Relatório Controle 2

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Universidade Estadual de Campinas
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Prática 3 - DISSOLUÇÃO DE PARACETAMOL COMPRIMIDOS
 
 FR705 – Controle de Qualidade de Produtos I
Carolina de Giuglio RA: 154979
Giulia Paschalis RA: 179002
Lissa Palumbo RA: 156283
Marina Borges RA: 141550
Karen Pinheiro RA: 156080 
Ruth Fernandez RA: 190278
Docente responsável: Prof. Dr. Paulo Cesar Pires Rosa 
Campinas, SP
2017
1. INTRODUÇÃO
	
Os ensaios físico-químicos realizados no produto acabado de medicamentos na forma de comprimidos, como a dissolução, friabilidade, análise visual (verificar o diâmetro e espessura), peso médio, dureza e desintegração são importantes para avaliar a biodisponibilidade do fármaco in vitro e prever seu comportamento in vivo(1), avaliar a uniformidade do peso, tamanho e sua dureza, pois isso influenciará na disponibilidade do ativo. Produto acabado é o produto que tenha passado por todas as etapas de produção anteriormente e que será acondicionado para o consumo.(6)
A dissolução pode ser definida como o processo pelo qual o fármaco é liberado de sua forma farmacêutica e se torna disponível para absorção no organismo(2). Um fator limitante para a absorção é a taxa de dissolução. Como as formas farmacêuticas sólidas de uso oral são as que apresentam maiores problemas quando se trata de biodisponibilidade, estudos de dissolução se tornaram necessários para o desenvolvimento de novas formulações; tais estudos têm por finalidade assegurar a uniformidade da qualidade e o desempenho do medicamento lote a lote ou após determinadas alterações da formulação, uma vez que a resposta farmacológica depende da dose administrada, da velocidade e da extensão com que ele se libera da sua matriz.(2)
O teste de dissolução possibilita avaliar a quantidade de fármaco dissolvido, a partir de uma forma farmacêutica sólida, em um meio específico e em tempo determinado, fato relevante para prever o desempenho in vivo.(5) Ele determina a porcentagem da quantidade de princípio ativo declarado no rótulo do produto, liberado no meio de dissolução em função do tempo, quando o mesmo é submetido a condições experimentais, visando demonstrar se o produto atende às exigências constantes da monografia do medicamento em questão. A imagem a seguir traz o esquema de um dissolutor:
Imagem 1: Dissolutor, utilizado para o teste de dissolução pelo método pá
Há dois tipos de ensaios de dissolução, o de rotina no controle de qualidade (método farmacopeico) e o perfil de dissolução, utilizado para orientar o desenvolvimento de novas formulações e assegurar a uniformidade da qualidade e desempenho do medicamento depois de determinadas alterações e o ensaio escolhido depende da natureza do medicamento. 
2. OBJETIVO
Avaliar a qualidade e determinação de teor de dissolução do paracetamol em comprimidos através das técnicas de espectrofotometria UV-Vis e realizar testes de controle de processo em comprimidos.	
3. METODOLOGIA
3.1. Aspecto
	Exame Visual: Visualização a olho nu das características externas do comprimido, como cor, formato, presença de sulcos, integridade, presença ou ausência de revestimento e gravações, superfície lisa, sem estrias. Tem como objetivo verificar se as unidades do mesmo lote apresentam uniformidade de aspecto ou se atende às especificações.
	Teste: Realizar exame visual de 10 unidades, guardando-as para testes de espessura, diâmetro e peso médio. Após isso, reservar 5 comprimidos para teste de dureza e 5 para teste de friabilidade.
Espessura e Diâmetro: Medida das dimensões dos comprimidos para verificar se as unidades do mesmo lote apresentam uniformidade de espessura e diâmetro e se atende às especificações. Medir diâmetro e espessura com auxílio de paquímetro. 
Teste: analizar 10 unidades, sendo os mesmos comprimidos utilizados para o exame visual.
3.2. Peso Médio
Média obtida dos pesos individuais das amostras para verificar se as unidades do mesmo lote apresentam uniformidade de peso. 
	Teste: Pesar individualmente 10 comprimidos, sendo os mesmos comprimidos utilizados para o exame visual. 
	Interpretação: Não mais que 2 unidades fora dos limites; nenhuma acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas na tabela 1.
Tabela 1. Variação de peso em formas farmacêuticas
	Forma Farmacêutica
	Peso Médio
	Limites
	
	Até 80 mg
	± 10,0%
	Comprimidos
	80 a 250 mg
	± 7,5%
	
	> 250 mg
	± 5,0%
3.3. Dureza
Utilizado para avaliar a resistência do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. A dureza de um medicamento é importante, já que garante a integridade do comprimido, permitindo que ele suporte choques causados durante os processos pós-fabricação. A resistência de um comprimido é proporcional à força de compressão e inversamente proporcional à sua porosidade, tendo a força medida em newton (N).
Teste: Realizar o teste com 5 comprimidos, para logo serem testados individualmente e colocados no durômetro. Anotar o valor e repetir o procedimento para os demais comprimidos.
Interpretação: Para este teste, a média dos valores obtidos deve ser no mínimo de 30 N (3 kg/f) usando a mola como aparelho ou 45 N (4,5 kg/f) usando a bomba de ar como aparelho.
3.4. Friabilidade
Usado para avaliar a ausência de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. 
Teste: Pesar 5 comprimidos, colocar no friabilômetro, efetuar 100 rotações por um período de 4 minutos. Retirar os comprimidos, remover qualquer vestígio de poeira e pesá-los novamente. Anotar o valor. 
Interpretação: A diferença entre o peso inicial e o final representa a friabilidade, medida em função da porcentagem de pó perdido. Usa-se para efeito do cálculo a seguinte equação:
% perda = [(Peso inicial – Peso final) / Peso inicial] x 100
Especificação: Aceitáveis comprimidos com perda inferior a 1,5%. 
 
 
	Figura 1. a) Aparelho para teste de friabilidade (friabilômetro). b) Esquema de um friabilômetro.
3.5. Desintegração
	O teste de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se desintegram dentro do limite de tempo especificado, quando 6 unidades do lote são submetidas à ação de aparelhagem específica sob condições experimentais descritas. 
	Teste: Realizar o teste com 6 comprimidos. Colocar um comprimido em cada um dos seis tubos da cesta, adicionar um disco em cada tubo e acionar o aparelho, utilizando água à 37°C ± 1°C como líquido de imersão. Cronometrar o tempo no qual cada um dos comprimidos se desintegra por completo. 
	Interpretação: O limite de tempo para a desintegração das 6 unidades não pode ultrapassar 30 minutos. 
3.6. Dissolução
	
Preparo das soluções
Diluente 1: Metanol
Diluente 2: Tampão fosfato pH 5,8
Preparo do padrão de análise: transferir cerca de 55 mg de paracetamol padrão, cuidadosamente pesado, para um balão volumétrico de 100 mL. Adicional 10 mL de metanol e manter banho ultrassônico até a completa solubilização. Completar o volume com o diluente 2. Pipetar uma alíquota de 0,750 mL para um balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com o diluente 2. O preparo do padrão de análise foi previamente realizado pelas PEDs.
Preparo da amostra: Usar 3 comprimidos e colocar nas cubas. Após o tempo de dissolução, retirar 10 mL, filtrar em papel de filtro e transferir uma alíquota de 0,750 mL para um balão volumétrico de 50 mL. Diluir e completar o volume com a solução tampão. Tempos de coleta: 5, 10, 20 e 30 minutos.
Meio de dissolução: 900 mL de solução tampão fosfato pH 5,8 a 37°C ± 0,5°C, velocidade de rotação 50 rpm, Q 80%. 
Determinar as absorbâncias em espectrofotômetro a 243 nm, usando o diluente 2 como branco e cubetas de 1 cm.
Calcular a quantidade de paracetamol dissolvida no meio [Q(%)] para cada cuba e em cada um dos quatro tempos de coleta, calcular os valores de média, desvio padrão e desvio padrão relativo.
Q% = A.am x m.pd x Pot.pd x FDA/ A.pd x TD (500) x FDP
Onde:
A.am = absorbância da solução da amostra
A.pd = absorbância da solução do padrão
TD = Teordeclarado do fármaco por comprimido (500 mg)
m.pd = massa do padrão (mg)
Pot.pd = potência do padrão em %
FDA = fator de diluição da amostra
FDP = fator de diluição do padrão.
Potência do padrão: 98,7%
Tolerância: Não menos que 80% da quantidade de paracetamol se dissolvem em 30 minutos.
Comparação de Perfis de Dissolução:
É útil nos casos em que se deseja conhecer o comportamento de dois medicamentos. Nesta comparação avalia-se a curva como um todo empregando o Método Modelo Independente Simples, que emprega um fator de diferença (F1) e um fator de semelhança (F2). O fator F2 corresponde a uma medida de semelhança entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis. 
Onde: 
n = número de tempos de coleta considerados para fins de cálculo de F2; 
Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o Medicamento de Referência ou Comparador; 
Tt = valor de porcentagem dissolvida do Medicamento Teste ou da formulação alterada, no tempo t.
O fator de semelhança (F2) somente deve ser calculado quando as condições do ensaio de dissolução forem exatamente as mesmas empregadas na avaliação dos Medicamentos Teste e de Referência/Comparador.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 
4.1. Análise visual: 
Diâmetro e espessura:
	1) D: 12,06 mm E: 5,17 mm
	6) D: 12,04 mm E: 5,21 mm
	2) D: 12,07 mm E: 5,19 mm
	7) D: 12,07 mm E: 5,23 mm
	3) D: 12,06 mm E: 5,19 mm
	8) D: 12,05 mm E: 5,22 mm
	4) D: 12,07 mm E: 5,24 mm
	9) D: 12,07 mm E: 5,15 mm
	5) D: 12,10 mm E: 5,23 mm
	10) D: 12,11 mm E: 5,21 mm 
Foram analisados 10 comprimidos de paracetamol do mesmo lote, e para a verificação das dimensões (espessura e diâmetro) dos comprimidos de maneira precisa, utilizou-se um instrumento de medição denominado paquímetro, nas quais revelaram uma uniformidade relativa. A média do diâmetro foi de 12,07 e o desvio padrão foi de 0,02. A média encontrada para a espessura foi de 5,204 e o desvio padrão foi de 0,2727. Portanto tanto o diâmetro quanto a espessura do comprimido estão aceitáveis.
4.2 Peso médio: 
	1) 0,5262 g
	 2) 0,5332 g
	 3) 0,5332 g
	 4) 0,5460 g
	 5) 0,5413 g
	6) 0,5285 g
	 7) 0,5399g
	 8) 0,5340 g
	 9) 0,5207 g
	 7) 0,5425 g
 	 A média de peso dos comprimidos foi de 0,53455 e o seu desvio padrão foi de 0,007. Segundo a norma, o peso não deve variar mais que o dobro da porcentagem indicada que neste caso é 5%, na coleta de dados encontrada a variação extrapola os 5% permitidos da variação.
4.3 Dureza:
	1) 181,3 N
	 2) 203,8 N
	 3) 221,5 N
	 4) 205,8 N
	 5) 192,1 N
 A média encontrada para a dureza dos comprimidos foi de 200,9 N e o desvio padrão encontrado foi de 13,5527. Este teste mede a dureza do comprimido onde a força é medida em Newtons, sendo que resistência é proporcional ao logaritmo da força de compressão e inversamente proporcional à sua porosidade. A média mínima dos valores necessária deveria ser superior ou igual a 45 N portanto os valores estão dentro das especificações de referência.
4.4 Friabilidade:
Peso inicial (5 comprimidos): 2,6712 g
Peso final (5 comprimidos): 2,6592 g
% perda = [(Peso inicial – Peso final) / Peso inicial] x 100
% perda = [(2,6712 g – 2,6592 g) / 2,6712 g] x 100
% perda = 0,4492 
Segundo a especificação a porcentagem de perda pode ser no máximo 1,5%, portanto o comprimido encontra-se dentro das normas. 
4.5 Desintegração:
Realizou-se o teste com 6 comprimidos as quais foram colocadas numa cesta consistente em seis tubos de acrílico transparente. Segundo a especificação, a total desintegração dos seis comprimidos não deve ultrapassar 30 minutos e segundo a análise nenhum comprimido apresentou uma desintegração maior ou igual a 30 minutos (entre 2 minutos e 15 segundos e 3 minutos), portanto a desintegração do comprimido está dentro das normas.
4.6 Dissolução:
 A tabela abaixo mostra os valores de absorbância obtidos após a dissolução de cada um dos tempos de desintegração dos 3 comprimidos. 
	Absorbâncias
	5 min
	10 min
	20 min
	30 min
	Comprimido 1
	0,462
	0,509
	0,524
	0,550
	Comprimido 2
	0,442
	0,496
	0,532
	0,529
	Comprimido 3
	0,425
	0,537
	0,525
	0,546
 A partir da fórmula mencionada no item Metodologia, foram calculados os parâmetros abaixo:
	
	5 min
	10 min
	20 min
	30 min
	Média Absorbâncias
	0,443
	0,514
	0,527
	0,542
	DP
	0,0186
	0,0210
	0,0044
	0,0112
	DPR
	4,1986
	4,0856
	0,8349
	2,0664
	Q
	78%
	91%
	93%
	96%
 O valor de F2 foi calculado conforme a fórmula demonstrada no item Metodologia.
F2 = 50 x log { [ 1 + ¼ x (0,8 - 0,78)² (0,8 - 0,91)² (0,8 - 0,93)² (0,8 - 0,96)²]-¹/² x 100}
F2 = 50 x log { [ 1 + ¼ x (0,0004)² (0,0121)² (0,0169)² (0,0256)²]-¹/² x 100}
F2 = 50 x log { [ 1,000000001 ]-¹/² x 100}
F2 = 50 x log (0,999999999x100)
F2 = 50 x log (99,99999997)
F2 = 50 x 2 .: F2 = 99,99%
5. CONCLUSÃO
Através dos experimentos realizados foi possível avaliar a qualidade do paracetamol comprimido, assim como determinar o teor de dissolução do mesmo. Portanto, foi possível aprender as técnicas utilizadas no controle de processos em comprimido. Além disso, ao analisar os dados, foi possível concluir que o comprimido está de acordo com as normas e especificações de referência, assim como foram mostrados nos resultados de análise visual, peso médio, dureza, friabilidade, desintegração e dissolução.
6. REFERÊNCIAS 
1) <http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/recomenda/recomenda_dissolucao2.pdf> Acesso em: 08 jun. 2017
2) GILMAN A.G. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª Edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005, pag. 4-5.
3) <http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/pdf/volume1.pdf> Acesso em: 08 jun. 2017
4) Manadas Rui, Eugénia Pina Maria, Veiga Francisco; A dissolução in vitro na previsão da absorção oral de fármacos em formas farmacêuticas de liberação modificada. Revista Brasileira de ciências Farmacêuticas. Disponível em: <http://www.journals.usp.br/rbcf/article/view/43812> Acesso em: 10/04/2017.
5) Recomendações Para Realização De Ensaios De Dissolução Para Formas Farmacêuticas Sólidas Orais De Liberação Imediata (Ffsoli) disponível em: 08 jun. 2017
6) <http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/glossario/glossario_p.htm> Acesso em: 08 jun. 2017
7) <http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/recomenda/recomenda_dissolucao2.pdf> Acesso em: 08 jun. 2017
8) MARLONGO R.D. Dissolução de medicamentos, fundamentos, aplicações, aspectos regulatórios e perspectiva na área farmacêutica. Dissertação – Mestrado em Ciências Farmacêuticas - Universidade de São Paulo, São Paulo, 2003, 117 p.