Mediadores químicos da Inflamação

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Mediadores químicos da Inflamação
· C3 e C5 a inflamação
· Fator 12: cininas e coagulação
2 TIPOS
· MEDIADORES DERIVADOS DAS CÉLULAS 
- Armazenados no interior das células: pré-formados
- Produzidos pelas células após estímulo
· DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
- Presentes no plasma em forma de precursores que após ativados apresentam propriedades biológicas
- Em forma de precursores
- Sintetizada no fígado
· Produção desencadeada por produtos microbianos ou proteínas do hospedeiro (microrganismos ou tecidos danificados)
· Ação sobre receptores específicos nas células alvo, ou diretamente sobre o tecido lesado (ação enzimática direta ou dano oxidativo
· Podem induzir produção de outros mediadores (secundários) nas células alvo
· Mesmo mediador pode ter respostas opostas dependendo do tipo de receptor que houver
· Os mediadores variam em seus alcances de alvo celular e podem ter efeitos diferentes nos diferentes tipos de células
· Mediadores sistêmicos: pode atingir o organismo todo
· Meia vida curta (deterioram rapidamente- inativados por enzimas, eliminados ou inibidos)
· Potencial de determinar efeitos danosos ao organismo
MEDIADORES DERIVADOS DAS CÉLULAS
AMINAS VASOATIVAS
· Armazenados nas células, primeiros mediadores a serem liberados
➥ HISTAMINA
· Principal origem nos mastócitos, presente nos basófilos e plaquetas
· Liberada pela degranulação da célula
· Estímulos:
- Lesão física (trauma, frio ou calor)
- Anafilotoxinas
- Proteínas circulatórias que liberam histamina
- Neuropeptídeos (substancia P)
- Citocinas (interleucina)
· Determina dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas pode causar edema
· Vasoconstrição das artérias de maior calibre: depende do receptor – macrocirculação H2
· Atua na microcirculação (sobre os receptores H1 nas células endoteliais)
· H3: diminui produção de muco TGI
➥ SEROTONINA
· Presente nas plaquetas e células neuroendócrinas
· Ação semelhante à histamina
· Liberação quando ocorre agregação plaquetária (contato com colágeno, trombina, ADP, complexo antígeno-anticorpo) e pelo fator ativador de plaquetas (liberado pelos mastócitos e mediado pela IgE)
➥ ÁCIDO ARACDÔNICO
· Ácido graxo polissaturado derivado da conversão do ácido linoleico (aa essencial) ou de fontes de dieta
· Encontra-se esterificado na membrana plasmática 
· Ativado por estímulos mecânicos, físicos ou por outros mediadores
METABOLITOS DO ÁCIDO ARACDÔNICO (EICOSANÓIDES)
 CICLO-OXIGENASES
· Mediada pelas enzimas COX1 e COX2
· Leva a geração de prostaglandinas e tromboxanos
· Determinam vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e envolvidas na dor, febre e inflamação
 LIPOXIGENASES
· Produzem leucotrienos e lipoxinas
· Quimiotáxicos para os neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo
PROTAGLANDINAS – AINH
· Produzidas pelos mastócitos, macrófagos, células endoteliais
· Envolvidas nas reações vasculares e sistêmicas da inflamação
· São produzidas pelas ações de duas ciclo-oxigenases (COX1 e COX2)
· Além dos efeitos locais estão envolvidas na patogenia da dor e da febre
· COX 1: responsável pela produção prostaglandina controle da homeostasia (equilíbrio hidroeletrolítico nos rins, proteção celular no trato GI
· COX 2: estimula apenas a produção de prostaglandina envolvida no processo inflamatório inibidores de COX2
· Inibidores da ciclogenase, os AINH (anti-inflamatórios não hormonais) levam a bloqueio completo da produção de prostaglandinas, bloqueando não apenas a inflamação, mas afetando a proteção gástrica 
· Inibidores da COX específicos não agem apenas no processo inflamatório
· Inibidos por AINES
· Vasodilatação e Broncoconstrição/broncodilatação
- Causam gastrite devido o bloqueio da prostaglandina porque a prostaglandina atua no aumento da produção do muco e na diminuição do suco gástrico, quando inibido diminui o muco e aumenta a acidez gastrite
LEUCOTRIENOS 
· Secretados pelos neutrófilos
· Agem na quimiotaxia e nos efeitos vasculares
· Os leucotrienos que contem cisteinil causam intensa vasoconstrição, broncoespasmos (importantes na asma) e permeabilidade aumentada anti-inflamatório esteroide pra inibir
· O extravasamento vascular é restrito às vênulas
· Pró-inflamatórios
LIPOXINAS (anti-inflamatórios)
· São inibidores da inflamação: anti-inflamatórios
· Derivados do ácido araquidônico
· Agem inibindo o recrutamento de neutrófilos e outros componentes celular
· Há uma relação inversa entre a produção de lipoxinas e leucotrienos, podendo ser reguladores da produção de leucotrienos: quando um ta alto o outro ta baixo
· Podendo ter um papel na resolução da inflamação
OBS
· Corticoides: inibem as vias da ciclo-oxigenase e lipoxigenases
· Anti-inflamatórios bloqueiam as prostaglandinas
➥ FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)
· Agregador plaquetário 
· Mediador derivado dos fosfolipídios
· Elaborado por plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e células endoteliais
· AÇÃO
- Agregação plaquetária
- Vasoconstrição
- Broncoconstrição
- Vasodilatação e aumento da permeabilidade (baixas concentrações) efeito oposto
- Aumenta a adesão dos neutrófilos ao endotélio, quimiotaxia, degranulação e explosão oxidativa
➥ ESPECIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (ER0)
· Liberados dos leucócitos no meio extracelular após a exposição ao agente determinante do dano tecidual ou após a fagocitose
· Função é destruir os micróbios fagocitados
· A liberação deste mediador no extracelular pode amplificar o processo inflamatório
· Efeito não controlado determina: 
- Lesão endotelial com aumento da permeabilidade vascular
- Inativação de anti-proteases levando a uma maior destruição da matriz celular
- Lesão de outras células sanguínea ou parenquimatosas
- As células do hospedeiro possuem mecanismos antioxidantes para proteção
· Mieloperoxidase: catalisa quebra
➥ ÓXIDO NÍTRICO – anti-inflamatório
· Produzidos pelas células endoteliais, macrófagos e alguns neurônios do SNC
· Potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso, regulador endógenos da resposta inflamatória (reduz o recrutamento leucocitário)
· Ação reduzindo a multiplicação de microrganismos
· Célula inflamatório: faz rolamento e adesao ao endotélio oxido nítrico quebra essa ligação fraca e impede a migração do leucócito no vaso 
➥ CITOCINAS E QUIMIOCINAS
· Proteínas produzidas principalmente pelos linfócitos e macrófagos ativados
TNF e IL-1
· Estimulados por endotoxinas e outros produtos microbianos, complexos imunes e lesões físicas
· Determinam aumento na permeabilidade vascular, migração dos leucócitos e fibroblastos e induzem reação sistêmica na fase aguda (febre, perda de apetite, hipotensão, outros sintomas relacionados ao choque séptico)
· Regula massa corporal, alterando o metabolismo lipídico e proteico, anorexia e levando à caquexia
QUIMIOCINAS
· Quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos
· Ligam-se aos receptores transmembrana e proteína G
· Controlam a migração de células em varios órgãos na organogênese e recrutamento de leucócitos
COMPONENTES LISOSSOMAIS DOS LEUCÓCITOS
· Agem nos vacúolos fagocitários ou no tecido extracelular
- Grânulos azurófilos (primários) contém mieloperoxidase, fatores bactericidas, hidrolases ácidas
- Grânulos específicos (secundários) contém lisozima, colágenase, histaminases entre outras enzimas
· Devido aos efeitos destrutivos das enzimas lisossomais o infiltrado leucocitário se não controlado pode levar ao aumento da permeabilidade vascular e do dano tecidual
NEUROPEPTÍDEOS
· Secretados por nervos sensoriais
· Participam de deflagração e propagação da resposta inflamatória
· Produzidos pelo sistema nervoso central e periférico (substancia P, neutrocinina A)
· Função:
- Transmissão de sinais de dor
- Regulação da PA
- Estimular a secreção de célula endócrinas
- Aumento da permeabilidade vascular
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
➥ SISTEMA COMPLEMENTO
· Consiste de 20 proteínas que são encontradas em maior concentração no plasma
· Atua na imunidade natural e na adquirida contra agentes microbianos· A ativação complemento determina aumento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização
· Quando ativadas tornam-se enzimas proteolíticas capazes de determinar uma amplificação do processo por agirem ativando outras proteínas com complemento Lesão de membrana
· A ativação de C3 é a etapa crítica que desencadeia a cascata, 3 vias:
1. CLÁSSICA: anticorpo
2. ALTERNATIVA: molécula da superfície da bactéria
3. LECTINA: lectina plasmática liga-se a manose na superfície bacteriana 
FUNÇÃO BIOLÓGICA
· Fenômenos vasculares (aumento da permeabilidade e vasodilatação)
· Adesão, quimiotaxia e ativação de leucócitos
· Fagocitose (opsonização)
· Lise celular: deposição MAC nas células tornando permeáveis a água e íons
REGULAÇÃO
· Regulação das convertases c3 e c5
· Controlada por proteínas associada as células e proteínas circulantes
➥ SISTEMA DAS CININAS
· Desencadeado pelo fator intrínseco XII (cascata de reação)
· Gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas (cinigênios) ativadas por proteases específicas (calicreínas)
· A ativação desde sistema leva a liberação da bradicinina que apresenta vida curta
 EFEITOS DA BRADICININA
· Aumento da permeabilidade vascular
· Contração do musculo liso
· Dilatação de vasos sanguíneos
· Dor (pele)
➥ SISTEMA DA COAGULAÇÃO 
· Trombina é a principal via de correlação entre o sistema de coagulação e a inflamação
· A ativação da trombina pela protrombina no sistema de coagulação é o fator desencadeante para gerar o coagulo insolúvel
· Ligação da trombina aos receptores ativados de proteases desencadeiam várias respostas que desencadeiam a inflamação
· Ativado pelo fator XII desencadeia 4 sistemas relacionados com a inflamação:
1. SISTEMAS DE CININAS (cininas vasoativas)
2. SISTEMA DE COAGULAÇÃO
3. SISTEMA FIBRINOLÍTICO
4. SISTEMA DE COMPLEMENTO (ANAFILOTOXINA)