Aula 4 - Farmacologia do sistema reprodutor

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Sistema Endócrino 
Farmacologia do 
Sistema Reprodutor 
MSc: Janira Alves 
Recife, 2019 
Sistema reprodutor 
 feminino 
Sistema 
reprodutor 
masculino 
Progestina, andrógeno e estrógeno 
 
Derivam do metabolismo do colesterol hormônios esteroidais 
 
PROGESTINAS (progesteronas precursor comum da síntese de testosterona e de 
estrógenos (e em alguns números de derivados da progesterona sinteticamente 
alterados)) 
 
 
Efeitos: 
• Antiproliferativo no endométrio; 
• Promove mais a secreção do que a proliferação do revestimento endotelial. 
 
 Necessária para a manutenção da gravidez. 
 
 
 
 
Síntese de progestinas, andrógenos e estrógenos 
Síntese de progestinas, andrógenos e estrógenos 
ANDRÓGENOS 
 
Todos com propriedades masculinizantes 
( desidroepiandrosterona (DHEA), a androstenediona, a testosterona (circulante 
clássico) e a diidrotestosterona (DHT) (intracelular clássico) 
 
 
Efeitos: 
Para a transformação em um fenótipo masculino durante o 
desenvolvimento e para maturação sexual masculina. 
Síntese de progestinas, andrógenos e estrógenos 
ESTRÓGENOS 
 
Variadas substâncias que compartilham uma atividade feminizante comum (17β- 
estradiol) mais potente, enquanto a estrona e estriol são menos potentes. 
 
Observação: Ovário e placenta sintetizam mais ativamente a enzima aromatase 
que converte os andrógenos em estrógenos. 
Outros tecidos  Tecido adiposo, os neurônios hipotalâmicos e o musculo. 
 
Obs: 
Depois da menopausa a maior parte do estrógeno circulante deriva do tecido 
adiposo que também constitui a principal fonte de estrógenos circulantes nos 
homens. 
Ação e metabolismo hormonal 
São hormônios que se ligam a uma superfamília relacionada de receptores 
hormonais nucleares; 
 
 Semelhantes aos Os glicocorticoides, Os mineralocorticoides; a vitamina D e o 
hormônio da tireoide também se ligam a mesma super família de receptores 
 
Fármacos sintetizados Plasma 
SHBG 
SHBG: Globulina de ligação dos hormônios sexuais 
Receptor intra. 
Célula 
Proteínas plasmáticas 
Fármacos livres 
Núcleo 
DNA 
Ação e metabolismo hormonal 
Testosterona 
 
 
Pró hormônio  Liga-se moderadamente ao receptor androgênico 
 
 
 
 
 
Testosterona --------------------------------------- Diidrotestosterona (DHT) 
5α – redutase 
Afinidade 10 vezes 
mais com o receptor Tecidos alvos 
 5 α – redutase dois subtipos; 
 Especificidade para os inibidores farmacológicos da enzima; 
 
 EFEITOS 
DHT mais ativo  deficiência hereditárias da 5α – redutase  indivíduos masculinos 
. são fenotipicamente femininos 
 
 Incapazes de ativar um programa de diferenciação masculina durante o seu 
desenvolvimento 
Conversão periférica de testosterona 
Pró- hormônio 
Ação e metabolismo hormonal 
Progesterona 
 
Receptores de progesterona, andrógenos e estrógenos são semelhantes 
estruturalmente  Não há seletividade completa quanto a ação; 
 
Recep. progesterona e andrógenos  derivam de um recep. ancestral; 
 
Progestinas com adm. prolongada pode provocar efeitos andrógenos (virilização ou 
carac. masculinas); 
 
Progestinas sintéticas (contracepção e terapia de reposição hormonal) planejadas para 
evitar esses efeitos andrógenos. 
 
 
Estrógenos 
 
O receptor estrógeno mais estudado; 
 
Dois tipos ER α e Erβ 
 
 
 
Eixo hipotalâmico – hipofisário - reprodução 
- Regula a síntese dos horm. da reprod.; 
- Estimulação de céls. Gonadotrópicas da 
adeno-hipófise (receptor de superf. 
Acoplad. a proteína G); 
- Liberação das gonadotropinas controladas 
de forma independentes ( LH e FSH); 
 
Importante!! 
- GnRH adm. pulsátil estimula liberação das 
gonadotropinas; 
 
- GnRH admin. de modo contínua 
Liberação de LH e FSH mais suprimida do 
que estimulada; 
 
 
Hormônio de liberação de 
gonadotrofinas 
Hormônio luteinizante Hormônio folículo 
estimulante 
Eixo hipotalâmico – hipofisário - reprodução 
- O LH e o FSH exercem efeitos análogos  
diferentes efeitos indivíduos masculino e 
feminino; 
 
- As inibinas e activina não exercem efeitos 
sobre o LH; 
 
 
 
Testosterona 
ABP: Proteína de ligação de 
andrógenos 
Conc. Testiculares testosterona  
espermatogênese 
Estimula a produção de proteínas  
Maturação dos espermatozoides 
Sistema nas células para a ação dos hormônios gônadas 
Manutenção das 
concentrações testiculares 
elevadas de testosterona 
necessárias para a 
espermatogênese 
Androstenediona Estrona 
estradiol 
Sistema nas células para a ação dos hormônios gônadas 
Aromatizado 
Integração do controle endócrino: O ciclo 
menstrual 
Fase folicular ou proliferativa: folículo ovariano 
Produção de estrógenos e inibina A baixa 
 Adeno-hipófise secretam quant. crescentes LH e FSH Pela estimulação pulsátil da GnRH. 
 
O LH e FSH circulante  crescimento e a maturação dos folículos ovarianos 
Os folículos secretam Crescentes de estrógenos  Início efeito inibitório na liberação de LH 
e FSH  
 
Ovulação: corpo lúteo 
 
antes da ovulação tem –se o inverso estimulação da liberação do LH e FSH  Ruptura do 
folículo e liberação do óvulo Liberação pelo corpo lúteo de estrógeno e progesterona 
A progesterona alteração do endométrio 
 
Fase lútea ou secretora: 
 
Se não houver fecundação ou implantação involução do blastocisto  
Liberação de estrógeno e progesterona caem  ocorre a menstruação e inicia-se 
novo ciclo. 
Se houver fertilização o blastocisto implantado no endométrio secreta a 
Gonadotropina coriônica humana (hCG) 
Fisiopatologia 
Três mecanismos gerais de comprometimento 
da regulação 
 
1. Ruptura do eixo hipotalâmico – hipofisário – 
reprodução; 
 
2. Crescimento inapropriado do tecido 
dependente de estrógeno ou dependente de 
testosterona; 
 
3. Diminuição na secreção de estrógeno ( como 
ocorre na menopausa) 
Diminuição na secreção de andrógenos (homens 
idosos) 
1. Produz diversos distúrbios que 
podem levar a infertilidade; 
(Síndrome do ovário policístico e 
prolactinona) 
 
1. Pode levar a desenvolvimento 
de câncer de mama ou câncer 
de próstata ou benignos 
endometriose ou hiperplasia 
endometrial, hiperplasia 
prostática e Leiomiomas 
(fibróides uterinos) 
 
2. Hipogonadismo, menopausa 
 
1. Ruptura do eixo hipotalâmico – hipofisário - reprodução 
 Síndrome do ovário policístico (SOPC) 
• Anovulação e níveis plasmáticos elevados de androgênios(masculinização); 
• Supressão dos ciclos ovulatórios normais 
• Masculinização  Calvície, crescimento excessivo de pelos faciais (hirsutismo); 
 
 Tratados com: 
• Contraceptivo de estrógeno-progestina  para suprimir a produção ovariana da 
testosterona; 
• Agente antiandrogênico: Para suprimir os efeitos masculinizantes dos níveis altos da 
testosterona  Espirolactona. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Hipótese do LH 
 Aumento na frequência e amplitude dos pulsos de LH hipofisários 
Níveis elevados de LH  Céls. da Teca a sintetizar alta quant. de andrógenos  
Androstenediona e testosterona 
 Impedimento do crescimento normal dos folículos  impedem a secreção folicular de 
grandes quant.de estrógenos  ausência de estímulo deflagrador de estrógeno impede 
o surto de LH e ovulação 
 
Efeitos: Menstruação irregular, fluxo intenso. 
Infertilidade  Síndrome do ovário policístico (SOPC) e Prolactinonas 
 
 Teoria da insulina 
 
Pessoas obesas e resistentes a insulina secretam quantidade aumentadas de 
insulina  diminui a produção de globulina de ligação de hormônios sexuais 
(SHBG)  Aumento das conc. de testosterona livre  maior efeito androgênico 
sobre os tecidos. 
Metformina: Menstruação ovulatórias regulares e em normalização dos níveis de 
testosterona 
 
 
 
 Hipótese ovariana 
Perda na regulação da síntesede esteróides sexuais em nível da célula teca 
 
Exemplo: Aumento dos níveis anormais das enzimas oxidativas responsáveis pela 
síntese de andrógeno  maior síntese de andrógenos pela células da teca. 
 
1. Ruptura do eixo hipotalâmico – hipofisário – reprodução 
1. Ruptura do eixo hipotalâmico – hipofisário - reprodução 
 
 Prolactinonas 
 
Tumores benignos e clonais de lactótrofos da adeno – hipófise podem causar 
infertilidade. 
 
2 vias paralelas 
• Aumento dos níveis de prolactina; 
• Efeito expansivo da adeno hipófise 
 
 Adm.crônica de agonistas da dopamina 
 
• Carbegolina ou a bromocriptina  Suprimem a secreção de prolactina e 
contração das células tumorais  diminuição do tamanho do tumor e 
restabelecimento da função normal dos gonadótrofos 
2. Crescimento inapropriado de tecidos dependentes de hormônio 
Crescimento de tecido mamário  Dependente  estrógenos, progesterona, 
andrógenos, prolactina e fatores de crescimento semelhantes a insulina. 
 
Receptor de estrógeno  Expresso por muitos canceres de mama; 
 
Crescimento do câncer estimulado por níveis endógenos de estrógenos; 
 
Pode ser inibido por  Antiestrogênicos 
 
Carcinoma de mama  expressa o ER  antagonista do ER Fulvestranto ou 
modulador seletivo do ER como o TAMOXIFENO 
 
Inibidor da síntese de estrógeno  (inibidor da aromatase) Anastrazol, letrozol, 
exemestano ou formestano  PARA DIMINUIR A VELOCIDADE DE 
CRESCIMENTO DO TUMOR 
 
2. Crescimento inapropriado de tecidos dependentes de hormônio 
Crescimento de tecido prostático  Dependente  andrógeno  conversão local 
da testosterona em diidrotestosterona nas células estromais da próstata.  enzima 
5α-redutase. 
 
 Inibição enzimática  Finasterida 
 
 Antagonista do receptor  Flutamida 
 
 
Para o tratamento de distúrbios em que ocorre perda da regulação do 
crescimento do tecido prostático 
 
 
Hiperplasia prostática benigna e o câncer de próstata metastático 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Crescimento inapropriado de tecidos dependentes de hormônio 
Crescimento de tecido do endométrio (endometriose)  Tecido endometrial cresce 
fora do útero. 
 
Focos de endometriose respondem a estimulação estrogênica  Cresce e 
regride com os ciclos menstruais. 
 
Causa: 
• Dor intensa, sangramento anormal e formação de aderências na cavidade 
peritoneal (pode resultar em infertilidade) 
 
Tratamento: 
Agonista do GnRH de meia vida longa frequentemente leva a regressão da doença 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Secreção diminuída de estrogênios ou andrógenos 
Depende da idade do paciente por ocasião do aparecimento de sintomas 
 
HIPOGONADISMO  Produção dos hormônios sexuais comprometida antes da 
adolescência; 
Causa  Não sofrem maturação sexual 
Tratamento Reposição hormonal apropriada pode em muitos casos propiciar o 
desenvolvimento das características sexuais secundárias; 
 
MENOPAUSA  Resposta fisiológica normal a exaustão dos folículos ovarianos. 
 
Diminuição do estrógeno e das inibinas 
 
Aumento de LH e FSH 
 
Androstenediona  estroma (menos potente)  tecidos periféricos e adiposo 
principal estrógeno no sangue 
 
Falta do estrógeno  Ondas de calor, ressecamento da vagina, diminuição 
da libido e atrofia dérmica, osteoporose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classes e agentes farmacológicos 
INIBIDORES DOS HORMÔNIOS GONODAIS 
Inibidores da síntese 
Agonista e Antagonista do GnRH 
 Administração contínua de GnRH  Suprime a atividade dos gonadótrofos 
hipofisários. 
 Agonistas  Leuprolina, gosserrelina ou nafarrelina. 
 
 
 Antagonista do receptor de GnRH Cetrorrelix ou ganirrelix. 
 
 
 Tratamento de tumores dependentes de hormônio, como: 
 
• Câncer de próstata e alguns casos de câncer de mama 
 Inibidor seletivo da 5α-redutase do tipo II  FINASTERIDA 
 
 Enzima Converte testosterona em diidrotestosterona, bastante expressa nas células 
epiteliais da próstata; 
 
 Bloqueio da conversão  impede ação local da testosterona  diminuição da 
velocidade de crescimento do tecido prostático 
 
 Hiperplasia prostática benigna; 
• Melhorar os sintomas de redução do fluxo urinário; 
• Alternativa potencial para a ressecação transuretral da próstata (RTUP); 
• O tratamento por um ano pode levar a uma redução de 25% do tamanho da 
próstata 
• Efeitos adversos  Diminuição da libido e disfunção erétil. 
 
 
Inibidores da 5α-redutase 
Classes e agentes farmacológicos 
Inibidores da aromatase 
A inibição da enzima aromatase pode inibir efetivamente a formação de estrógeno; 
 
Utilizado para inibir o crescimento de tumores dependentes de estrógenos – Câncer 
de mama 
 
 Inibidores competitivos da aromatase Anastrazol e letrozol 
 Ligam-se covalentemente a aromatase  Exemestano e o formestano 
 
 Utilizados no tratamento de câncer de mama metastático e na prevenção de 
recidivas em cânceres primariamente tratados com cirurgia e radioterapia. 
 
 Efeito colateral: Supressão profunda na ação dos estrógenos  estrógeno 
regulador da densidade óssea Risco aumentado de fraturas osteoporóticas. 
 
 
 
Classes e agentes farmacológicos 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 
Moduladores seletivos do receptor de estrógeno 
 Alguns fármacos antiestrogênicos não são antagonistas puro  
Agonista/Antagonista Mistos; 
 
 Inibem os efeitos estrogênicos em alguns tecidos e promove efeitos estrogênico em 
outros; 
 
 Subtipos de receptores estrógeno Erβ e Erβ expressão específica de tecido 
 
 Tratamento paliativo no câncer de mama metastático 
 
Tamoxifeno  Antagonista dos recep.de estrógeno no tecido mamário, porém um 
agonista parcial no endométrio e no osso 
 
Pode causar câncer endometrial Não deve ultrapassar 5 anos de administração 
Classes e agentes farmacológicos 
Antagonistas dos receptores de andrógenos 
 
 Inibem competitivamente a ligação dos andrógenos endógenos ao receptor de 
andrógeno. 
 
 
Bloqueiam a ação da testosterona e diidrotestosterona sobre os tecidos alvos 
 
Tratamento de: 
 
 Câncer prostático metastatico  Flutamida; 
 
 Espirolactona Antagonista dos receptores de aldosterona também possui 
atividade antagonista significativa nos recep de andrógeno. 
 
 Futamida e espiroactona semelhança 
 
 Espirolactona Antagonizar a estimulação excessiva dos folículos pilosos pelo 
andrógeno melorando o hirsutismo 
 
Drospirenona  derivado da espirolactona possui 
efeitos tanto progestacionais quanto antiandrogênicos. 
Classes e agentes farmacológicos 
Antagonistas dos receptores de progesterona 
 
Mifepristona (RU-486)  Antag. dos recep. de progesterona  Induz aborto no 
primeiro trimestre de gestação. 
 
Administrado em associação com Misoprostol (análogo de prostaglandinas)  
Estimula as concentrações uterinas. 
 
 
Asoprisnil  Antag. dos recep.de progesterona que não causa aborto, mas inibe o 
crescimento dos tecidos derivados do endométrio e do miométrio. 
 
 
 
 
Classes e agentes farmacológicos 
HORMÔNIOS E ANALOGOS HORMONAIS: 
 
CONTRACEPÇÃO : 1. Contracepção com associações de estrógeno- progestina e 2. 
Contracepção só com progestinas 
 
1. Contracepção com associações de estrógeno- progestina 
 
 Suprime a secreção de GnRH, de LH e de FSH e o desenvolvimento folicular 
 inibindo a ovulação. 
 
 Mecanismos secundários: Alterações no peristaltismo das tubas, receptividade 
endometrial e na secreção de muco cervical. 
 
Estrógenos: Etinil estradiol ou mestranol 
Progestinas: Norgestrel e levonogestrel ( maior atividade androgenica) 
 Noretindrona e acetato de noretindrona ( mais baixa) 
 etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel ( terceira 
geração) reatividade cruzada menor. 
 
Formas farmacêuticas: Anel vaginal, adesivos transdérmicose 
comprimidos orais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classes e agentes farmacológicos 
HORMÔNIOS E ANALOGOS HORMONAIS: 
 
CONTRACEPÇÃO : 1. Contracepção com associações de estrógeno- progestina e 2. 
Contracepção só com progestinas 
 
1. Contracepção com associações de estrógeno- progestina 
 
Efeitos adversos: 
 
 Trombose venosa profunda; 
 Embolia pulmonar; 
 Doença da vesícula biliar; 
 
 Em mulheres acima de 35 anos maior incidência de eventos 
cardiovasculares trombóticos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Contracepção só com progestinas 
Indicado: Situações de contra indicação do estrógeno o uso de progestinas 
orais em baixas doses; 
 
Minipilula  Norgestrel e a Noretindrona 
 
 Progestinas: Alteram a frequência dos pulsos de GnRH e diminuem a 
responsividade da adeno hipófise ao GnRH. 
 
Impede a ocorrência de ovulação em 70 a 80% das vezes 
 
 Contracepção com eficácia de 96 a 98%: 
• Alterações no muco cervical; 
• Receptividade do endométrio; 
• Peristaltismo das tubas. 
• Impede a implantação do óvulo no endométrio 
 Efeitos 
• Não menstruam 
 
 
 
Sangramento inesperado; 
Períodos irregulares; 
Pouca intensidade no primeiro ano de adm. 
Classes e agentes farmacológicos 
Contracepção de emergência (da manhã seguinte) 
 Impedir a gravidez após falha do contraceptivo de barreira 
 
 Lervonogestrel oral, mais eficaz e com menos efeitos adversos. 
 
 Potente progestina capaz de bloquear o surto de LH: 
• Interromper a ovulação normal; 
• Alterações endometriais que impeçam a implantação. 
 
• Ser administrado o mais rápido possível; 
• Esquema mais efetivo ser for administrado dentro de 120 horas após a 
exposição. 
 
 
Classes e agentes farmacológicos 
HORMÔNIOS E ANALOGOS HORMONAIS: 
REPOSIÇÃO 
Estrógenos e progestinas 
Menopausa Perda de estrógeno  Terapia de reposição hormonal perimenopáusica 
e pós- menopausa. 
 
Indicações: Supressão das ondas de calor e no tratamento de atrofia dos tecidos 
urogenitais (podem se apresentar como ressecamento da vagina). 
 
Mulheres com útero trat. com estrógenos associado a progestina (p/evitar a indução 
do câncer endometrial); 
Mulheres com útero  Apenas estrógeno 
 
Mulheres pós menopausa  Utilizar a terapia hormonal apenas p/tratar sintomas 
incômodos (Sint. vasomotores ou ressecamento vaginal) 
Utilizar a menor dose possível por período de tempo curto 
 
Trat. com contraceptivos 
• Comprimidos orais, adesivos transdermicos, anéis (libera estradiol 
controlado) e comprimidos vaginais. 
 
 
 
Classes e agentes farmacológicos 
Andrógenos 
 Terapia efetiva para o HIPOGONADISMO; 
 
 Enantato de testosterona e o cipionato de testosterona  Via intravenosa  
Injetada a cada 2 a 4 semanas  para voltar aos níveis normais (fisiológicos) em 
homens com hipogonadismo; 
 Adesivo transdérmicos de testosterona: Mantem níveis plasmáticos constantes, 
Formulação gel tópico (Aplicação uma vez ao dia),comprimido de aderência a 
mucosa bucal. 
 Homens idosos  Sinais e sintomas de hipogonadismo: 
• Diminuição da energia e da libido; 
• Ginecomastia; 
• Redução da massa muscular; 
• Crescimento de pelos faciais 
Tratamento só oferecido a indivíduos que sinais e sint. consistentes de 
hipogonadismo 
 
 
 
 
Não administrar em 
homens com câncer de 
próstata  Pode estimular 
o crescimento do tumor 
Classes e agentes farmacológicos 
Classes e agentes farmacológicos