Citogenética clínica

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LIS MARTINS - 5º PERÍODO - MEDICINA
Citogenética: É a análise de cromossomos
Cariótipo: É a representação dos cromossomos
de uma espécie.
CASO CLÍNICO PARA DISCUSSÃO
CARIÓTIPO DE ISABEL
(45,X)
 Síndrome de Turner
POR QUE ANALISAR OS CROMOSSOMOS
HUMANOS?
 Diagnóstico de distúrbios cromossômicos;
 Natimorto sem causa explicável;
 Deficiência intelectual não explicável;
 Citogenética do câncer;
 Infertilidade e abortos recorrentes;
 Malformações congênitas múltiplas.
Durante a fecundação o bebê recebe 23
cromossomos do pai e 23 cromossomos da
mãe, totabilizando em 46 cromossomos.
23 cromossômos: Número haploide (n)
46 cromossômos: Número diploide (2n)
É o número padrão de cromossomos da
espécie humana, contém a quantidade de
genes necessária para o nosso
desenvolvimento. Tijon e Levan, 1956
Coloração com banda G - 1970
Colchicina: Ela destroi as fibras do fuso. A ge na
metáfase, impedindo a meiose. ol
Isabel foi o primeiro bebe de Irene e Ian. A menina
apresentou edema nos pés, durante os primeiros
meses, e era muito pequena, embora fosse um bebê
sadio em geral.
Desenvolveu-se normalmente na infância, mas sempre
era a menor de sua sala de aula. Aos 10 anos, a taxa
de crescimento de seus colegas aumentara, e
algumas de suas amigas até ja haviam iniciado a
puberdade.
Embora Irene e Ian não estivessem realmente
preocupados, a enfermeira da escola sugeriu que
Isabel fosse encaminhada a um pediatra, visto qur sua
baixa estatura parecia incomum em relação a sua
idade. Como parte das investigações iniciais, o
pediatra solicitou uma análise cromossômica.
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ORGANIZAÇÃO DO CARIÓTIPO
 Organizado em pares e em ordem
decrescente de tamanho.
 Autossomos: Numerados.
Cromossomos sexuais: Letras X/Y.
 Organizados em grupos (A a G).
Cariograma: É a foto dos cromossomos
Idiograma: É o desenho dos cromossomos
 Os cromossomos autossômicos as mulheres
e os homens tem iguais;
 Os cromossomos sexuais são diferentes em
homens (XY) e mulheres (XX);
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
As únicas trissômias compatíveis com a vida são:
13, 18 e 21.
Trissomia do cromossomo 13 → Síndrome de
Patau
Trissomia do cromossomo 18 → Síndrome de
Edwards
Trissomia do cromossomo 21 → Síndrome de
Down
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
 Importante categoria das doenças e
condições genéticas;
 Grande proporção de perdas reprodutivas,
malformações congênitas e deficiência
intelectual;
 Encontradas em nativivos, em gestação de
mulheres acima de 35 anos, metade de
todos os abortos espontâneos.
CARIÓTIPO COM TRIPLOIDIA
Poliploidia: Múltiplos exatos do número
haploide característico da espécie. Alteração
cromossômica mais frequente em abortos
espontâneos.
CARIÓTIPO COM TETRAPLOIDIA
1) Um óvulo fecundado por dois
espermatozoides (triploidia)
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2) Um óvulo fecundado por 3 espermatozoides
(tetraploide)
OU
Corpúsculo polar se junta ao óvulo (2n) e
adiciona ao (n) do espermatozoide
Monossomia: Perda de UM dos cromossomos
Nulissomia: Perda de DOIS
cromossomosSÍNDROME DA DELEÇÃO 22q11.2
ANEUPLOIDIA
Alteração numérica em parte dos cromossomos
Monossomia
→ Síndrome de Turner ou monossomia do X(45,X)
Trissomia
→ Síndrome de Down ou trissomia do 21 (47,XX +
21)
Causa da aneuploidia
O fator cromossômico mais usual é a
não-disjunção meiótica. Não disjunção dos
cromossomos durante a formação dos gametas.
Meiose 1 - Os 2 pares devem se separar.
ERRO MITOSE EMBRIONÁRIA - MASAICISMO
Células com diferentes números cromossômicos
Pós-zigótica: Alteração no embrião
Pré zigótica: 47,XX + 21
Pós zigótica: 46,XX/47,XX + 21
46,XX/45,X
CARIÓTIPO DA TRISSOMIA DO 21 - SD. DE DOWN
Descrita clinicamente em 1866, mas somente
em 1959 estabeleceu-se a causa genética.
 Características clínicas variáveis;
 Olhos oblícuos, rosto arredondado e
orelhas pequenas;
 Mãos menores com dedos mais curtos e
prega palmar única;
 Língua protusa;
 Hipotonia;
 Comprometimento intelectual e,
consequentemente, aprendizagem mais
lenta.
Cariótipo: Importante para determinar o risco
de recorrência especialmente para os casos
de translocação.
* Sempre solicitar o cariótipo de criança com
Síndrome de Down.
CARIÓTIPO TRISSOMIA DO 13 - SD. DE PATAU
Incidência na concepção é muito mais alta,
mas 98% resultam em abortos espontâneos.
 Clinicamente grave - sobrevida pós-natal
baixa;
 Malformações congênitas;
 Malformações graves do sistema nervoso
central, defeitos cardíacos congênitos e
urogenitais;
 Déficit intelectual. Atraso do
desenvolvimento;
 Fenda labial e palato fendido, punhos
cerrados e as plantas dos pés arqueadas;
 Microcefalia, microfitalmia e polidactilia.
Cariótipo: Importante para a confirmação do
diagnóstico clínico.
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CARIÓTIPO TRISSOMIA DO 18 - SD. DE EDWARD
Incidência na concepção é muito mais alta,
mas 95% resultam em abortos espontâneos.
 Clinicamente grave - sobrevida pós-natal
baixa;
 Malformações congênitas. Hipertonia;
 Atraso mental e desenvolvimento;
 O crânio é muito alongado na região
occipital. O pescoço é curto. Pavilhão das
orelhas é dimórfico com mais implantação.
Retrognatia;
 Genitais externos são anômalos e pés com
plantas arqueadas;
 Anomalias renais, cardíacas e do aparelho
reprodutor.
Cariótipo: Importante para a confirmação do
diagnóstico clínico.
Monossomia do Y é imcompatível com a vida.
CARIÓTIPO MONOSSOMIA DO X - SD. DE TURNER
 Baixa estatura, linha posterior de
implatação dos cabelos baixa;
 Pescoço alado (50%) e tórax em escudo;
 Genitálias juvenis (pré-puberal), ovários
atrofiados e desprovidos de folículos, útero
infantil;
 Não desenvolvem as características sexuais
secundárias ao atingir a puberdade;
 Amenorreia primária (14 a 16 anos).
* Turner só acometes meninas.
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)
 Quantidades insuficiêntes de testoterona
(hormônio sexual masculino);
 Altos, magros e membros relativamente
longos;
 Fisicamente normais até a puberdade;
 Desenvolvimento intelectual normal;
 Não desenvolvem as características
sexuais secundárias;
 Testículos pequenos;
 Ausência de barba e pouco pelo no
corpo;
 Ginecomastia (25% dos casos)
 Inférteis (Principal motivo do diagnóstico),
com oligospermia ou azoospermia;
 Diminuição do tônus muscular e densidade
mineral óssea.
ALTERAÇÃO AUTOSSÔMICAS
Síndrome de Patau
Síndrome de Down
Síndrome de Edwards
ALTERAÇÕES SEXUAIS
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Turner
Alterações cromossômicas numéricaas podem
estar relacionadas a abortos espontâneos?
Sim, pois a poliploidia é incompatível com a
vida. A trissomias também podem causar
abortos espontâneos.
→ A trissomia do 21 não 100% compatível com
a vida.
Triploidia:
Tetraploidia:
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MORTALIDADE INTRA-ÚTERO
Trissomia 21 (80%)
Trissomia 18 (95%)
Trissomia 13 (98%)
Essas são as únicas trissomias compatíveis com a
vida e mesmo assim possuem a taxa de
mortalidade elevada.
Trissomia do 1
 Lembra que o cariótipo é organizado em
ordem decrescente? Logo, o primeiro
cromossomo é maior.
 O que os cromossomos carregam? Eles
carregam nossos genes.
Seguindo esse raciocício, quando ocorre essa
trissomia no primeiro cromossomo, é totalmente
incompatível com a vida, pois como é um
cromossomos maior, ele envolve uma
quantidade muito grande de genes.
Essa trissomia não é identificada nem em
abortos espontâneos, pois a gestação não
chega nem a ser identificada a tempo.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS
Um pedaçõ do cromossomo é translocado para
outro cromossomo.
46,XX,del(16)(q13q22)
Nas alterações cromossômicas estruturais, a
quantidade é sempre 46, pois é estrutural, não
numérica.
Consequência clínica da deleção:
Haploinsuficiência, devido a perda de genes.
Associada a abortos espontâneos ou a
fenótipos específicos como défict intelectual,
microcefalia, pequenas anomalias faciais.
SÍNDROME DA DELEÇÃO 22q11.2 (DiGeorge)
 Imunodeficiência que provoca alterações
na imunidade celular e má formações
faciais e cardíacas (Cardiopatiagrave);
 Ausência do timo e das paratireoides.
 Anomalias cardíacas;
 Atraso mental e déficit de crescimento;
 Convulsões
 Problemas cognitivos e comportamentais.
Rearranjo cromossômico não balanceado:
Adição ou ausência de material
cromossômico.
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É uma microdeleção. Elas não são visíveis em
cariótipo. Necessário solicitar FISH.
Perdas gestacionais recorrentes e alterações
cromossômicas estruturais
 De 3 a 5% dos casos de perdas gestacionais
ocorrem devido a uma alteração no
cariótipo materno ou paterno.
 Portadores de translocações recíprocas e
translocações robertsonianas apresentam
um risco de abortamento entre 35% a 64%.
 O estudo cromossômico dos tecidos fetais e
dos genitores é indicados para casos de
abortamento de repetição (Dois abortos
espontâneos consecultivos)
Translocação recíproca
Translocação não recíproca
Rearranjo cromossômico balanceado: Sem
perda ou ganho de material cromossômico.
Ex.: 46,XY, t(2;15)(p11.2;q11.2)
Alto risco de gametas não-balanceado, prole
com alteração não balanceada e abortos
espontâneos recorrentes.
Pessoas com rearranjo balanceado não tem
alterações clínicas.
Translocação robertsoniana: A união de dois
cromossomos acrocêntricos pelos centrômeros,
com perda de seus braços curtos, para formar
um cromossomo único anormal.
CROMOSSOMO PHILADELPHIA - 22
Gene 9 - ABL
Gene 22 - BCR
Essa alteração forma uma fusão g~enica
(BCR-ABL) que juntos produzem uma proteína
funcional (quimérica: vem que dois genes) e
fazem estímulo a proliferação celular.
Leucemia Mieloide Crônica (95%)
 Tipo de câncer, não hereditário, que se
desenvolve na medula óssea;
 Maior parte dos casos, ocorre em adultos
na faixa etária dos 50 anos (apenas 4% dos
pacientes são crianças)
 Esplenomegalia, palidez, hematomas
fáceis e sangramento, febre,
linfadenopatia e alterações cutâneas.
EXAMES CITOGENÉTICOS: ANÁLISE DE
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
CARIÓTIPO
 Método banda G (Giensa)
 Resolutividade 5%
 Observa-se: Alterações numéricas,
translocações (único exame) e grandes
deleções
 Exame no rol da ANS
O único exame que identifica translocação é o
cariótipo
FISH - Hibridização in situ fluorencente
 Sonda de DNA marcadas com
fluorescência para localizar uma
microregião e detectar uma alteração
mais específica e diminuta.
 Indicado para: Microdeleção (Não pode
ser detectada pelo cariótipo)
 Requer uma hipótese diagnóstica para
análise da região envolvida na hipótese
 Presente no rol da ANS
Array genômico - Hibridização genômica
comparativa - CGH/SNP-Array
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 Rastreio de todos os cromossomos:
investigação de alterações
submicroscópicas que possam explicar o
quadro clínico do individuo testado;
 Resolução muito maior do que o cariótipo;
 Não requer uma hipótese diagnóstica (a
priori);
 Resolutividade: 20%;
 Presente no rol da ANS.
O cromossomo Y tem um gene chamado RSY
que é responsável pela formação dos testículos.
 Indicado pra suspeita de CNV - variação no
número de cópias(deleção ou duplicação
de regiões cromossômicas);
 Alterações encontradas: base na literatura
cientifica, bases de dados especializados,
tamanho, genes afetados e de acordo com
as diretrizes do .ACMG (American College
ofMedical Genetics).
Cromossomo 15 com deleção (em amarelo) de
uma paciente com síndrome de Prader-Willi
Síndrome congênita, que afeta o sistema
nervoso central, causando um atraso leve ou
moderado no desenvolvimento físico e mental,
distúrbios de aprendizagem, alteração no
comportamento, no desenvolvimento sexual e
uma necessidade involuntária e constante de
comer, levando à obesidade. A alteração do
material genético determina o mal
funcionamento do hit álamo, um dos
responsáveis pelas manifestações da síndrome.
O exame CGH Array é a primeira linha de
investigação para pacientes com
deficiência intelectual, atraso do
desenvolvimento neuropsico lotor,
transtorno do espectro autista e anomalias
congênitas de causa desconhecida.