sobrevida
○ Genes de reparo do DNA:
as células deixam de
reconhecer a necessidade
de reparo
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
A carcinogênese é resultado de um
acúmulo de mutações
complementares de forma gradual
ao longo do tempo.
Mutações que contribuem para o
desenvolvimento dos fenótipos
malignos =mutações condutoras
Mutações que não possuem
consequência fenotípica =mutações
passageiras
As células tumorais evoluem
geneticamente durante o seu
crescimento e progressão sob pressão
de seleção darwiniana.
Modificações epigenéticas que
contribuem para as propriedades
malignas das células cancerígenas:
● Metilação do DNA
● Modificações de histonas
Juntas, ditam quais genes são
expressos e qual o comprometimento
com a linhagem e o estado de
diferenciação das células normais e
neoplásicas.
MARCAS CELULARES E MOLECULARES
DO CÂNCER
Todos os cânceres têm oito alterações
na fisiologia celular, que são
consideradas marcas registradas:
(1) Autossuficiência nos sinais de
crescimento - capacidade de
proliferação sem estímulos
externos pela ativação de
oncogenes
(2) Insensibilidade aos sinais
inibidores de crescimento -
não respondem a moléculas que
inibem a proliferação de células
normais
(3) Metabolismo celular alterado
- apresentam efeito Warburg
(glicólise aeróbica), que permite
síntese de macromoléculas e
organelas necessárias ao rápido
crescimento celular
(4) Evasão de apoptose
(5) Potencial de replicação
ilimitado (imortalidade) -
capacidade proliferativa
irrestrita
(6) Angiogênese mantida -
necessidade de suprimento
vascular (oxigênio e nutrientes)
(7) Capacidade invadir e metastizar
(8) Capacidade de evadir da
resposta imune do hospedeiro
Autossuficiência nos sinais de
crescimento - oncogenes:
Oncogenes são genes que promovem
crescimento celular autônomo; são
criados por mutações em
proto-oncogenes e codificam
oncoproteínas que possuem a
capacidade de promover crescimento
celular na ausência de sinais de
crescimento normais.
Proto-oncogenes: genes precursores
não mutados
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
Oncoproteínas: proteínas codificadas
a partir da transcrição e tradução de
oncogenes, que promovem o
crescimento celular na ausência de
sinais promotores de crescimentos
normais = são semelhantes aos
produtos normais dos
proto-oncogenes, mas carregam
mutações que inativam elementos
reguladores internos (pontos de
verificação no ciclo celular)
● 1º ponto de verificação: final
da fase G1 (averiguar se está
adequado para replicação)
● 2º ponto de verificação: final
da fase G2 (averiguar se o DNA
foi duplicado corretamente)
Vias de sinalização do fator de
crescimento:
1. Ligação do fator ao seu receptor
específico
2. Ativação transitória e limitada
do receptor do fator, com
ativação de proteínas de
transdução de sinal
citoplasmáticas
3. Transmissão do sinal para o
núcleo por células efetoras e
segundos mensageiros
4. Indução e ativação de fatores
nucleares que iniciam
transcrição do DNA
5. Fatores que promovem entrada
e progressão no ciclo celular→
divisão celular
6. Alterações na expressão de
genes de sobrevivência celular e
alterações metabólicas para
crescimento
Em tumores, alguns componentes
dessas vias foram identificados como
estando alterados.
Para proliferação celular, as
oncoproteínas também participam da
biossíntese de todos os componentes
celulares das células filhas = as vias
de crescimento celular também iniciam
sinais que promovem e coordenam
esse processo.
A via que mais sofre mutação em
neoplasias humanas é a via da tirosina
cinase
Proto-oncogenes de pró-crescimento
podem codificar fatores de
crescimento, receptores do fator de
crescimento, transdutoresde sinal,
fatores de transcrição ou componentes
do ciclo celular = quando convertidos
em oncogenes = codificam
oncoproteínas de funções semelhantes
às proteínas normais, mas
constitutivamente ativas =
autossuficiência no crescimento
Nessa via, existem inúmeros pontos de
maior impacto no fenótipo maligno
(quando há mutação) = transdutor de
sinal RAS, via da proteína cinase
(MAPK) ativada por mitógeno e a via
fosfoinositol-3-quinase (PI3K)/AKT =
importantes na promoção do
crescimento de células cancerígenas.
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
● Fatores de crescimento:
Normalmente são de ação
parácrina, mas células
cancerígenas adquirem a
habilidade de sintetizar de
forma autócrina.
● Receptores dos fatores de
crescimento: o principal receptor
é de tirosina cinase, ativando-se
quando um fator de crescimento
específico liga-se a ele. Resíduos
de tirosina servem de locais de
recrutamento para moléculas de
sinalização como RAS e PI3K
Principais receptores:
1. ERBB1 - codifica receptor do
fator de crescimento epidérmico
(EGFR) (Adenocarcinoma de
pulmão)
2. ERBB2 - codifica receptor HER2
(amplificado em carcinoma de
mama)
3. Rearranjos gênicos - ativam
outros, como ALK, fundindo com
o EML4 ( em alguns
adenocarcinomas de pulmão)
Mutações de RAS
RAS:São o tipo mais comumente
mutado (15-20% de todos os tumores
humanos apresentam mutação de
RAS); o ser humano possui 3: KRAS,
HRAS, NRAS.
Pertence à família das PtnG,
fisiologicamente alternam entre estado
ativado de transmissão de sinal
(ligadas ao GTP) e estado de repouso
(ligada ao GDP).
RAS ativa→ MAPK e PI3K/AKT =
fosforilam e ativam efetores
citoplasmáticos e fatores de
transcrição = ativam genes que
suportam o rápido crescimento celular
É de atividade transitória. Possui
GTPase intrínseca que é acelerado por
proteínas de ativação de GTPase (BPA)
que se liga a RAS ativada e aumentam
atividade de GTPase = finalização da
transdução de sinal (evitam atividade
descontrolada de RAS).
Nas células tumorais, temos mutações
que reduzem atividade de GTPase da
proteína RAS→ RAS continuamente
ligada ao GTP e ativada = sinais
contínuos de pró-crescimento (ex: NF1 =
gene supressor de tumor = codifica a
GAP neurofibromina 1 = sofre mutação
incapacitante em casos de
neurofibromatose tipo 1).
Ganho de função em RAS→
continuidade da ativação da cascata
pró-crescimento
Mutações do BRAF E PI3K
BRAF: codifica proteína BRAF que se
aloja no topo de uma cascata de outras
cinases serina/treonina da família do
MAPK; mutações ativadoras de BRAF
estimulam essas vias à jusante e
ativam fatores de transcrição, fazendo
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
com que haja produção de sinais
pró-crescimento significativos.
PI3K: são formadas por uma
subunidade reguladora e uma
catalítica, são reguladas pelo PTEN
Em condições normais, PI3K é
recrutada pela ativação do receptor de
tirosina cinase = ativa cascata de
cinases serina/treonina (AKT), que
estimula a síntese de lipídios e
proteínas (substrato mTOR = sensor de
nível de nutrientes celular), aumenta a
sobrevida celular pela inativação da
BAD (proteína pró-apoptótica).
Mutações podem afetar toda essa via
PI3K/AKT, porém são mais vistas nos
fatores que estão no topo da via = PI3K
(afetam as subunidade catalíticas e
resultam no aumento atividade
enzimática) e PTEN (perda de função).
Insensibilidade à iniciação de
crescimento: genes supressores de
tumor
Genes supressores de tumor =
codificam freios na proliferação
celulares e estão associados à
supressão de qualquer uma das marcas
registradas do CA
A alterações nesses genes geram uma
insuficiência na inibição de
crescimento.
Proteínas supressoras formam uma
rede de pontas de checagem que evita
o crescimento descontrolado = RB e
p53 = que reconhecem o estresse
genotóxico e respondem com a
finalização da proliferação.
Alguns supressores estão envolvidos na
diferenciação celular = população
celular pós-mitótica diferenciada e sem
potencial replicativo
Sinais inibitórios do crescimento e
pró-diferenciação se originam fora da
célula e usam receptores, transdutores
de sinal e reguladores da transcrição
nuclear para alcançar seus efeitos =
proteínas supressoras funcionam como
fatores de transcrição, inibidores do
ciclo celular, moléculas transdutoras de
sinal, receptores de superfície celular e
reguladores de resposta celular ao
dano, no DNA.
(1) Gene RB regula negativamente
a proliferação (direta ou
indiretamente inativado na
maioria dos CAs) e controla
diferenciação celular
(a) Estado ativo =
hipofosforilado (células
quiescentes)
(b) Estado inativo =
hiperfosforilado (células
que passam da transição
G1/S)
As mutações pode ser por: a)
Perda de função em ambos os
alelos RB; b) ganho de função na
atividade CDK/ciclina D
(mudança do estado ativo para
inativo); c) perda de função na
atividade de CDKIs
● ↑CDK/ciclina =
hiperfosforilação de RB =
liberta fator E2F =
promove expressão de
genes necessários para
progredir à Fase S
● Inibidores de
crescimento: regulam
positivamente inibidores
de CDK que é diferente
das vias de sinalização
do fator de crescimento -
regulam positivamente os
complexos de
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
CDK/ciclina e conduzem
à transição G1/S
A proteína RB pode ser inativada e
perder sua função em casos de
infecções por alguns vírus
(adenovírus, HPV). Há uma ligação
da proteína viral com a proteína RB,
que fica incapaz de se ligar ao fator
E2F, dando progressão ao ciclo
celular.
(2) TP53 é um gene supressor que
regula a progressão do ciclo
celular, o reparo do DNA, a
senescência e apoptose. É o
gene que mais sofre mutação
em CA humano com mais
frequência
A p53 detecta estresse celular,
principalmente danos no DNA, mas
também encurtamento de telômeros,
hipóxia e excesso de sinalização
pró-crescimento
A mutação pode ser por:
(a) Perda de função (adquirida -
ambos os alelos; herdada -
somente um alterado).
Síndrome de Li-Fraumeni,
idade precoce e espectro de
tumores bastante variado
(carcinoma de mama, sarcomas,
leucemias, etc.)
(b) Ganho de função em proteínas
que regulam a p53 (ex: MDM2
regula a degradação da p53
quando mutada é superexpressa
e aumenta essa degradação =
deficiência funcional de p53)
(c) Proteínas virais podem se
ligar também e promover sua
degradação (E6 do HPV de
alto risco)
A p53 ativada impede a transformação
neoplásica por indução ou interrupção
transitória do ciclo celular, senescência
ou apoptose. P53 age como um fator
de transcrição.
Os genes alvos:
● Os que interrompem o ciclo
celular
● Os que causam apoptose
● Aumento o metabolismo
catabólico ou inibem o
anabólico
Interrupção transitória = resposta de
início rápido, no ciclo celular, a danos
danos no DNA pela codificação de
inibidores de CDK/ciclina = RB ativo =
impede a progressão da célula da fase
G1 para S = reparo nos danos do DNA =
p53 também induz proteínas que
melhoram o reparo do DNA
Senescência induzida por p53 =
interrupção permanente do ciclo
celular, em que há alterações
específicas na morfologia e expressão
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
gênica. As células senescentes,
enquanto não estiverem normais,
serão impedidas de se desenvolver
em tumores.
Apoptose induzida por p53 = é o
mecanismo de proteção contra células
neoplásicas. P53 induz a transcrição de
genes pró-apoptóticos como o BAX e
PUMA.
A morte é por via intrínseca.
TP53 selvagens têm mais chances de
serem mortos por terapia que os TP53
mutados. Isso acontece porque a p53
defeituosa adquire mutações
adicionais = clones distintos
geneticamente resistentes a qualquer
terapia individual.
p53, p63, p73 = rede complexa
interconectada
p73 tem efeito pró-apoptótico para
danos ao DNA induzidos por QT.
APC: polipose adenomatosa crônica
(APC) é um supressor de tumor que faz
regulação negativa das vias de
sinalização promotoras de crescimento
Mutações da perda de função nas
linhagens germinativas envolvendo e
lócus do APC relacionado ao APC
familiar - autossômico dominante.
APC é um componente da viaWNT
com papel de controle do destino
celular, na adesão e na polaridade
celular durante desenvolvimentoembrionário.
WNT ativa receptores frizzled (FRZ)→
vias B-catenina e APC
Na ausência de sinalização WNT, a APC
provoca degradação da B-catenina
O complexo B-catenina + TCF =
promove aumento de crescimento de
células epiteliais do cólon aumentando
a transcrição de MYC, ciclina D1 e
outros genes.
Com isso, quando a APC é bloqueada,
o estímulo da WNT permanece
continuamente.
A B-catenina é uma
proto-oncoproteína.
EFEITO WARBURG: Basicamente, a
célula faz glicólise aeróbica porque ela
proporciona às células tumorais em
divisão intermediários metabólicos que
são necessários para a síntese de
componentes celulares, enquanto que a
fosforilação oxidativa (mesmo com
seus 36 ATPs de saldo), não.
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
A célula precisa de duplicar todos os
seus componentes celular e a
fosforilação oxidativa não produz
nenhum grupamento carbono que
possa ser utilizado para construir esses
componentes.
A reprogramação do metabolismo é
produzida por cascatas de sinalização
à jusante dos receptores de fatores de
crescimento, as mesmas vias que são
desreguladas por mutações no
oncogenes e genes supressores de
tumores em CAs.
A sinalização PI3K/AKT aumenta a
glicólise, promove desvio de
intermediários mitocondriais para as
vias que conduzem à biossíntese de
lipídios e estimula fatores que são
necessários para síntese proteica.
Atividade da tirosina cinase
receptora: transmite sinais de
crescimento para o núcleo e influencia
no metabolismo. M2 está expresso em
células normais e tumorais e tem a
função de catalisar o último passo da
via glicolítica.
Com a fosforilação da isoforma de M2,
temos a atenuação do efeito da
enzima, o que gera um acúmulo de
intermediários glicolíticos.
MYC, fator de transcrição que leva a
mudanças na expressão gênica que
suportam o metabolismo anabólico e
crescimento celular.
Regula positivamente enzimas
glicolíticas e glutaminase.
PI3K/AKT e PTEN se opõem ao Efeito
Warburg.
P53 inibe a absorção de glicose,
glicólise, lipogênese e geração de
NADH.
Autofagia: canibalismo da células com
suas próprias organelas, proteínas e
membranas como fonte de carbono
para produção de energia.
Células tumorais parecem estar
desreguladas nas vias de autofogia
(não funcionam).
A hibernação metabólica acontece
quando as células tumorais estão
expostas a graves condições de
privação de nutrientes. (acredita-se que
seja o motivo da falha terapêutica).
Apoptose: o acúmulo de células
neoplásicas pode resultar não somente
de todos os fatores citados
anteriormente, mas também a partir de
mutações nos genes que regulam a
apoptose.
Vias bioquímicas da apoptose:
1) Via extrínseca = sinalizador de
morte CD95/Fas
2) Via intrínseca = dano ao DNA (é
a via mais desativada no CA)
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
FATORES PARA A IMORTALIDADE
1) Evasão da senescência
2) Evasão da crise mitótica: está
relacionado com o
encurtamento dos telômeros
3) Capacidade de autorrenovação:
as células tronco teciduais e
germinativas apresentam
expressão de telomerase,
tornando-as resistentes à crise
mitótica, além de evitar
alterações genéticas e
epigenéticas que desencadeiam
a senescência.
Basicamente, cada vez que uma
célula-tronco se divide, pelo menos
um das células-filhas permanece
uma célula-tronco.
ANGIOGÊNESE
Sem a angiogênese, o tumor não tem a
capacidade de aumentar seu tamanho
para além de 1-2 mm de diâmetro.
Cânceres em crescimento estimulam a
neoangiogênese, durante a qual os
vasos brotam a partir de capilares
previamente existentes.
A neovascularização tem dois efeitos
sobre o crescimento do tumor:
● Nutrientes e oxigênio
● Células endoteliais
recém-formadas estimulando o
crescimento de células tumorais
adjacentes através da secreção
de fatores de crescimento, como
os fatores de crescimento
semelhantes à insulina (IGFs) e
PDGF.
Os vasos dessa neovascularização são
permeáveis e dilatados, com padrão
aleatório de conexão, assim a
angiogênese contribui para metástase.
A angiogênese é controlada por um
equilíbrio entre os promotores e
inibidores da angiogênese.
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
Fatores angiogênicos e/ou perda de
inibidores angiogênicos estão
envolvidos com a quebra do equilíbrio.
Esses fatores são produzidos pelas
próprias células tumorais ou por células
inflamatórias.
O equilíbrio é multifatorial:
● Se hipóxia = transcrição de
citocinas pró-angiogênicas
VEGF e bFGF = proliferação de
células endoteliais = crescimento
de novos vasos em direção ao
tumor
● Mutação em supressores
tumorais
● RAS-MAP influencia transcrição
de VEGF.
INVASÃO E METÁSTASE
São resultados de interações entre
células cancerígenas e o estroma
normal e são as principais causas de
morbidade e mortalidade
relacionadas ao câncer.
Apesar de muitas células estarem na
circulação, poucas metástases são
produzidas. Isso acontece porque
existem uma série de etapas que as
células devem cumprir para que o
processo tenha êxito, e por serem
muitas, estão expostas a diversos
meios de regulação, o que dificulta o
sucesso das células tumorais.
Cascata metastática:
(1) Invasão da matriz celular (MEC)
Acontece o rompimento da barreira
basal→ atravessamento do tecido
conjuntivo→ acesso a membrana basal
vascular.
1) Relaxamento das interações
2) Célula tumoral-célula tumoral
3) Degradação
4) Ligação à novos componentes de
MEC
5) Migração e invasão das células
tumorais
Marcos Vinicius Dantas - FAMETRO
(2) Disseminação vascular,
instalação das células tumorais
e colonização