Patologia - Inflamação Crônica

Prévia do material em texto

Aula 5 – Inflamação Crônica 
A inflamação crônica é uma inflamação de duração prolongada, onde há inflamação ativa, destruição tecidual 
e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. Enquanto a inflamação aguda é caracterizada por alterações 
vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico, a inflamação crônica se caracteriza por infil-
tração de células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos), destruição tecidual (francamente 
induzida pelos produtos de células inflamatórias) e reparo (envolvendo proliferação de novos vasos e fibrose). 
A inflamação aguda pode progredir para a inflamação crônica caso a inflamação aguda não resolve o pro-
blema ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo de cura. Dessa 
forma, infecções persistentes, doenças inflamatórias imunomediadas (ativação excessiva do sistema imu-
nológico) e a exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos (p. ex. a sílica ou colesterol) podem 
dar origem a inflamação crônica. 
Células e Mediadores da Inflamação Crônica: Macrófagos 
As células dominantes na inflamação crônica são os macrófagos que são células teciduais derivadas dos mo-
nócitos do sangue circulante após sua emigração da corrente sanguínea. Os macrófagos atuam como filtros 
para materiais particulados, micróbios e células senescentes. Após o início da lesão, essas células migram para 
o local após 24 a 48 horas. Quando os monócitos alcançam o tecido extravascular, transformam-se em ma-
crófagos maiores, de maior meia-vida e capacidade para fagocitose do que os monócitos sanguíneos. 
Os macrófagos podem ser ativados, principalmente, por duas vias: a clássica e a alternativa. Na via clássica, 
a ativação é induzida por produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais derivados da célula T, princi-
palmente a citocina IFN-γ e por substâncias estranhas que incluem cristas e material particulado. Os macró-
fagos classicamente ativados produzem enzimas lisossômicas NO e ERO, aumentando sua habilidade em des-
truir organismos fagocitados e secretando citocinas que estimulam a inflamação. Já na via alternativa, é in-
duzida por citocinas diferentes do IFN-γ, como a IL-4 e IL-13, que são produzidas por linfócitos T e outras 
células, como os mastócitos e eosinófilos. Os macrófagos alternativamente ativados não são ativamente mi-
crobicidas, seu principal papel é no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a 
angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Depois que o estímulo inicial é eliminado e a reação inflamatória cessa, os macrófagos morrem ou tomam o 
caminho dos linfáticos. Entretanto, em áreas de inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos 
devido ao recrutamento contínuo a partir da circulação sanguínea e proliferação local. O IFN-γ pode também 
induzir a fusão de macrófagos em grandes e multinucleadas células gigantes. 
Células e Mediadores da Inflamação Crônica: Linfócitos 
Os linfócitos são mobilizados sob a manifestação de qualquer estímulo imune específico, bem como na 
inflamação não mediada imunologicamente e são os principais orientadores da inflamação em muitas 
doenças autoimunes e inflamatórias crônicas. Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmó-
citos, que secretam anticorpos, e os linfócitos T CD4+ são ativados para secretar citocinas as quais promovem 
a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. 
Existem três subgrupos de células T auxiliadoras CD4+ que secretam grupos diferentes de citocinas e suscitam 
diferentes tipos de inflamação: 
→ As células TH1 produzem a citocina IFN- γ que ativa macrófagos na via clássica. 
→ As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis 
pela via alternativa de ativação de macrófagos. 
→ As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsá-
veis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação. 
Além disso, TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas doenças 
autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica. 
Outra característica é que os linfócitos e os macrófagos interagem de modo bidirecional, onde os macrófagos 
apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana e produzem citocinas que estimulam 
as respostas das células T. Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas que recrutam e ativam 
macrófagos e depois promovem mais apresentação do antígeno e mais secreção de citocinas. O resultado é 
um ciclo de reações celulares que abastece e mantém a inflamação crônica. 
Células e Mediadores da Inflamação Crônica: Outras Células 
Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias 
ou como parte de reações imunes mediadas por IgE, tipicamente associadas com as alergias. Seu recrutamento 
é dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas 
derivadas de leucócitos e células epiteliais. Os grânulos de eosinófilos contêm a proteína básica principal 
catiônica altamente carregada que é tóxica para parasitas, mas também causa necrose epitelial. 
Os mastócitos são células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos por todo o corpo, que 
podem participar das respostas inflamatórias agudas e crônicas. Em indivíduos propensos a reações alérgicas, 
os mastócitos estão “armados” com o anticorpo IgE específico para certos antígenos ambientais. Subsequen-
temente, quando esses antígenos são encontrados, os mastócitos revestidos pela IgE são induzidos a liberar 
histamina e metabólitos do ácido araquidônico que suscitam as alterações vasculares iniciais da inflamação 
aguda. Os mastócitos armados com IgE são figuras centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque anafi-
lático. Os mastócitos produzem também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem exercer um papel be-
néfico em algumas infecções. 
Embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação 
crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das 
bactérias e células necróticas ou mediadores produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias, algumas 
vezes, são chamadas de “aguda em crônica” como por exemplo, em inflamações de ossos (osteomielite). 
Inflamação Granulomatosa 
A inflamação granulomatosa é um padrão distintivo de inflamação crônica, caracterizada por agregados de 
macrófagos ativados com linfócitos esparsos. Os granulomas são encontrados em certos estados patológicos 
específicos. Consequentemente, o reconhecimento do padrão granulomatoso é importante devido ao número 
limitado de condições que o causam. Os granulomas podem se formar de três modos: 
→ Nas respostas persistentes de células T a certos microrganismos nos quais as citocinas derivadas de 
célula T são responsáveis pela ativação crônica do macrófago. 
→ Em algumas doenças inflamatórias imunomediadas, principalmente na doença de Crohn, que é um 
tipo de doença inflamatória intestinal. 
→ Os granulomas também são vistos em uma doença de etiologia desconhecida chamada sarcoidose, e 
podem se desenvolver em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (p. ex., sutura ou 
farpa), formando os conhecidos granulomas de corpos estranhos. 
Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de 
defesa. Entretanto, a formação do granuloma nem sempre leva à eliminação do agente causal, o qual frequen-
temente é resistente a destruição ou degradação e, em algumas doenças, como a tuberculose, a inflamação 
granulomatosa, com fibrose subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do órgão.