Principais Cromossomopatias

Prévia do material em texto

Principais Cromossomopatias 
 
Incidência das anomalias 
cromossômicas 
 
→ Cerca de 1/3 das gestações é perdido 
após a implantação → perda gestacional 
espontânea é comum em seres humanos. 
→ Anomalias cromossômicas: mais 
conhecida causa que leva à perda 
gestacional: 
 10-15% das concepções possuam uma 
anomalia cromossômica; 
 95% dessas concepções anormais são 
perdidas antes do nascimento. 
→ Cariótipos de abortos: 
 
→ Algumas anomalias comuns na 
concepção raramente ou nunca sobrevivem 
ao nascimento: 
 EX: trissomia do 16 - mais comum na 
concepção, nunca observada em 
nativivos 
 
Consequências clínicas de 
anomalias cromossômicas
 
 
 
 
Fenótipos clínicos 
→ Maioria associada a um atraso de 
desenvolvimento em crianças e deficiência 
intelectual em outros indivíduos; 
→ Maioria envolve alterações de 
morfogênese facial - traços faciais típicos 
→ Atraso no crescimento (estatura baixa e/ou 
pouco ganho de peso nos lactentes) é 
comumente visto nas síndromes autossômicas 
→ Malformações congênitas, especialmente 
defeitos cardíacos congênitos, ocorrem com 
frequência aumentada 
 
Aneuploidias Autossômicas 
→ Distúrbios cromossômicos compatíveis com 
a sobrevida pós-natal: 
→ Dose anormal de um autossomo inteiro, 
sem mosaico: 
 Trissomia do 21, do 18 e do 13 (viáveis) 
→ Retardo de crescimento, deficiência 
intelectual e múltiplas anomalias congênitas 
→ Fenótipo distinto - dosagem extra dos 
genes particulares no cromossomo adicional 
 
→ Trissomia do 21. 
→ Cariótipo mais comum: 47, XX ou XY, +21. 
→ Incidência: 1:850 nativivos. 
→ Condição aneuplóide mais comum 
compatível com a sobrevivência a termo: 
 Aproximadamente 75% das concepções 
são abortadas espontaneamente 
→ Causa genética isolada mais comum de 
deficiência intelectual moderada; 
→ Incidência relacionada com a idade 
materna 
→ Causa em aproximadamente 95% dos 
casos: não-disjunção 
 Cromossomo extra de origem materna 
em 90-95% dos casos, ~75% durante a 
meiose I 
 
→ Nos demais casos, a principal causa é a 
translocação cromossômica 
 
 46,XY,rob(14;21),+21 Síndrome de Down 
por translocação 
→ Translocações robertsonianas - 4% dos 
casos 
 75% são eventos novos – pais não 
possuem a mutação 
 21q e braço longo de um dos outros 
acrocêntricos: 
 14 e 22 
 *21q21q pequena porcentagem de 
casos, acredita-se que se origine 
como um isocromossomo. 
 Sem relação com a idade materna – 
acontece ao acaso 
 Risco de recorrência mais alto 
(*progenitor portador da translocação) 
 
→ Não há relação entre as manifestações 
clinicas e o tipo de mutação 
→ 2% dos casos: mosaicismo 
 Causa mais comum: concepção 
trissômica e perda do cromossomo extra 
por algumas células durante a mitose no 
embrião 
 Frequentemente resulta em expressão 
clínica mais branda 
 
Manifestações Clinicas 
→ Hipotonia; 
→ Baixa estatura; 
→ Pescoço curto, com pele frouxa na nuca 
especialmente em recém-nascidos; 
→ Mãos e pés tendem a ser mais largos e 
curtos, prega simiesca; 
→ Ponte nasal baixa, fissuras palpebrais 
oblíquas para cima, orelhas pequenas e 
algumas vezes com aspecto dobrado 
peculiar, região malar e maxilar achatada, 
bochechas arredondadas, cantos da boca 
algumas vezes voltados para baixo, manchas 
de Brushfield na íris, boca aberta com língua 
protrusa e sulcada; 
→ Occipício achatado 
 
→ Habilidades sociais mais avançadas que as 
intelectuais – deficiência intelectual 
moderada a leve 
→ Cardiopatia congênita - canal átrio 
ventricular (muitas vezes cirurgia é feita logo 
após o nascimento – diminuiu as mortes) 
→ Obstrução do duodeno ou atresia do 
esôfago, duodeno ou ânus 
→ Infecções respiratórias 
→ Risco de leucemia – 15x mais 
→ Perda da audição condutiva e algumas 
vezes neural 
→ Hipotireoidismo e anomalias nos olhos 
→ Demência prematura e Doença de 
Alzheimer (um dos genes que parece estar 
envolvido no Alzheimer está no cromossomo 
21 → maior expressão) 
→ Homens são quase sempre estéreis, 
mulheres podem ter filhos, embora ~40% não 
ovulem 
 
→ Sobrevida: 80% sobrevive até os 10 anos e 
50% até os 55 anos. 
→ Consulta genética: 
 Idade da mãe e cariótipo de ambos os 
pais – saber se foi herdada 
 Suspeita por triagem neonatal 
 Detecção na pré-implantação ou no 
pré-natal 
→ Risco de recorrência: 
 
 Trissomia livre: 1% mais a idade materna 
 
→ Existem testes de diagnóstico pré-natal 
capazes de identificar a síndrome de down: 
 
 
→ Trissomia do 18; 
→ Cariótipo: 47, XX ou XY, + 18 
→ 1:6.000 nativivos 
 Muito mais comum na concepção 
 Causa mais comum de anomalia 
cromossômica entre natimortos com 
malformações congênitas 
→ Menos de 5% das concepções sobrevivem 
a termo 
 Expectativa de vida: menos que alguns 
meses; 
 50% dos bebes morrem na 1ª 
semana de vida, e apenas 5% 
permanecem vivos até os 12 meses 
de idade. 
→ Alta taxa de mortalidade: pneumonia por 
aspiração, predisposição à infecções e 
apneia, e defeitos cardíacos congênitos; 
→ Crianças que sobrevivem até o primeiro 
ano: grau de deficiência intelectual é grave 
(deficiência intelectual severa) 
 
→ 95% dos bebes possuem trissomia livre 
→ Pequena porcentagem possui mosaicismo 
– clinica mais leve 
→ Translocação do 18 (inteiro ou quase todo) 
 
Manifestações Clinicas 
→ Deficiência no crescimento pré-natal – 
suspeita durante o pré-natal 
→ Hipertonia 
→ Punho cerrado 
→ Pés em cadeira de balanço 
→ Orelhas pequenas com hélices pouco 
distintas e de baixa implantação, boca 
pequena frequentemente difícil de abrir, 
retrognatia 
→ Externo curto e dedão do pé curto 
→ Defeitos cardíacos graves 
→ Onfalocele 
→ Hérnia diafragmática 
→ Espinha bífida 
→ Dificuldade de alimentação 
 
 
→ Trissomia do 13; 
→ Cariótipo: 47, XX ou XY, +13 
→ 1:12.000 nascimentos. 
→ 95% ou mais das concepções são 
abortadas espontaneamente. 
→ Expectativa de vida: 130 dias. 
 95% morrem no primeiro ano de vida: 
50% na primeira semana (graves 
malformações internas e pouco esforço 
respiratório) e a maioria dos restantes 
aos 6 meses de idade 
 Crianças que sobrevivem ao período de 
lactação possuem um retardo 
significativo no desenvolvimento. 
 
→ 80% dos pacientes possuem trissomia livre 
→ Maioria dos demais - translocação do 13: 
 
 
Manifestações Clinicas 
→ Microcefalia; 
→ Olhos pequenos ou ausentes; 
→ Orelhas deformadas e com baixa 
implantação 
→ Fenda labial e/ou palatina; 
→ Pescoço curto; 
→ Polidactilia pós-axial; 
→ Punho cerrado e pés em cadeira de 
balanço – porém é mais comum em Edwards 
→ Malformações graves do sistema nervoso 
central 
→ Defeitos cardíacos; 
→ Anomalias genitais; 
→ Anomalias renais; 
→ Deficiência intelectual severa 
 
 
Síndromes de Deleções 
Autossômicas 
→ Deleção terminal ou intersticial no braço 
curto do cromossomo 5: 
 Cariótipo: 46,XY ou XX, del(5p) 
 Pontos de quebra e tamanho do 
segmento variam, sendo 5p15 a 
região crítica 
→ 10-15% prole de portadores de 
translocação; 
→ ~1:15.000 nativivos; 
→ 1% de todos os pacientes com deficiência 
intelectual institucionalizados; 
→ Sobrevivência: até a vida adulta já foi 
observada, mas não é comum. 
Manifestações Clinicas 
→ Choro característico – parece um miado 
de gato 
→ Aparência facial característica: 
microcefalia, hipertelorismo, pregas 
epicânticas, implantação baixa das orelhas 
(proeminência pré-auricular) e micrognatia; 
→ Deficiência intelectual (moderada a 
grave) e defeitos cardíacos. 
 
 
Cromossomopatias sexuais 
Cromossomos sexuais 
→ Diferentes morfologicamente - X é um 
cromossomo grande e Y é pequeno e 
acrocêntrico, o único que não tem 
constrição secundaria 
→ Padrões específicos de herança; 
→ Envolvidos na determinação do sexo 
primário; 
→ Sujeitos a diferentes formas de regulação 
genética; 
→ Emparelham-se na meiose masculina. 
 
 
Aneuploidias sexuais 
→ ~1:400 meninos e 1:650 meninas;→ Numéricas ou estruturais; todas as células 
ou mosaico; 
→ Consequências dessas anomalias são 
menos severas; 
→ São compatíveis com a sobrevivência 
 Exceção: ausência completa do X; 
→ Possibilidade de anomalia sexual: atraso no 
início da puberdade, amenorreia primária ou 
secundária, infertilidade e genitália ambígua. 
→ Defeitos mais frequentes em nativivos e 
fetos: trissomias XXY, XXX e XYY (sendo raros 
em abortos espontâneos); 
→ Monossomia do X (Turner): anomalia 
cromossômica mais comum em abortos 
espontâneos 
 Menos frequente em nativivos; 
→ Anormalidades estruturais: menos comuns 
 Mais frequente: isocromossomo do 
braço longo do X, encontrado nas 
formas completas ou mosaicos (15%) 
 
→ Monossomia do cromossomo X; 
→ 1:2.500-4.000 mulheres nativivas 
 99% dos fetos são abortados; 
→ Cariótipo: 45,X. 
 50% possui cariótipo 45,X; 
 25% são mosaicos, comum: 45,X/46,XX 
 25% possuem anomalias estruturais do X, 
envolvendo deleção de uma parte ou 
todo o braço curto 
 Isocromossomo – 46, X, i(Xq) 
 
→ 70-80% casos: ausência do cromossomo X 
paterno → perda durante fase inicial da 
mitose no embrião ou durante meiose do pai 
→ A diferença do fisiológico (corpúsculo de 
Barr) e da síndrome de turner é que em 
mulheres normais o X é inativado, mas não 
silencia todos os genes (os que não são 
silenciados são responsáveis pela 
manutenção ovariana e fertilidade feminina), 
enquanto em Turner simplesmente não tem o 
X então não tem o que inativar e 
consequentemente não tem os genes, 
causando as manifestações clinicas típicas 
→ Genes que não sofrem inativação no X: 
manutenção ovariana e fertilidade feminina 
– alguns dos problemas apresentados na 
síndrome de Turner 
→ Deleção de Xp (braço curto): baixa 
estatura e malformações congênitas; 
→ Deleção de Xq (braço longo): disfunção 
gonadal; 
→ Isocromossomo: semelhantes aos 
pacientes clássicos 45,X; 
→ Análise molecular: 
 Gene SHOX: apenas uma cópia 
contribuiria para a baixa estatura; 
 X paterno x X materno = imprinting 
 X paterno: QI verbal mais alto e 
maior cognição social 
 
Manifestações Clinicas 
→ Baixa estatura proporcional; 
→ Infantilismo sexual e disgenesia ovariana – 
quase sempre estéreis 
→ Pescoço largo e alado - malformação da 
parte de sistema linfático 
→ Face em forma de triangulo, orelhas 
giradas posteriormente; 
→ Implantação baixa dos cabelos; 
→ Tórax largo e em forma de escudo, 
hipertelorismo mamário; 
→ Linfedema das mãos e pés (observável ao 
nascimento) 
 
→ Ovários atrofiados, deficiência hormonal, 
esterilidade, ausência de menstruação, 
mamas pequenas, vulva infantil, cromatina 
sexual negativa – sem corpúsculo Barr 
→ Defeitos cardíacos congênitos - lesões 
obstrutivas do lado esquerdo (válvula aórtica 
bicúspide e estreitamento da aorta 15-30%) 
→ Defeitos estruturais do rim; 
→ Déficit auditivo sensorioneural; 
→ Diminuição na capacidade de percepção 
espacial, mas geralmente inteligência normal 
→ Incidência aumentada de fraturas 
osteoporóticas, tireoidites, diabetes mellitus 
tipo 1 e 2, doença inflamatória intestinal e 
doença cardiovascular. 
→ A maioria das concepções desenvolve um 
grave edema intrauterino – higroma cístico 
 Pescoço alado e linfedema nas 
extremidades – edema no dorso dos pés 
→ A síndrome deve ser suspeitada em 
qualquer recém-nascido do sexo feminino 
com edema de mãos e pés ou com 
hipoplasia do lado esquerdo do coração ou 
coarctação da aorta. 
 
 
Diagnóstico: 
→ Pré-natal (ultrassom confirmado por teste 
citogenético), no recém-nascido ou na 
adolescência (baixa estatura e/ou 
amenorreia) 
 
Tratamento: 
→ Hormônio de crescimento: baixa estatura; 
→ Estrogênio: características sexuais 
secundárias 
→ Progesterona: induzir menstruações. 
 
Risco de herança: 
→ Sem associação com idade materna ou 
paterna avançada. 
→ Normalmente esporádica - risco empírico 
de recorrência igual ao da população geral. 
 
Expectativa de vida: 
→ Um pouco menor → risco aumentado para 
hipertensão, diabetes, dislipidemia e 
obesidade. 
 
 
 
 
→ Cariótipo 47, XXY. 
→ 1:600 nascimentos masculinos 
 Relativamente comum entre homens 
inférteis (~4%) ou homens com 
oligospermia ou azoospermia (~10%); 
→ Pelo menos metade das concepções são 
abortadas espontaneamente. 
→ 75% dos casos: 47,XXY 
→ 25%: 48,XXYY, 48,XXXY, 49XXXXY 
 Um ou mais corpúsculos de Barr 
(depende da quantidade de X, sempre 
vai deixar apenas um ativo) 
 Quanto mais X tiver, pior vai ser a 
manifestação clinica 
 Mosaicismo (15%) aumenta a 
probabilidade da produção de esperma 
viável. 
 
 
Manifestações Clinicas 
→ Altura maior que a média; 
→ Braços e pernas longos; 
→ Hipogonadismo primário - testículos 
pequenos e maioria infértil; 
→ Ginecomastia; 
→ Níveis de testosterona em adolescentes e 
adultos são baixos; 
→ Pelos esparsos e a massa muscular 
reduzida 
→ Predisposição para a incapacidade de 
aprendizado e redução no QI verbal. 
 
Microdeleções no Y 
→ Cromossomo Y: determinação sexual 
masculina, formação e manutenção de 
células germinativas 
 Yp: desenvolvimento testicular 
 Yq: fatores envolvidos na 
espermatogênese 
→ Microdeleções são alterações 
submicroscópicas em genes ou grupos de 
genes 
 Microdeleções em Yq são as causas 
genéticas mais comuns da infertilidade 
masculina ocasionada pela falha 
espermatogênica. 
→ Quando tem infertilidade masculina: 
 Alterações numéricas e estruturais dos 
cromossomos sexuais 
 Mutações no gene CFTR 
 Microdeleções no cromossomo Y 
 7% do homens inférteis 
 Yq: regiões AZF (AZFa, AZFb e AZFc): 
genes que são expressos na 
espermatogênese. 
 
 
Análise Cromossômica 
Indicações para análise cromossômica: 
→ Mais comuns: 
 Recém-nascido com múltiplas 
malformações congênitas ou criança 
com retardo no crescimento ou 
desenvolvimento; 
 Problemas de fertilidade, história familiar 
e gestação em mulher com idade 
avançada 
 Neoplasia 
 Genitália ambígua 
 
Técnicas de Citogenética 
 
 
→ Essa era a citogenética da década de 60 
que a gente basicamente não usa mais, não 
temos uma aplicação clínica de fazer uma 
técnica citogenética sem bandeamento 
 
 
→ A partir de 1970, Caspersson, Zech e 
Johansson desenvolveram técnicas de 
bandeamento cromossômico para a análise 
do cariótipo. 
→ Bandeamento cromossômico: 
 Identificação de todos os cromossomos 
 Pareamento dos homólogos; 
 Visualização de alterações 
cromossômicas que antes não eram 
possíveis (translocações e inversões) 
→ Técnicas de bandeamento: 
 Tratamentos cromossômicos envolvendo 
desidratação, envelhecimento, 
desnaturação ou digestão enzimática, 
seguida da incorporação de corante 
DNA-específico 
 Formação de bandas claras e escuras, 
ou coloridas, evidenciando estruturas de 
1-10Mb. 
 
Banda G (Giemsa): 
→ Criada em 1971, por Seabright; 
→ Utiliza a enzima tripsina para fazer a 
digestão de proteínas não-histônicas da 
cromatina e o corante de Giemsa para 
visualização dos cromossomos: 
 Faixas escuras: bandas de DNA rico 
em bases CG 
 Faixas claras: bandas de DNA rico em 
bases AT. 
 
 
Banda C (Heterocromatina Constitutiva): 
→ A banda C cora heterocromatina 
constitutiva que está presente principalmente 
nos centrômeros 
 
 
Nomenclatura citogenética 
 
→ Fala número por número: 
 Ex: Um p dois dois. dois e não um p vinte 
e dois. dois 
 
Cariótipo
 
→ O cariótipo é o primeiro exame que a 
gente costuma fazer pois ele nos dá uma 
análise geral de todos os cromossomos. 
→ Além da quantidade, é possível ver se os 
cromossomos estão do jeito que deveriam 
estar 
 
 
FISH – Hibridização in situ por fluorescência: 
→ Sondas marcadas com fluorocromos → 
necessita de um alvo específico 
→ Detecta a presença ou ausência de uma 
determinada sequência de DNA 
 
→ Permite analisar cromossomos nas células 
que não estão dividindo-se, ouaté mesmo 
em células que morreram; 
→ Pode ser usada em cromossomos em 
interfase (resultado mais rápido do que o 
cariótipo) 
→ Capaz de detectar anomalias 
submicroscópicas – consegue ver 
informações que no cariótipo não enxergaria 
→ Desvantagem: não fornece uma análise 
geral de cada cromossomo – deve saber 
especificadamente o que está procurando 
 
→ Sondas Gênicas ou de Sequência Única 
 Rearranjo gênico, Mapeamento e 
Amplificação Gênica 
 
→ Sondas Centroméricas, Teloméricas... 
CGH array – hibridização genômica 
comparativa: 
→ Microarranjo com sequências de DNA; 
→ Analisa o genoma inteiro; 
→ Visualiza deleções cromossômicas ou 
duplicações; 
→ Revela alterações não detectadas pela 
citogenética convencional. 
→ Clínica: crianças com atraso de 
desenvolvimento não explicado, deficiência 
intelectual ou defeitos congênitos – mas é 
muito mais caro que o cariótipo – geralmente 
só é feito se o cariótipo não tiver alterações 
 
→ Então conseguimos ver alterações que são 
aproximadamente mil vezes menores do que 
veríamos em um cariótipo, os resultados são 
todos analisados por computador, então 
vem gráficos que vão indicando onde tem 
material genético a mais, onde tem a menos, 
duplicações ou deleções, e se a gente clicar 
em cima dá um zoom muito bom, coloca 
todos os genes que estão descritos naquela 
região, e se algum tiver fenótipo associado já 
tem ali também