Artrite reumatoide

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Artrite reumatoide 
• Doença inflamatória sistêmica crônica 
• Etiologia desconhecida – multifatorial 
• Inflamação sinovial – poliartrite periférica, levando à 
destruição articular 
• Produção de autoanticorpos 
Epidemiologia 
• Prevalência de 0,5 a 1% em adultos 
• 2-3 mulheres: 1 homem 
• Homens: início antes dos 45 anos é incomum 
• Mulheres: incidência aumenta com a idade de 45 
anos 
• Diminui a sobrevida 
• Impacto na qualidade de vida e econômico 
Clínica 
Manifestações clínicas 
• Dor e sensibilidade nas articulações DIARTRODIAIS 
→Acomete principalmente MCF, IFP e MTF 
• Incomum: acometimento de esterno-clavicular, 
temporomandibular, cricoaritenóide e sacro-ilíacas 
• Tardias: deformidade e atrofia dos mm. Interósseos 
Dor inflamatória X dor mecânica 
Manifestações Clínicas 
• Fadiga 
• Mal estar 
• Elevações moderadas de temperatura 
• Sudorese 
• Perda de peso 
• Depressão é frequente 
• Doença do menisco 
• Bursite 
• Síndrome do túnel do carpo 
Principal acometimento 
-Mãos: sinovite próximo a região ulnar e MCF, perda da 
extensão do punho 
-Pés 
 
Doença tardia 
-Desvio ulnar dos dedos 
-Desvio radial do punho 
-Hiperextensão das IFP 
“pescoço de ganso” 
 
Nódulos reumatoides 
• 30% dos pacientes com AR 
• Superfícies extensoras, em áreas de pressão, 
pulmão, coração, olho... 
• Associados com FR+ 
• Associados com doença severa 
• Secundário a vasculite e necrose fibrinóide 
 
Manifestações sistêmicas 
• Vasculite cutânea 
• Hematológica 
• Neurológica 
• Pulmonar 
• Ocular 
 
Pulmonares 
➢ Frequentes, porém pouco sintomáticas 
➢ Derrame pleural: exsudato, glicose baixa, pH baixo 
➢ Fibrose intersticial – principalmente em bases 
➢ Nódulos pulmonares reumatoides: solitários ou 
múltiplos, podem cavitar, fistulizar, pneumotórax 
➢ Síndrome de Caplan: associação de doença 
reumatoide nodular pulmonar em trabalhadores de 
minas de carvão 
➢ Bronquiolite obliterante: pode ser consequência da 
doença ou de seu tratamento (D-penicilamina) 
Highlight
Neurológicas 
➢ SNP: reação inflamatória, compressão e alteração da 
nutrição dos nervos, vasculite dos vasa nervorum 
➢ Vasculite pode causar mononeurite múltipla 
➢ Mielopatia (C1-C2) 
➢ SNC: AVC, convulsões, hemorragias, encefalopatia 
Cardiovasculares 
➢ Raro; aumenta mortalidade 
➢ Pericardite: sintomática e rara, aparece sob surtos, 
presentes em até 50% dos exames 
➢ Miocardite: NR, distúrbios de condução 
➢ Endocardite: NR nas valvas cardíacas 
➢ Vasculite reumatoide: AR longa duração, severa, 
nodular, FR+ podem causar lesões isquêmicas e 
inflamatórias na pele, pulmões, vasos etc. 
Hematológicas 
➢ Anemia – doença crônica 
➢ Síndrome de Felty: AR + esplenomegalia + 
leucopenia 
➢ Linfadenopatia 
Oculares 
➢ Ceratoconjuntivite seca (SS secundário): principal 
manifestação ocular da AR 
➢ Episclerite: inflamação da camada mais superficial da 
esclera: desconforto, dor, fotofobia e vermelhidão 
(atividade) 
➢ Esclerite anterior difusa: menos comum 
➢ Outras: coroidite, vasculite retiniana, nódulos na 
episclera e edema ocular 
Diagnóstico diferencial 
• Artrite viral 
• Endocardite bacteriana 
• Febre reumática 
• Sarcoidose 
• Artrite reativa 
• Artrite psoriásica 
• LES 
• Sd. Sjogren primária 
• Gota tofácea crônica 
• Doença do pirofosfato de cálcio 
• Polimialgia reumática 
• Osteoartrite 
-Squeeze test 
 
Alterações radiográficas 
• Primeiros achados – aumento de partes moles e 
osteoporose periarticular 
• Diminuição dos espaços articulares 
• Principal característica: padrão erosivo!!! 
 
 
Diagnóstico 
→Critérios de 1987 da ACR 
• Rigidez matinal – rigidez articular durando pelo 
menos 1 hora; 
• Artrite de três ou mais áreas: pelo menos três áreas 
articulares com edema de partes moles ou derrame 
articular, observado pelo médico; 
• Artrite de articulação das mãos (punho, IFP e MCF); 
• Atrite simétrica; 
• Nódulos reumatoides; 
• Fator reumatoide sérico; 
• Alterações radiográficas: erosões ou 
descalcificações localizadas em radiografias de mãos 
e punhos. 
→Atual 
 
• 6 ou mais pontos 
 
Fisiopatologia 
-Multifatorial 
 
Genética 
-Associação com HLA-DR4 (MHC-II, que apresenta o 
antígeno à célula T) – associado aos pacientes ACPA+ 
-Epítopo compartilhado: sequência de aminoácidos na 
terceira região hipervariável da cadeia Beta do HLA –
DRB1 
-Epítopo – peptídeo (vírus? Proteína endógena?) = 
ativação de célula T 
-Peptídeo derivado BIP (336-355) 
-Peptídeo não identificado (citrullinated protein, human 
cartilage glycoprotein 39, and heavy-chain–binding 
protein) 
-Associação com alelos heterogêneos 
-PTPN22 and CTLA4 (outras associações) 
Genética – ACPA negativos 
-HLA-DRB1*03 
-Interferon regulatory factors (e.g., interferon response 
factor 5) 
-Lectin-binding proteins (e.g., C-type lectin domain 
family 4 member A). 
 
Fatores ambientais 
• Agentes infecciosos (vírus) 
• Gestação 
• Tabagismo – aumenta o risco de ter AR e sua 
gravidade (dose-dependente) 
• Estrógeno – inibe a supressão da célula T e facilita 
sua maturação 
Autoimunidade 
• Fatore reumatoide: Ac contra porção Fc da IgG 
• Imunocomplexos, consumo de complemento, 
recrutamento celular → inflamação 
• FR: maior gravidade 
• FR: relacionado com AR, porém nem todos com AR 
possuem FR+ (80%) 
• Pode preceder a doença 
• Anti CCP – Ac contra proteínas citrulinadas 
(profilagrina, filagrina, vimentina, alfa-enolase etc.) 
• Relação com AR: 
✓ Forte especificidade do Anti CCP 
✓ Presença de proteínas citrulinadas na sinovia 
inflamada 
✓ Produção intra-articular desses autoanticorpos e 
pulmonar (no início) 
✓ Afinidade de peptídeos citrulinados por 
moléculas HLA-DRB1 que contêm o epítopo 
compartilhado 
 
Célula T: 
-Ativa vários tipos de células (células B, macrófagos, 
fibroblastos-like, condrócitos, osteoclastos) ➔ perpetua 
inflamação e destruição articular 
 
Ativação do condrócito 
• Produção de enzimas que degradam a cartilagem 
(ADAMTS and matrix metalloproteinases (MMPs). 
• IL-1 and IL-17 induz a síntese de enzimas de 
degradação. 
• Fibroblastos sinoviais produzem enzimas de 
degradação e invadem a cartilagem quando ativados 
por anti-TNF alfa e IL-1. 
• Morte do condrócito. 
 
Resumo 
 
Tratamento 
→EULAR recomendações 
 
 
 
• Sintéticos DMARDs: Metotrexato, Leflunomida, 
Sulfassalazina, Hidroxicloroquina 
• Biológicos DMARDs (adalimumab, certolizumab 
pegol, etanercept, golimumab and infliximab, 
abatacept, rituximab, anti-IL-6: tocilizumab e 
sarilumab) 
• Targeted synthetic DMARDs (tofacitinib,baricitinib, 
upadacitinib) 
• Biossimilar DMARDS (Adalimumab, etanercept, 
infliximab, rituximab) 
Tratamento 
✓ Decisão compartilhada entre paciente e 
reumatologista 
✓ Levar em consideração: atividade da doença, 
segurança, comorbidades e risco de progressão 
✓ Suspeita → encaminhar rapidamente para o 
especialista (reumatologista) 
✓ O custo é alto – tanto individual quanto para a 
sociedade 
✓ O tratamento envolve várias drogas e o acesso a elas 
é importante 
✓ Iniciar o tratamento o mais precoce possível com 
DMARDs → evita danos e evolução com melhor 
prognóstico 
✓ Treat to target → Buscar sempre remissão de 
doença ou baixa atividade (DAS 28), CDAI, SDAI 
✓ Monitoramento frequente (1-3 meses). Se não 
melhorar em 6 meses, trocar droga 
✓ Metotrexato – âncora do tratamento/tratamento 
inicial 
✓ Se contraindicação ao MTX: SSZ ou leflu 
✓ Corticoides – desmame do corticoide assim que 
possível 
✓ Se presença de fatores de pior prognóstico – associar 
biológicos ou drogas sintéticas alvo 
✓ Se ausência de fatores de pior prognóstico: trocar ou 
associar Leflu ou SSZ 
✓ B-DMARDS e T-DEMARDS devem ser associados a C-
DEMARDS. Se não for possível, preferir tocilizumab 
ou T-DEMARDS 
✓ Na falha de B-DEMARDS ou T-DEMARDS, trocar por 
outro agente (B ou TDEMARD). Se usarem primeiro 
anti-TNF, pode usar outro anti-TNF ou trocar 
mecanismo de ação 
✓ Se paciente em remissão, avaliar diminuir dose de B 
ou T-DEMARDS, especialmente se associados a C-
DEMARDS 
✓ Se o paciente em remissão constante, avaliar 
diminuir dose de C-DEMARDS 
• DAS 28 
 
• DMARDS sintéticos 
-Metotrexato, Leflunomida, Sulfassalazina 
METOTREXATO: 
-Inibe síntese de RNA e DNA; compete com ácido fólico; 
inibe diidrofolato redutase 
LEFLUNOMIDA: 
-Inibe dihidro-ortato desidrogenase, enzima chave da 
síntese de novo da piridina, uridina; inibe a expansão 
clonal dos linfócitos T. 
DMARDS: 
 
• Biológicos (anticorpos monoclonais – mAb) 
➢ Clonagem de linfócitos 
➢ Engenharia genética 
➢ mAb geneticamente modificados 
➢ Produção em alta escala 
➢ Alta especificidade 
➢ Alta afinidade 
➢ Alto custo de produção 
➢ Não pode ser copiado integralmente 
Biológicos: 
✓ Ximabe – monoclonal quimérico 
✓ Zumabe – monoclonal humanizado 
✓ Humabe – monoclonal humano 
✓ Cept – proteína de fusão 
 
Biológicos: 
✓ Anti TNF: etarnecept, adaliumab, infliximab, 
golimumab, certolizumab 
✓ Anti IL-6: tocilizumab, sarilumab 
✓ Anti CD20: rituximab 
✓ Anti coestimulador de linfócito T: abatacept 
• Anti-TNF 
✓ Inflix – Ac. quimérico 
✓ Etarnecepte – receptor solúvel – proteína de fusão – 
humano 
✓ Adali – Ac. humano 
 
• Goliumabe 
✓ Totalmente humano 
✓ 1 x por mês SC 
• Certolizumab Pegol 
✓ Humanizado 
✓ Se liga a TNF-alfa solúvel e de membrana 
✓ É menos imunogênico (não tem Fc) 
✓ Seguro para gestantes – não passa pela placenta 
porque não tem Fc 
ABATACEPT – anti coestimulador de célula T; se liga ao 
CD80/86 e não deixa o CD 28 se ligar ao B7, impedindo a 
ativação da célula T. 
TOCILIZUMAB – anti-IL6; compete com IL-6 pelo seu 
receptor; inibe estimulação da célula B e célula T. 
RITUXUMAB (quimérico) – anti-CD20; depletar as células 
B e diminuir a produção de anticorpos. 
T-DMARDS – inibidores de jak → medicações orais; 
custo menor que os biológicos; aumenta infecção por 
Herpes Zoster. 
TOFACITINIB (pequenas moléculas) – inibe a JAK; 
bloqueia a molécula sinalizante que transmite o sinal de 
quando uma citocina se liga a superfície da célula, 
inibindo a atividade da citocina, portanto inibindo todas 
elas. 
Pequenas Moléculas: 
➢ Tofacitinib is selective for JAK1 for JAK3 
➢ Baricitinib is selective for JAK1 and JAK2 
➢ Upadacitinib is reported as a selective JAK1 inhibitor 
(provavelmente, com menos efeitos colaterais)