Farmacocinética (absorção e distribuição)

Prévia do material em texto

Dr. Antônio Machado
Aula 1 
Absorção e 
distribuição
➢Farmacocinética:
• Processos que o organismo desempenha com 
o fármaco;
• ADME – Absorção, Distribuição, 
Metabolismo e Excreção.
➢Farmacodinâmica:
• Efeitos do fármaco sobre o organismo;
• Mecanismo de ação do fármaco;
• Interação com receptores orgânicos.
2
Farmacocinética VS Farmacodinâmica
3
FÁRMACO ORGANISMO
Farmacocinética
-Administração
-Absorção
-Distribuição
-Metabolismo
-Excreção
Farmacodinâmica
-Local de Ação
-Mecanismo de Ação
-Efeitos Produzidos
Concentração no Local do Receptor
Farmacocinética VS Farmacodinâmica
✓Sucesso Terapêutico:
• Escolha correta do medicamento;
• Análise de variáveis fisiológicas (idade, sexo, raça);
• Análise de variáveis patológicas (fígado e rins);
• Posologia correta ao paciente.
✓Propriedade da Farmacocinética:
• Objeto em movimentação;
• Velocidade de absorção (polares x apolares);
• Concentração dos fármacos (capacidade de excreção);
• Capacidade de biotransformação e eliminação.
4
Princípios de farmacocinética
Órgãos importantes fase (M,E)!!!
Proteínas
transportadoras
• E a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada à
circulação sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar barreiras
biológicas.
Permeação de fármacos por barreiras:
-Mecanismos de passagem
-Grau de ionização
-Coeficiente de Partição Óleo-água
-Via de administração
• A membrana é composta por uma
bicamada lipídica (hidrofílica –fora;
hodrofóbica –dentro);
• A membrana é fluida (moléculas
individuais se movem lateralmente);
• Apresenta proteínas que são alvos de
fármacos;
• É relativamente impermeável às
moléculas polares;
• A barreira hematoencefálica (BHE) é uma
estrutura de permeabilidade altamente seletiva
que protege o SNC de substâncias
potencialmente neurotóxicas presentes no
sangue e sendo essencial para a função
metabólica normal do cérebro;
• É composta de células endoteliais
estreitamente unidas, astrócitos e diversas
proteínas;
• Cerca de 90% dos medicamentos em potencial
não ultrapassam essa barreira, sendo esse um
dos principais desafios da terapêutica no SNC;
Alguns transportadores placentários podem transportar moléculas grandes para
dentro da placenta. Outros transportadores podem aumentar a eliminação de
fármacos da circulação placentária.
O tamanho do fármaco também influencia
sua entrada na placenta:
-Peso molecular entre 250 e 500,
atravessam facilmente;
-Peso molecular entre 500 a 1000,
lentamente
-Peso molecular acima de 1000, muita
dificuldade;
Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 28 (9) • Set 2006 
Mecanismos de passagem:
Difusão passiva – obedecendo um
gradiente de difusão;
Difusão por poros – obedecendo um
gradiente de difusão (ex.aquaporinas)
Difusão facilitada – obedecendo um
gradiente de difusão (Carreador
aumento a velocidade de transporte)
Transporte ativo – Contra o gradiente
de difusão (Ex. Transportador
glicoproteína-P)
Fármaco
• Fase farmacêutica
• Lipossolubilidade;
• Peso Molecular;
• pKa (grau de ionização);
• Forma de administração
• Concentração.
Organismo
• Superfície de absorção (ex.: intestino x estômago);
• Permeabilidade capilar;
• Condições fisiológicas (ex.: menstruação);
• Condições patológicas (ex.: ulceração de mucosa).
- pKa de um fármaco representa o valor de pH em que
metade do fármaco encontra-se em sua forma iônica;
- Equação de Henderson-Hasselbalch descreve a
relação entre a pKa de um fármaco A ácido ou básico
e o pH do meio biológico contendo este fármaco:
constante de dissociação iônica
grau de acidez ou basicidade 
do ambiente onde o fármaco se encontra
forma não ionizada
forma ionizada
Por exemplo, consideremos o caso hipotético de um
fármaco fracamente ácido com pKa de 4. No estômago,
cujo pH é de cerca de 1:
A acidificação da urina acelera a eliminação de bases
fracas e retarda a de ácidos fracos.
A alcalinização da urina tem o efeito oposto: reduz a
eliminação de bases fracas e aumenta a de ácidos
fracos.
Sangue (pH: 7,2 – 7,6)
Colón (pH: 7,0 – 7,5)
Duodeno (pH: 4,8 – 8,5)
Jejuno e ileo (pH: 7,2 – 7,6)
Boca (pH: 6,2 – 7,2)
Estômago (pH: 1,0 – 3,0)
Uretra (pH: 5,0 – 7,0)
Vagina (pH: 3,4 – 4,2)
Leite materno (pH: 6,5 – 6,7)
Suor (pH: 4,3 – 4,7)
➢ Biodisponibilidade
✓ Fração do fármaco administrada que atinge o sítio alvo de
ação;
❖ Fatores:
✓ Velocidade de absorção;
✓ Magnitude de absorção (ex.: alimentos no TGI);
✓ Propanolol (I.V.) 5mg;
(Oral) 40 a 80mg.
Via de administração → Variação da Biodisponibilidade → Adequação da Posologia
Via de Administração Biodisponibilidade Característica
Intravenosa (I.V.) 100% Início de ação muito rápido
Grandes volumes
Intramuscular (I.M.) 75 a < 100% Pode ser dolorosa
Fácil aplicação
Liberação gradual rápida ou
lenta
Subcutânea 75 a < 100% Pode ser dolorosa
Volumes menores
Oral 5 a < 100% Conveniente
Praticidade, Indolor
Efeito de 1ª passagem
Retal 30 a < 100% Desconforto
Pacientes inconscientes
Absorção irregular
Efeito de 1ª passagem menos
pronunciado
Inalatória 5 a < 100% Início de ação rápido
O padrão do equilíbrio de distribuição de um fármaco entre os
diversos compartimentos depende:
✓ Permeabilidade
através das barreiras
teciduais;
✓ Ligação dentro dos
compartimentos;
✓ Partição pelo pH;
✓ Partição óleo/água
Somente os fármacos na forma livre chegam
aos tecidos para exercer os efeitos
terapêuticos;
A ligação dos fármacos as proteínas
plasmáticas alteram a velocidade de
metabolização e eliminação dos fármacos;
Alteração na produção de proteínas plasmáticas
(insuficiência hepática) leva à um aumento no
concentração de fármacos livres no plasma;
Uma vez absorvidos, os fármacos podem estar ligados à proteínas
plasmáticas ou estar na sua forma livre. Somente os fármacos em sua forma
livre alcançam seus locais de ação nos tecidos:
A ligação depende: Afinidade pelas proteínas, concentração do fármaco e
concentração das proteínas;
A ligação com a albumina (sequestro do fármaco)
Somente o fármaco na forma livre é capaz de 
interagir com o receptor orgânico.
Forma Livre → Forma Conjugada;
Vascularização (perfusão tecidual):
➢ Estados fisiopatológicos podem influenciar a eficácia da
distribuição das moléculas do fármaco:
• Hipoalbuminemia por cirrose;
• Síndrome nefrótica;
• Desnutrição grave;
• Gestação – diminuição de proteínas no plasma;
• Queimaduras severas;
• Idosos – menor taxa de produção das proteínas.
➢ Complexo fármaco-proteína:
• Reservatório temporário;
• Saturação dos sítios de ligação – aumento do fármaco na
forma livre.
Dr. Antônio Machado
Aula 2 
Metabolismo e 
excreção
Aula 2 
Metabolismo e 
excreção
Princípios de Farmacocinética
3
6
Locais de biotransformação
✓O processo de metabolização é essencial para a eliminação do fármaco do 
organismo e cessação de sua atividade biológico (farmacológica).
✓Em geral os fármacos ficam em sua forma mais hidrofílica, o que facilita a 
eliminação.
3
7
Processos de biotransformação
✓ Término da ação do fármaco: detoxificar ou inativar 
compostos;
✓ Facilitar excreção: Formar produtos mais polares e 
menos lipossolúveis;
✓ Ativar: Ativar pró-fármacos e formar metabólitos 
ativos
Absorção na parede intestinal
3
8
Processos de biotransformação
Fármaco no sangue do 
Sistema Porta
Fármaco no fígado
Metabolismo Excreção 
Biliar
Circulação sistêmica
Metabolismo hepático
Efeito de primeira passagem
Fármaco também pode ser 
metabolizado na:
1. Parede Intestinal
2. No sangue do sistema Porta
3. Fígado (+comumente)
Cortisona => Hidrocortisona
Morfina => Heroína
Enalapril => Enalaprilato
Fenobarbital => Primidona
Sulfassalazina => Messalazina
Paracetamol => NAPQI
3
9
Exemplos de fármacos que geram metabólitos ativos
4
0
Fases no metabolismo de fármacos
4
1
Reações de fase 1: Catabólicas
✓As reações de fase 1, fornecem energia para a quebra de moléculas complexas 
em estruturas mais simples, podendo induzir a inativação,ativação ou 
potencialização das ações dos fármacos.
✓ Principais tipos de reações:
➢ Hidrólise (Não envolve CYP)
➢ Oxidação (Envolve CYP)
➢ Redução (menos comuns)
4
2
Reações de fase 1: Oxidação pelas enzimas do Citocromo P450 (CYP)
✓As reações promovidas pelo citocromo P450 são as mais importantes para o 
metabolismo de fármacos e consistem em perder elétrons.
✓ Superfamília de enzimas (74 famílias)
✓ CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, com vários subtipos.
✓ Metabolismo oxidativo;
✓ Expressos em múltiplos tecidos;
✓ Alto concentração em hepatócitos (90-95%) das 
enzimas hepáticas;
✓ Localização: Mitocôndria: “CYP estereoidogênico” 
Retículo endoplasmático: “CYP xenobiótico”
4
3
Reações de fase 1: Citocromo P450 (CYP)
✓Variações no padrão de expressão de CYP influenciam diretamente o 
metabolismo de fármacos.
✓Fatores genéticos como o polimorfismo ou fatores ambientais como abuso de 
substâncias podem alterar o padrão de expressão do CYP;
4
4
Ciclo da mono-oxigenase P450
4
5
Reações de fase 2: anabólicas
✓As reações de fase 2 produzem compostos maiores, porém, mais 
hidrossolúveis, favorecendo o processo de eliminação de fármacos.
✓ Principais tipos de reações:
➢ Conjugação com ácido glicurônico;
➢ Conjugação com glutationa;
➢ Conjugação com peptídeo ou AA;
➢ Conjugação com sulfatos;
➢ Metilação;
➢ Acetilação;
➢ Síntese do ácido mercaptúrico;
4
6
Reações de fase 2: Anabólicas
4
7
Reações de fase 2: Substratos
✓ 1. Ác. Glicurônico: fármacos ácidos, básicos, fenóis, 
álcoois. Glicuronídeos altamente polares e excretados 
como conjugados. Ex: Esteróides, cloranfenicol, 
salicilatos e propofol.
✓ 2. Sulfato: Cloranfenicol, fenóis, esteroides sexuais;
✓ 3. Acetato: Sulfas, clonazepam, isoniazida;
✓ 4. Glutationa: ácido etacrínico, bromobenzeno
(proteção celular);
✓ Glicina/glutamina: ácido salicílico, ác. Benzóico e ác. 
nicotínico
4
8
Reações de fase 2: Substratos
4
9
Complexidade da biotransformação
5
1
Fatores que afetam o metabolismo de fármacos
✓ Idade, Doenças, Genética, Ambientais (indução enzimática ou inibição enzimática)
5
2
Inibidores e indutores enzimáticos
5
3
Enzimas que sofrem interferência de indutores e 
inibidores enzimáticos
1. Citocromo P450;
2. Colinesterase;
3. Monoaminoxidase (MAO);
4. Aldeído Desidrogenase;
5. Álcool Desidrogenase;
6. Xantina oxidase;
7. Outras...
5
4
Indução enzimática
Indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação 
hepática dos fármacos
➢ Diminui meia vida sérica do fármaco;
➢ Diminui efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inativos;
➢ Aumenta a toxicidade se os metabólitos 
forem tóxicos. Ex: Paracetamol;
➢ O citocromo P450 é rapidamente induzido 
por muitos fármacos
5
5
Consequências da Indução enzimática
➢ Geralmente os agentes indutores são os próprios substratos para a enzima 
induzida e pode desenvolver tolerância.
➢ Aumentam metabolismo de fase II;
➢ Etanol e os barbitúricos aceleram a 
biotransformação do paracetamol;
➢ Antídoto: N-acetilcisteína (NAC)
5
6
Indutores do citocromo P450
5
7
Inibição enzimática
Inibição enzimática: diminui a velocidade de biotransformação 
hepática dos fármacos
➢ Aumenta meia vida sérica do fármaco;
➢ Aumenta efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inativos;
➢ Perda de efeito se o metabólito for ativo 
(pró-fármaco);
5
8
Fármacos que inibem o metabolismo
5
9
Interação farmacocinética: metabolismo
6
2
Excreção de fármacos
Os fármacos na sua maior parte são removidos do corpo através 
da urina na forma inalterada ou como metabólitos polares;
➢ As substância lipofílicas (apolares) não 
são eliminadas eficientemente pelo rim;
➢ Sendo metabolizados em produtos mais 
polares;
6
3
Excreção biliar
➢As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive
fármacos do plasma para a bile por meio de transporte
semelhantes ao túbulo renal;
➢ OCT (Transportador de cátions orgânicos)
➢ OAT (Transportador de ânions orgânicos)
➢ Glicoproteínas P 
➢Alguns compostos de fármacos hidrofílicos
(principalmente glicuronídeos) ficam concentrados na bile
e são enviados para o intestino, onde o glicuronídeo é
hidrolisado, regenerando o fármaco ativo;
➢ Morfina
➢ Etinilestradiol
6
4
Excreção de fármacos
O fármaco excretado pela bile pode ser reabsorvido gerando um
ciclo, este processo é denominado circulação êntero-hepática;
6
5
Função renal
A maioria dos fármacos são eliminados quimicamente inalterados ou na forma de
metabólitos pelos rins;
Alterações renais comprometem a eliminação de fármacos;
6
6
Filtração glomerular
Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso
molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular;
Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina plasmática
(PM = 68 kDa); Fármacos ligados a albumina não são filtrados.
A maioria dos fármacos livres no plasma cruza a barreira livremente.
6
7
Secreção tubular
➢ A secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação
renal de fármacos devido à alta perfusão sanguínea (80% do sangue renal)
• É um mecanismo ativo (ATP dependente);
• Independe da ligação a proteínas
plasmáticas;
• Processo saturável;
• Pode haver inibição competitiva
(probenecida + Benzilpenicilina/amoxilina)
Características:
Secreção tubular
➢ A secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação
renal de fármacos devido à alta perfusão sanguínea (80% do sangue renal)
➢ Na secreção tubular, as moléculas dos fármacos são transferidas para o
lúmen tubular por dois sistemas de transportadores independentes e
relativamente não seletivos: (OAT; OCT, Glicoproteína P).
Depuração renal
➢ A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração renal,
sendo esta definida como o volume de plasma que contém a quantidade da
substância removida pelos rins;
➢ Ela é calculada a partir da concentração
plasmática, da concentração urinária e
da velocidade de fluxo urinário;
Interações que afetam a excreção renal
Interações farmacocinéticas: Excreção
➢ Reabsorção tubular: Os fármacos em suas formas ionizadas são mais facilmente
excretados pelos rins. A alteração do pH da urina pode aumentar a excreção de alguns
fármacos.
➢ A acidificação da urina aumenta a eliminação renal de bases
➢ Alcalinização da urina aumenta a eliminação renal de ácidos
Fármacos que inibem a secreção tubular
Tempo de meia vida (T Τ𝟏 𝟐)
➢ É o tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade do
fármaco presente no organismo seja reduzida em 50%.
➢ Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação
estará cerca de 94% completa.
➢ É utilizado para tomar decisões
relativas à posologia dos
fármacos
	Slide 1: Aula 1 Absorção e distribuição
	Slide 2
	Slide 3
	Slide 4
	Slide 5
	Slide 6
	Slide 7
	Slide 8
	Slide 9
	Slide 10
	Slide 11
	Slide 12
	Slide 13
	Slide 14: Por exemplo, consideremos o caso hipotético de um fármaco fracamente ácido com pKa de 4. No estômago, cujo pH é de cerca de 1: 
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17
	Slide 18
	Slide 19
	Slide 20
	Slide 21
	Slide 22
	Slide 23
	Slide 24
	Slide 25
	Slide 26
	Slide 27
	Slide 28
	Slide 29
	Slide 30
	Slide 31
	Slide 32
	Slide 33
	Slide 34: Aula 2 Metabolismo e excreção
	Slide 35: Aula 2 Metabolismo e excreção
	Slide 36
	Slide 37
	Slide 38
	Slide 39
	Slide 40
	Slide 41
	Slide 42
	Slide 43
	Slide 44
	Slide 45
	Slide 46
	Slide 47
	Slide 48
	Slide 49
	Slide 50
	Slide 51
	Slide 52
	Slide 53
	Slide 54
	Slide 55
	Slide 56
	Slide 57
	Slide 58
	Slide 59
	Slide 60
	Slide 61
	Slide 62
	Slide 63
	Slide 64
	Slide 65
	Slide 66
	Slide 67
	Slide 68
	Slide 69
	Slide 70
	Slide 71
	Slide 72
	Slide 73
	Slide 74