Fisiopatologia do Câncer de Pulmão

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FISIOPATOLOGIA
CÂNCER DE PULMÃO
Tumores que surgem do epitélio respiratório
(brônquios,
bronquíolos e alvéolos).
De acordo com a classificação da Organização
Mundial de Saúde, os cânceres de pulmão epiteliais
originam-se em quatro tipos principais de células: câncer de
pulmão de pequenas células (CPPC) e as chamadas
histológicos de câncer de pulmão não pequenas células
(CPNPC), como o adenocarcinoma, carcinoma espinocelular e
carcinoma de células grandes.
Essas quatro histologias são responsáveis por
aproximadamente 90% de todos os cânceres de pulmão
epiteliais. O restante inclui carcinomas indiferenciados,
carcinóides, tumores das glândulas brônquicas (como os
carcinomas císticos adenoides e tumores mucoepidermoides)
e tipos mais raros de tumor. Os tumores podem ocorrer
como histologia de tipo único ou misto.
Patogenia molecular
Em geral, os cânceres surgem como resultado de
acúmulos de mutações de ganho de função em oncogenes e
mutações de perda de função nos genes supressores de
tumor. Alterações dinâmicas no genoma.
Acredita-se que o câncer de pulmão desenvolva-se a
partir de lesões pré-malignas, sendo três as principais:
•Displasia escamosa e carcinoma in situ;
•Hiperplasia adenomatosa atípica;
•Hiperplasia de células neuroendócrinas pulmonares difusas.
Praticamente todas as células cancerosas adquirem
seis capacidades marcantes: a autossuficiência em sinais de
crescimento, a insensibilidade para com sinais anti
crescimento, a evasão de apoptose, o potencial replicativo
ilimitado, a angiogênese sustentada e a invasão tecidual e
metástase, a ordem de aquisição dessas características é
variável.
No câncer de pulmão, a sequência de eventos que
levam
à doença é diferente para as diversas entidades
histopatológicas. A célula exata de origem dos cânceres de
pulmão não é conhecida.
Não se sabe se uma célula de origem leva a todas as
formas histológicas de câncer de pulmão. Entretanto, pelo
menos para o adenocarcinoma de pulmão, as células epiteliais
de tipo II (ou células epiteliais alveolares) têm a capacidade
de produzir tumores. Para CPPC, as células de origem
neuroendócrina foram implicadas como precursoras. Para
cânceres em geral, uma teoria afirma que um subgrupo
pequeno das células dentro do tumor (ou seja,
"células-tronco") é responsável por todo o comportamento
maligno do tumor. Como parte desse conceito, o grande
volume de células em um câncer é a "prole" de tais
células-tronco cancerosas. O conceito de célula-tronco pode
explicar a falha das terapias clínicas padrão em erradicar
cânceres de pulmão, mesmo quando há uma resposta clínica
completa. A doença sofre recidiva, pois as terapias não
eliminam o componente de células-tronco, que pode ser mais
resistente à quimioterapia ou à terapia-alvo.
A doença recidiva porque as terapias não eliminam o
componente da célula-tronco, que pode ser mais resistente à
quimioterapia. Ainda há necessidade de se identificar as
células-tronco do câncer de pulmão humano.
Os carcinomas relacionados com o tabagismo podem
surgir pelo acúmulo de sucessivas alterações genéticas (+-
1.000 no carcinoma de pequenas células). Essas alterações
resultam na transformação de células progenitoras
pulmonares em células neoplásicas.
O câncer de pulmão é tido atualmente como uma
doença de bases genéticas. As células cancerosas do pulmão
acumulam uma série de alterações genéticas (“eventos
iniciantes”) que ativam proto-oncogenes (dominantes –
famílias myc e ras) de um lado, enquanto outras alterações
parecem inativar ou perder informações de genes de deleção
ou genes supressores tumorais (recessivos-P53). Alterações
em ambos os tipos de genes parecem ser necessárias para a
transformação de células epiteliais brônquicas em células
malignas cancerosas do pulmão.
A sequência de alterações moleculares segue uma
sequência previsível que se assemelha à progressão
histológica para o câncer. Assim, a inativação dos genes
supressores de tumores localizados no braço curto do
cromossomo 3 (3p) é um evento precoce, ao passo que
mutações no TP53 ou a ativação do oncogene KRAS ocorre
relativamente tarde.
Ao que parece, modificações genéticas como a perda
de material cromossômico em 3p podem ser encontradas no
epitélio brônquico de pessoas com câncer de pulmão, bem
como no epitélio respiratório de tabagistas sem câncer de
pulmão, o que sugere que grandes áreas de mucosa
respiratória sofrem mutação após a exposição a agentes
cancerígenos (“efeito de campo”). Assim, as células que
acumulam mutações desenvolvem-se originando o câncer.
Os carcinomas de pulmão relacionados com o
tabagismo surgem a partir de acúmulos graduais de
mutações, amplificações, inserções, deleções e translocações
condutoras que resultam em transformação maligna de
células progenitoras benignas no pulmão em células
neoplásicas, que possuem as características típicas do
câncer. Muitos estudos associam anormalidades em
oncogenes e genes supressores de tumor com o aparecimento
do câncer pulmonar.
Oncogenes - Em fumantes, transversões de guanina para
timina são atribuídas a carcinógenos contidos no tabaco,
como o benzopireno; tais mudanças são suficientes para
transformar o proto-oncogene em oncogene RAS. O
oncogene RAS causa transformação celular, é um dos
principais oncogenes em tumores humanos e está associado a
numerosas neoplasias malignas. Outros oncogenes envolvidos
no aparecimento do carcinoma pulmonar são o MYC,
HER-2/NEU, NRAS, PIK3CA, BRAF e EGFR.
A atividade da via EGFR (receptor tirosina cinase) é
deflagrada através da atuação de vários ligantes, entre eles
EGF, TGF-a (transforming growth factor-a), anfirregulina e
outros. O efeito observado é a ativação de cascatas de
sinalização como a via de MAPK, de PI3K (fosfatidilinositol
3-quinase) e de outros transdutores de sinais e fatores de
transcrição, responsáveis por proliferação celular. A fixação
do ligante ao receptor ativa a dimerização do receptor e a
autofosforilação de TK, iniciando uma cascata de eventos
intracelulares e levando a aumento da proliferação celular,
angiogênese, metástase e redução da apoptose.
Adenocarcinomas pulmonares podem surgir quando os
tumores expressam EGFR mutante. Esses mesmos tumores
apresentam alta sensibilidade aos inibidores de TK (TKIs) do
EGFR de pequenas moléculas.
Genes supressores de tumor - A inativação pontual dos
genes supressores de tumor localizados no braço curto do
cromossomo 3 (3p) é um evento inicial muito comum e a
perda de alelos nessa região ocorre muito cedo na
patogênese do câncer de pulmão, inclusive no epitélio
pulmonar histologicamente normal não lesionado pelo cigarro
(o que sugere que grandes áreas da mucosa respiratória
sofrem mutação pela exposição aos carcinógenos).
O gene supressor de tumor mais comum em
cânceres humanos é o TP53 (localizado na banda 13p do
cromossomo 17), que age como fator de transcrição capaz de
ativar genes reguladores do ciclo celular, apoptose e reparo
de DNA e cuja expressão anormal, por mutação ou deleção,
favorece a proliferação celular descontrolada por falha em
bloquear a divisão celular e reparar danos no DNA. Mutações
no gene TP53 são também causadas pelo benzopireno, que
provoca transversões do tipo G:C para T:A. Indivíduos com
história familiar têm risco 2,5 vezes maior do que a
população geral.
Outros genes supressores tumorais frequentemente
alterados no câncer de pulmão não pequenas células são LKB1
e BRG1. Ambos estão localizados no braço curto do
cromossomo 19 e podem ser alterados por mutações, indels
ou deleção de um alelo seguido de perda de heterozigozidade
do outro.
Os genes supressores tumorais CDKN2 e RB
(retinoblastoma) estão envolvidos no controle do ciclo celular
e estão comumente inativos no CPNPC e no CPPC,
respectivamente. RB se localiza na região cromossomal 13p14
e codifica uma fosfoproteína que, em sua forma ativa, é
essencial na regulação da transição G1/S no ciclo celular.
Mutações de perda de função estão presentes em até 90%
dos casos de CPPC, e em 15 a 30% dos CPNPC. Por outro lado,
CDKN2 codifica p16, uma quinase dependentede ciclina
(família CDK), que inibe a atividade dos complexos CDK4 ou
6/ciclina D e CDK2/ciclina E. Essa inibição resulta no
bloqueio da fosforilação de RB, portanto, levando à inibição
do ciclo celular.
Demais genes supressores de tumor inativados são:
RASSF1A, LKB1 (STK11) e FHIT. Quase 90% dos CPPCs
abrigam mutações em TP53 e RB1.